Fluvoxamine对褪黑素生物转化的抑制及其药物动力学研究
作者：王西明 C. Hiemke S. Haetter
单位：王西明(同济医科大学基础医学院生物化学教研室， 武汉 430030)；C. Hiemke S. Haetter(美因兹大学医学院精神病院神经化学实验室， 德国Mainz 55101)
关键词：抗抑郁药；褪黑素；细胞色素氧化酶P450异构酶；药物动力学
同济医科大学学报000305 摘要 采用人肝微粒体温育实验、CYP450 1A2特异性 抑制法以及HPLC和电化学分析仪检测的结果表明：①抗抑郁药Fluvoxamine(三氟戊肟胺 )对CYP450 1A2具有和CYP450 1A2特异抑制剂Furaphyllin(呋拉茶碱)同样的对MT生物转 化的抑制作用，并求测其动力学参数。Fluvoxamine对MT羟化反应有很强的抑制作用，其Ki= 0.024 μmol/L；对MT去甲基反应也是抑制的，其Ki=0.055 μmol/L (n=3)。②在MT 浓度为1 μmol/L和10 μmol/L时，在羟 化反应中其IC50分别为0.038 μmol/L和0 .045 μmol/L；在去甲基反应中IC50分别为0.045 μmol/L 和0.048 μmol/L (n=3)。③其它与Fluvoxamine同属选择5-羟色胺再吸收抑制剂类(SSRIs)中，除了Fluv oxamine外，只有paroxetin(帕罗西汀)对CYP450异构酶有部分抑制作用，其它SSRIs均无 显著的抑制作用。
, http://www.100md.com
中图法分类号 R969.1， R971
Study on the Inhibitory Effects of Fluvo xamine on Melatonin
Biotransformation and Its Pharmacokinetics
Wang Ximing
(Department of Biochemistry, School of Basic Medic al Sciences, Tongji Medical University, Wuhan 430030)
Christoph Hiemke
(Psyschatrische Clinic of University of Mainz, Germany Mainz 55101)
, http://www.100md.com
Sebastian Haetter
(Psyschatrische Clinic of University of Mainz, Germany Mainz 55101)
Abstract The test of human liver microsome incubation with mela tonin (MT), CYP450 1A2 specific inhibitory method, high performance liquid chrom atography (HPLC) and electrochemical detection (ED) device were used. The result s showed: (1) Fluvoxamine had an inhibitory effect on MT biotransformation simil ar to that of Furaphylline. Fluvoxamine had strong effects on 6-hydroxylation a nd O-Demethylation with the Ki being 0.024 μmol/L and 0.055 μmol/L (n=3 ) respectively. (2) The IC50 at the concentrations (1 μmol/L or 10 μmol/ L) of MT was 0.038 μmol/L or 0.045 μmol/L for 6-hydroxylation and 0.045 μ mol/L or 0.048 μmol/L (n=3) for O-Demethylation, respectively. (3) Fluvoxa mine and other selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) were studied fo r their ability to inhibit human liver cytochrome p450 isoenzyme for MT metaboli te. The results indicated that only paroxetin had partial inhibitory effect on p 450 isoenzyme.
, http://www.100md.com
Key words antidepressant; melatonin; CYP450 isoenzyme; pharm acokinetics
褪黑素(Melatonin, MT)自从1958年被人发现，并证明其具有重要的生理作用，即“生物钟 ”的作用之后，引起了许多学者的重视并做了许多研究工作。其催眠作用已在临床广泛应用 ，在抗抑郁病的治疗中常作为合并用药[1]。
近年来临床应用的抗抑郁药有两大类：一类是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(selective se rotonin re-uptake Inhibitors, SSRIs)，Fluvoxamine(Fluv)是其重要代表；另一类是三 环抗抑郁药(Tricyclic antidepressant, TCA), 地普帕明(Desipramine，DMI)是其中一 种。二者均具有升高夜间血浆MT水平的作用；但是前者不增加尿中6-硫酸MT(6-sulfatoxy melatonin, 6-S-MT)排出，而后者DMI却使尿中6-硫酸MT增加，这就提示Fluv具有抑制MT 的生物转化作用[2，3]。
, 百拇医药
因此，本研究设计以人肝微粒体进行体外温育实验，采用CYP450异构酶的特异性抑制法和HP LC -电化学分析仪检测法，在确定Fluv对生物转化的抑制基础上确定MT抑制动力学参数和药物 动力学参数。并分别选择了几种常用的SSRIs和TCA药物，观察它们对MT的生物转化作用是否 与Fluv相同。
1 材料与方法
1.1 材料
褪黑素(Melatonin)，6-羟基褪黑素，N-乙酰5-羟色胺购自Sigma公司(美国)，Fluvoxami ne(三氟戊肟胺)购自Solvay公司(德国)、Fluoxetin(氟西汀)购自Lilly公司(德国)，Cita lopram(西酞普兰)购自Promenta公司(德国)，Paroxetin(帕罗西汀)购自SKB公司(德国) 、Imipramin(米帕明), Desipramine(地昔帕明), Furaphylline(呋拉茶碱)购自Nova rtis Basel公司; EDTA购自Sigma公司、NADPH购自GmbH公司(德国)；人的肝脏由德国美因兹 大学医学院药理与毒理学教研室提供。
, 百拇医药
1.2 仪器
高效液相色谱仪(HPLC)为组装；泵是Bischoff的，柱子是Hypersil ODS 3 μm， 125 mm×3 mm (德国美因兹)移动相流速0.6 ml/min，层析积分器是Hitachi型号D-2000(日本)；自 动进样器是Gilson Abimed 型号231(德国)；电化学分析仪是esa coulochem，鉴别器型号51 00A(日本)，检波器电压为+0.4 V。
1.3 人肝脏微粒体的制备
按文献Haertter法[4]制备肝脏微粒体悬浮液。蛋白质含量测定按文献Bradford法 [5]。实验所用人肝微粒体蛋白质的含量为14 mg/ml，放置-80℃冰箱中保存备用 。
1.4 实验方法
, 百拇医药
MT及其分解代谢产物的测定是根据Raynaut等(1993)[6]方法稍加改良后，用HPLC分 离和电化学分析仪进行测定。MT(1 μmol/L和10 μmol/L)加上5 μmol/L NADPH和pH=7.4 的磷酸缓冲液，再加入各种抑制剂(Inhibitor)，例如Fluvoxamine(0.01～2 μmol/L)，在 37℃水浴中预热2 min后，再加入人肝微粒体悬液(蛋白质含量为0.5 mg/每个样品)，温育3 0 min后，加100%的乙酸乙酯终止反应，混合20 s后，以13 000 r/min离心5 min，样品分成 二相，取上层有机相到玻璃管中，在室温下(约22℃)负压离心抽干，再用分析用磷酸缓冲液 溶解提取物，并进行HPLC和电化学分析仪测定，以标准曲线进行转化物含量测定。
1.5 HPLC-电化学分析检测法
参见文献[12]。
2 结果
, 百拇医药
2.1 Fluvoxamine对MT生物转化酶CYP450的Ki和药物动 力学
在底物(MT)的二个不同浓度(1μmol/L和10μmol/L)及不同浓度Fluvoxamine条件下，测得CYP450催化MT羟化和去甲基的反应速度(V)，按Dixon作图法绘制成图1a和图1b；从图型(图1)可看出，Fluvoxamine是CYP4501A2的非竞争性抑制剂；并求得Fluvoxamine对MT的羟化反应和去甲基反应的抑制常数(Ki)分别为0.024μmol/L和0.055μmol/L(图1)(n=3)。根据半对数作图，计算得MT在1μmol/L和10μmol/L时，Fluvoxamine对MT羟化反应的IC50(50%的抑制浓度)分别为0.038μmol/L、0.045μmol/L(图2a
图1 Dixon作图：以底物MT 1 μmol/L和 10 μmol/L 37℃和人肝微粒体温育30 min，检测不同浓度Fluvoxamine，对产物6HMT和N-A -5HT的抑制作用。速度V=pmol/mg*protein*min
, 百拇医药
和2b)；去甲基反应 的IC50分别为0.045 μmol/L和0.048 μmol/L (见图2c和2d)。
2.2 其它抗抑郁药对MT生物转化的抑制作用
以二种浓度(2 μmol/L和20 μmol/L)的SSRI(citalopram, CIT；Fluoxetin，Fluo；paroxe tin, PX;)和TCA(Imipramin, IMI；Desipramine, DMI)分别与二种浓度的MT(1 μmol/L和10 μmol/L)进行37 ℃ 30 min温育实验，以HPLC和电化学分析仪分别测定MT的生物转化产物 6-HMT和N-A-5HT生成量，绘制成图3，结果指出：①在1 μmol/L MT配合2 μmol/L的各S SRIs和TCA时，只有IMI和PX对CYP450催化MT的羟化反应有弱抑制作用，与对照组相比分别抑 制20.8 %和24.2 %(图3a)；对其催化的去甲基反应均无抑制作用(图3b)。在1 μmol/ L MT配合20 μmol/L各SSRIs和TCA时，还是只有IMI和PX对羟化反应呈抑制作用，其抑制作 用分别达到40.5 %和90 %(图3a)；并对去甲基反应也呈现14.6 %和76.2 %的抑制作用 ；而其它抗抑郁药均无抑制作用。② 在10 μmol/L MT配合2 μmol/L各SSRI和TCA时，仍然只有IMI和PX对 CYP450催化MT的羟化反应分别有16%和14%的微弱抑制作用(图3c)对去甲基反应亦均无抑制 作用(图3d)。在10 μmol/L MT配合20 μmol/L和SSRI和TCA时，只有PX对羟化和去甲基反 应分别抑制83.3%和70.5%(图3c、3d)。说明在其它多种抗抑郁药(Fluvoxamine除外)中 ，可能只有IMI和PX对CYP450 1A2催化MT的生物转化中有一定的抑制作用。
, 百拇医药
图2 Fluvoxamine对MT在1 μmol/L和10 μmol/L时，37℃温育30 min。检测产物6HMT和N-A-5HT的抑制作用。绘制半对数图2a、2 b、2c、2d，求得IC50
3 讨论
Fluvoxamine是SSRIs的一种近几年在临床上使用的抗抑郁药，临床疗效肯定。在临床作用观 察到它可使MT夜间的血浆水平增高，但患者尿中其生物转化产物6-硫酸MT未增加，故推测F luvoxamine不仅抑制分解，尚可抑制其生物转化[2]。本实 验结果表明Fluvoxami ne确实可抑制MT在肝脏内的降解和转化；并证实Fluvoxamine是CYP450 1A2的强效抑制剂， 此结果和1993年Haetter的报道一致[7]。而且从Ki值和IC50可以清楚地看出 ，Fluvoxamine对6位羟化的抑制作用强于对0位去甲基的抑制作用。本实验结果给我们提出 了三个问题：①Fluvoxamine既对CYP450 1A2有抑制作用，则是否也会影响由CYP450 1A2催 化降解灭活其它激素的代谢？例如雌激素[8]，这尚有待研究。②最近已有报道其 它的SSRIs和TCA抗抑郁药亦都是通过肝脏CYP450家族进行生物转化的，并已被研究证明 [10]，本实验进一步证明，其中只有PX和IMI对MT分解呈现抑制作用(图3)。因此临 床上在治疗抑郁症患者时，切忌把抑制同一种酶的二种抗抑郁药联合使用，不然将会加大药 物的毒性作用和对肝脏的损害。③Fluvoxamine是CYP450 1A2的强抑 制剂，提示在应用其治疗时 要控制其作用的剂量与时间。MT在生理状态时其血液中的含量是很低的[11]，故在 治疗抑郁患者采用MT和Fluvoxamine合并使用时，因Fluvoxamine是抑制MT降解的，和MT合并 用药时应减少MT的用量。
, http://www.100md.com
图3 各种抗抑郁药对MT分解有否抑制作用的比较(实验条件同前一致)
王西明，女，1944年生，教授
参 考 文 献
1，Childs P A, Rodin I, Martin N J et al. Effect of fluoxetine on m ela tonin in patients with seasonal affective disorder and matched controls. Br J Ps ychiatrie， 1995，166：196
2，Skene D J, Bojkowski C J, Arendt J. Comparison of the effects of acute fluvoxamine and esipramine administration on melatonin and cortisol produ ction in humans. Br J Clin Pharmacol，1994，37：181
, http://www.100md.com
3，Demisch K, Demisch L, Bodink H J et al. Melatonin and cortisol increase after fluvoxamine. Br J Clin Pharmacol， 1986，22：620
4，Haertter S, Arand M, Oesch F et al. Non-competitive inhibit ion of clomipramine N-demethylation by fluvoxamine. Psychopharmacology， 1995， 117：149
5，Bradford M M. Rapid and sensitive method for the quantification of m icrogram quantities of protein utilising the principal of protein-dye binding. Anal Biochem, 1976,72:248
, 百拇医药
6，Raynaud F, Mauviard F, Geoffriau M et al. Plasma 6-hydroxymelat oni n, 6-sulfatoxymelatonin and melatonin kinetics after melatonin administration t o rats. Biol Sginals，1993，2：259
7，Haertter S, Wetzel H, Hammes E et al. Inhibition of antidepress ant demethylation and hydroxylation by fluvoxamine in depressed patients. Psychophar macology，1993，110：302
8，Yamazaki H, Shaw P M, Guengerich F P et al. Roles of cytoch romes P450 1A2 and 3A4 in the oxidation of estradiol and estrone in human liver microsomes. Chem Res Toxicol，1998，1： 659
, 百拇医药
9，Ozdemir V, Naranjo C A, Shulman R W et al. Determinants of inter individual va riability and extent of CYP2D6 and CYP1A2 inhibition by paroxetine and fluvoxami ne in vivo. J Clin Psychopharmacol， 1998，18：198
10 Caccia S. An overview of the pharmacological and pharmacokinetic imp lications. Clin Pharmacokinet，1998，34：281
11 Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med，1997，363：186
12 王西明， Hiemke C. 催化褪黑素分解的细胞色素氧化酶P450异构酶的确定及 其动力学研究. 同济医科大学学报, 2000，29(2): 102
(1999-11-01 收稿), http://www.100md.com
单位：王西明(同济医科大学基础医学院生物化学教研室， 武汉 430030)；C. Hiemke S. Haetter(美因兹大学医学院精神病院神经化学实验室， 德国Mainz 55101)
关键词：抗抑郁药；褪黑素；细胞色素氧化酶P450异构酶；药物动力学
同济医科大学学报000305 摘要 采用人肝微粒体温育实验、CYP450 1A2特异性 抑制法以及HPLC和电化学分析仪检测的结果表明：①抗抑郁药Fluvoxamine(三氟戊肟胺 )对CYP450 1A2具有和CYP450 1A2特异抑制剂Furaphyllin(呋拉茶碱)同样的对MT生物转 化的抑制作用，并求测其动力学参数。Fluvoxamine对MT羟化反应有很强的抑制作用，其Ki= 0.024 μmol/L；对MT去甲基反应也是抑制的，其Ki=0.055 μmol/L (n=3)。②在MT 浓度为1 μmol/L和10 μmol/L时，在羟 化反应中其IC50分别为0.038 μmol/L和0 .045 μmol/L；在去甲基反应中IC50分别为0.045 μmol/L 和0.048 μmol/L (n=3)。③其它与Fluvoxamine同属选择5-羟色胺再吸收抑制剂类(SSRIs)中，除了Fluv oxamine外，只有paroxetin(帕罗西汀)对CYP450异构酶有部分抑制作用，其它SSRIs均无 显著的抑制作用。
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中图法分类号 R969.1， R971
Study on the Inhibitory Effects of Fluvo xamine on Melatonin
Biotransformation and Its Pharmacokinetics
Wang Ximing
(Department of Biochemistry, School of Basic Medic al Sciences, Tongji Medical University, Wuhan 430030)
Christoph Hiemke
(Psyschatrische Clinic of University of Mainz, Germany Mainz 55101)
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Sebastian Haetter
(Psyschatrische Clinic of University of Mainz, Germany Mainz 55101)
Abstract The test of human liver microsome incubation with mela tonin (MT), CYP450 1A2 specific inhibitory method, high performance liquid chrom atography (HPLC) and electrochemical detection (ED) device were used. The result s showed: (1) Fluvoxamine had an inhibitory effect on MT biotransformation simil ar to that of Furaphylline. Fluvoxamine had strong effects on 6-hydroxylation a nd O-Demethylation with the Ki being 0.024 μmol/L and 0.055 μmol/L (n=3 ) respectively. (2) The IC50 at the concentrations (1 μmol/L or 10 μmol/ L) of MT was 0.038 μmol/L or 0.045 μmol/L for 6-hydroxylation and 0.045 μ mol/L or 0.048 μmol/L (n=3) for O-Demethylation, respectively. (3) Fluvoxa mine and other selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) were studied fo r their ability to inhibit human liver cytochrome p450 isoenzyme for MT metaboli te. The results indicated that only paroxetin had partial inhibitory effect on p 450 isoenzyme.
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Key words antidepressant; melatonin; CYP450 isoenzyme; pharm acokinetics
褪黑素(Melatonin, MT)自从1958年被人发现，并证明其具有重要的生理作用，即“生物钟 ”的作用之后，引起了许多学者的重视并做了许多研究工作。其催眠作用已在临床广泛应用 ，在抗抑郁病的治疗中常作为合并用药[1]。
近年来临床应用的抗抑郁药有两大类：一类是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(selective se rotonin re-uptake Inhibitors, SSRIs)，Fluvoxamine(Fluv)是其重要代表；另一类是三 环抗抑郁药(Tricyclic antidepressant, TCA), 地普帕明(Desipramine，DMI)是其中一 种。二者均具有升高夜间血浆MT水平的作用；但是前者不增加尿中6-硫酸MT(6-sulfatoxy melatonin, 6-S-MT)排出，而后者DMI却使尿中6-硫酸MT增加，这就提示Fluv具有抑制MT 的生物转化作用[2，3]。
, 百拇医药
因此，本研究设计以人肝微粒体进行体外温育实验，采用CYP450异构酶的特异性抑制法和HP LC -电化学分析仪检测法，在确定Fluv对生物转化的抑制基础上确定MT抑制动力学参数和药物 动力学参数。并分别选择了几种常用的SSRIs和TCA药物，观察它们对MT的生物转化作用是否 与Fluv相同。
1 材料与方法
1.1 材料
褪黑素(Melatonin)，6-羟基褪黑素，N-乙酰5-羟色胺购自Sigma公司(美国)，Fluvoxami ne(三氟戊肟胺)购自Solvay公司(德国)、Fluoxetin(氟西汀)购自Lilly公司(德国)，Cita lopram(西酞普兰)购自Promenta公司(德国)，Paroxetin(帕罗西汀)购自SKB公司(德国) 、Imipramin(米帕明), Desipramine(地昔帕明), Furaphylline(呋拉茶碱)购自Nova rtis Basel公司; EDTA购自Sigma公司、NADPH购自GmbH公司(德国)；人的肝脏由德国美因兹 大学医学院药理与毒理学教研室提供。
, 百拇医药
1.2 仪器
高效液相色谱仪(HPLC)为组装；泵是Bischoff的，柱子是Hypersil ODS 3 μm， 125 mm×3 mm (德国美因兹)移动相流速0.6 ml/min，层析积分器是Hitachi型号D-2000(日本)；自 动进样器是Gilson Abimed 型号231(德国)；电化学分析仪是esa coulochem，鉴别器型号51 00A(日本)，检波器电压为+0.4 V。
1.3 人肝脏微粒体的制备
按文献Haertter法[4]制备肝脏微粒体悬浮液。蛋白质含量测定按文献Bradford法 [5]。实验所用人肝微粒体蛋白质的含量为14 mg/ml，放置-80℃冰箱中保存备用 。
1.4 实验方法
, 百拇医药
MT及其分解代谢产物的测定是根据Raynaut等(1993)[6]方法稍加改良后，用HPLC分 离和电化学分析仪进行测定。MT(1 μmol/L和10 μmol/L)加上5 μmol/L NADPH和pH=7.4 的磷酸缓冲液，再加入各种抑制剂(Inhibitor)，例如Fluvoxamine(0.01～2 μmol/L)，在 37℃水浴中预热2 min后，再加入人肝微粒体悬液(蛋白质含量为0.5 mg/每个样品)，温育3 0 min后，加100%的乙酸乙酯终止反应，混合20 s后，以13 000 r/min离心5 min，样品分成 二相，取上层有机相到玻璃管中，在室温下(约22℃)负压离心抽干，再用分析用磷酸缓冲液 溶解提取物，并进行HPLC和电化学分析仪测定，以标准曲线进行转化物含量测定。
1.5 HPLC-电化学分析检测法
参见文献[12]。
2 结果
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2.1 Fluvoxamine对MT生物转化酶CYP450的Ki和药物动 力学
在底物(MT)的二个不同浓度(1μmol/L和10μmol/L)及不同浓度Fluvoxamine条件下，测得CYP450催化MT羟化和去甲基的反应速度(V)，按Dixon作图法绘制成图1a和图1b；从图型(图1)可看出，Fluvoxamine是CYP4501A2的非竞争性抑制剂；并求得Fluvoxamine对MT的羟化反应和去甲基反应的抑制常数(Ki)分别为0.024μmol/L和0.055μmol/L(图1)(n=3)。根据半对数作图，计算得MT在1μmol/L和10μmol/L时，Fluvoxamine对MT羟化反应的IC50(50%的抑制浓度)分别为0.038μmol/L、0.045μmol/L(图2a
图1 Dixon作图：以底物MT 1 μmol/L和 10 μmol/L 37℃和人肝微粒体温育30 min，检测不同浓度Fluvoxamine，对产物6HMT和N-A -5HT的抑制作用。速度V=pmol/mg*protein*min
, 百拇医药
和2b)；去甲基反应 的IC50分别为0.045 μmol/L和0.048 μmol/L (见图2c和2d)。
2.2 其它抗抑郁药对MT生物转化的抑制作用
以二种浓度(2 μmol/L和20 μmol/L)的SSRI(citalopram, CIT；Fluoxetin，Fluo；paroxe tin, PX;)和TCA(Imipramin, IMI；Desipramine, DMI)分别与二种浓度的MT(1 μmol/L和10 μmol/L)进行37 ℃ 30 min温育实验，以HPLC和电化学分析仪分别测定MT的生物转化产物 6-HMT和N-A-5HT生成量，绘制成图3，结果指出：①在1 μmol/L MT配合2 μmol/L的各S SRIs和TCA时，只有IMI和PX对CYP450催化MT的羟化反应有弱抑制作用，与对照组相比分别抑 制20.8 %和24.2 %(图3a)；对其催化的去甲基反应均无抑制作用(图3b)。在1 μmol/ L MT配合20 μmol/L各SSRIs和TCA时，还是只有IMI和PX对羟化反应呈抑制作用，其抑制作 用分别达到40.5 %和90 %(图3a)；并对去甲基反应也呈现14.6 %和76.2 %的抑制作用 ；而其它抗抑郁药均无抑制作用。② 在10 μmol/L MT配合2 μmol/L各SSRI和TCA时，仍然只有IMI和PX对 CYP450催化MT的羟化反应分别有16%和14%的微弱抑制作用(图3c)对去甲基反应亦均无抑制 作用(图3d)。在10 μmol/L MT配合20 μmol/L和SSRI和TCA时，只有PX对羟化和去甲基反 应分别抑制83.3%和70.5%(图3c、3d)。说明在其它多种抗抑郁药(Fluvoxamine除外)中 ，可能只有IMI和PX对CYP450 1A2催化MT的生物转化中有一定的抑制作用。
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图2 Fluvoxamine对MT在1 μmol/L和10 μmol/L时，37℃温育30 min。检测产物6HMT和N-A-5HT的抑制作用。绘制半对数图2a、2 b、2c、2d，求得IC50
3 讨论
Fluvoxamine是SSRIs的一种近几年在临床上使用的抗抑郁药，临床疗效肯定。在临床作用观 察到它可使MT夜间的血浆水平增高，但患者尿中其生物转化产物6-硫酸MT未增加，故推测F luvoxamine不仅抑制分解，尚可抑制其生物转化[2]。本实 验结果表明Fluvoxami ne确实可抑制MT在肝脏内的降解和转化；并证实Fluvoxamine是CYP450 1A2的强效抑制剂， 此结果和1993年Haetter的报道一致[7]。而且从Ki值和IC50可以清楚地看出 ，Fluvoxamine对6位羟化的抑制作用强于对0位去甲基的抑制作用。本实验结果给我们提出 了三个问题：①Fluvoxamine既对CYP450 1A2有抑制作用，则是否也会影响由CYP450 1A2催 化降解灭活其它激素的代谢？例如雌激素[8]，这尚有待研究。②最近已有报道其 它的SSRIs和TCA抗抑郁药亦都是通过肝脏CYP450家族进行生物转化的，并已被研究证明 [10]，本实验进一步证明，其中只有PX和IMI对MT分解呈现抑制作用(图3)。因此临 床上在治疗抑郁症患者时，切忌把抑制同一种酶的二种抗抑郁药联合使用，不然将会加大药 物的毒性作用和对肝脏的损害。③Fluvoxamine是CYP450 1A2的强抑 制剂，提示在应用其治疗时 要控制其作用的剂量与时间。MT在生理状态时其血液中的含量是很低的[11]，故在 治疗抑郁患者采用MT和Fluvoxamine合并使用时，因Fluvoxamine是抑制MT降解的，和MT合并 用药时应减少MT的用量。
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图3 各种抗抑郁药对MT分解有否抑制作用的比较(实验条件同前一致)
王西明，女，1944年生，教授
参 考 文 献
1，Childs P A, Rodin I, Martin N J et al. Effect of fluoxetine on m ela tonin in patients with seasonal affective disorder and matched controls. Br J Ps ychiatrie， 1995，166：196
2，Skene D J, Bojkowski C J, Arendt J. Comparison of the effects of acute fluvoxamine and esipramine administration on melatonin and cortisol produ ction in humans. Br J Clin Pharmacol，1994，37：181
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3，Demisch K, Demisch L, Bodink H J et al. Melatonin and cortisol increase after fluvoxamine. Br J Clin Pharmacol， 1986，22：620
4，Haertter S, Arand M, Oesch F et al. Non-competitive inhibit ion of clomipramine N-demethylation by fluvoxamine. Psychopharmacology， 1995， 117：149
5，Bradford M M. Rapid and sensitive method for the quantification of m icrogram quantities of protein utilising the principal of protein-dye binding. Anal Biochem, 1976,72:248
, 百拇医药
6，Raynaud F, Mauviard F, Geoffriau M et al. Plasma 6-hydroxymelat oni n, 6-sulfatoxymelatonin and melatonin kinetics after melatonin administration t o rats. Biol Sginals，1993，2：259
7，Haertter S, Wetzel H, Hammes E et al. Inhibition of antidepress ant demethylation and hydroxylation by fluvoxamine in depressed patients. Psychophar macology，1993，110：302
8，Yamazaki H, Shaw P M, Guengerich F P et al. Roles of cytoch romes P450 1A2 and 3A4 in the oxidation of estradiol and estrone in human liver microsomes. Chem Res Toxicol，1998，1： 659
, 百拇医药
9，Ozdemir V, Naranjo C A, Shulman R W et al. Determinants of inter individual va riability and extent of CYP2D6 and CYP1A2 inhibition by paroxetine and fluvoxami ne in vivo. J Clin Psychopharmacol， 1998，18：198
10 Caccia S. An overview of the pharmacological and pharmacokinetic imp lications. Clin Pharmacokinet，1998，34：281
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(1999-11-01 收稿), http://www.100md.com