我国辐射致癌基础实验研究成果概述
作者：王玉民
单位：中国辐射防护研究院(030006)王玉民
关键词：
专论
放射医学和辐射防护在医学发展史中占有特殊重要地位。原子能的利用，使人类与放射性的关系越来越密切，并且了解到放射性对人的伤害，远较其它一切伤害更为特殊和严重。二次世界大战前，西方国家就已经知道放射性元素镭使涂表盘作业女工晚期患发骨肉瘤的事实〔1〕。二次世界大战末，美国向日本投掷铀、钚原子弹，使数以十万计的平民患急性放射病而死亡，幸免一死者则患有辐射致癌和遗传性放射病。在和平利用原子能年代里，因违反安全防护操作规程而酿成的严重核事故如前苏联契尔诺贝利核电站爆炸事故和美国三里岛核泄漏事故以及我国我省多起放射源丢失事故，都曾造成严重人员伤亡和辐射损害。这就在客观上促进了放射医学和辐射防护基础实验研究迅速发展。通过世界主要核国家的通力合作，建立了一系列国家级和国际级的辐射防护研究机构，在最近几十年内，取得了一系列辐射防护和放射医学科研成果，制定了系列化的安全防护法规和条例，并且取得了许多超前性的科研成果。于是，放射性再也不像从前那样给人类带来灾难了。 由于运用了辐射防护科研成果，人们可以自由地驾驭原子能和放射性为人类造福。核电站在全世界和我国迅速发展就是最鲜明的例证。在严格遵守安全防护操作规程条件下，核电站的安全性比任何其它能源工业都更为可靠。至于放射性同位素在工业、农业和医学领域的应用，给人类带来的社会效和经济效益就更不胜枚举了。
, 百拇医药
在超前性基础研究中，辐射致癌是深受重视的研究领域。自从认识了镭能诱发人的骨肉瘤以来，世界主要核国家对于铀、钚和超钚元素镅、镎等重核元素的辐射致癌效应进行了大量研究。由于这些元素有广泛的和平利用前景及在高科技领域中的重要应用价值，深入研究其有辐射危害的另一面，自然提到重要日程上来。正因为有了这些超前性的研究，像钚和超钚核素虽然都是强烈的致癌原，但在从事核事业的工人和科技人员中，除极个别者外，均未曾发现辐射致癌的病例。辐射致癌效应基础实验研究，具有重要理论和实际意义。致癌效应动物实验所提供的大量信息可以为辐射防护法规的制订和建立提供科学依据。我国辐射致癌效应动物实验集中在超铀核素241镅(241Am)、239钚(239Pu)、 238钚(238Pu)和237镎(237Np)等核素上。此外，对131碘(131I)、90锶(90Sr)、3氚(3H)、核裂片和氡子体等核素的致癌效应也进行了一定的研究。我国这一领域的工作虽然起步较晚，但所获得的大量信息为辐射致癌领域增添了新的篇章。
, 百拇医药
1 超铀核素241Am、239Pu、238Pu和237Np的辐射致癌实验研究
实验用Wistar、S-D大鼠千余只，均为45日龄，体重180 g±20 g，以雄性为主。
四种核素均为亲骨性辐射核， 均为α辐射体。 其物理半衰期是： 238Pu—86年、241Am—485年、239Pu—26 400年、237Np—2×106年。所用核素化学形态为硝酸盐；少部分实验为239PuO2〔2〕。 核素溶液用硝酸体系稀释，以防止聚合。中毒途径包括经肺、肌内、静脉内。中毒后进行终生观察，主要指标有：骨肉瘤发生率、原发肺癌发生率、骨肉瘤向肺和其它器官转移、好发部位、脊椎骨肉瘤与截瘫、诱发骨肉瘤剂量效应相关模式、与β辐射核素的复合作用、寿命、骨肉瘤组织病理学及X光学类型、骨肉瘤细胞模型等。
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1.1 骨肉瘤发生率〔3、4〕：
中毒后，在相当长的潜伏期内，实验组与对照组在体重及发育上无明显差异。潜伏期的长短与中毒活度呈现负相关。当中毒活度低到7.4 kBq/kg时，潜伏期可长达两年以上；中毒活度高到185.0 kBq/kg时，潜伏期可短到200d左右。现将各核素中毒组骨肉瘤发生率列表如下，见第92页表1。(注：1.0 μCi＝37000Bq)
表1中各核素实验组的实验设计目的做如下说明。241Am实验组分四个剂量组，其目的在于观察诱癌剂量效应相关模式。此外，增加了雌性组，其目的是观察性别对诱癌率有无影响，结果表明差异不显著(Ⅱ、Ⅲ组P>0.05)。
239Pu组分两个剂量四个亚组， 低剂量两个亚组观察肌肉注射和肺内注射对诱发骨肉瘤有无影响，结果表明差异不明显(P>0.05)； 高剂量两个亚组观察腹腔注射与肺内注射之间的差异，但因动物数较少，不宜做出结论。
, 百拇医药
表1 种超铀核素致骨肉瘤发生率
核素及分组
中毒活度kBq/kg
中毒鼠数
骨肉瘤鼠数
%
潜伏期
d
骨的辐射吸收剂量
Gy(x±s)
241Am-Ⅰ
7.40
, 百拇医药
50
3
6.00
720～770
1.16±0.23
-Ⅱ
37.0
47
16
34.0
452～727
4.37±0.84
-Ⅲ
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37.0
32(♀)
10
31.3
533～745
4.40±0.78
-Ⅳ
185.0
50
37
74.0
225～531
16.8±3.32
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-Ⅴ
314.0
29
20
69.0
321～565
25.1±4.80
239Pu-Ⅰ
37.0
47
26
55.3
355～628
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4.15±0.79
-Ⅱ
37.0
48(im)
20
41.7
328～932
4.28±0.87
-Ⅲ
185.0
50
33
66.0
, http://www.100md.com
200～457
8.80±1.25
-Ⅳ
185.0
18(ip)
7
38.9
294～734
14.5±4.88
238Pu-Ⅰ
1.48
50(im)
, 百拇医药
1
2.00
734
0.28±0.11
-Ⅱ
7.40
50(im)
6
12.0
738～950
1.36±0.62
-Ⅲ
37.0
, 百拇医药
49(im)
30
61.2
320～839
4.50±0.88
-Ⅳ
185.0
54(im)
44
81.5
228～456
12.6±0.83
-Ⅴ
, 百拇医药
370.0
27(im)
9
33.3
270～382
23.0±3.67
237Np-Ⅰ
37.0
46
17
36.9
392～727
, 百拇医药 4.27±0.88
-Ⅱ
37.0
19(iv)
10
52.6
455～685
4.31±0.81
对照-Ⅰ
37.0
50
0
寿命
, 百拇医药
818±151
-Ⅱ
37.0
50(♀)
0
寿命
838±159
注：(im)：肌内注射，(iv)：静脉内注射，(ip)：腹腔内注射，其余均为Stanton肺直接注入法中毒。(♀)：为雌性，其余均为雄性。100 rad＝1.0 Gy
238Pu组分五个剂量组， 使用肌内注射，观察诱发骨肉瘤剂量效应相关模式。本组未采用肺内注入，其原因是238Pu辐射活性极强，如肺内注入，恐在短时间内， 对肺组织造成严重辐射损伤，引起肺组织坏死，会影响诱癌剂量效应相关观察结果。
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在237Np组，一个剂量两组亚组， 观察肺内注入与静脉注入在诱癌效果上的差异，因动物数少，不宜做出结论。
对照组大鼠100只，雄雌各50只，给与无核素等效刺激。 其平均存活期雄性为818d±151 d，雌性为838d±159d。未发现骨肉瘤。本实验对照组大鼠存活期比国外报道同种大鼠存活期长约100 d左右〔5〕。
上述结果表明，四种超铀核素都具有强烈的诱癌毒力。其诱癌率及致癌危险度系数，均高于国外类似的实验数据〔5〕。 例如美国报道239Pu诱发大鼠骨肉瘤危险度系数为(3.9～6.0)×10-2/Gy，我国则为2.8×10-2/Gy～1.33×10-1/Gy。这种差异的主要原因在于减少非特异死亡以及仔细检诊从而提高骨肉瘤检出率。
, 百拇医药 在上述结果中，238Pu诱癌毒力最强， 这是由于238Pu物理半衰期较短，比活度较高，非常少的化学质量即足以诱发细胞恶性转化。 由于238Pu的α粒子辐射能量为5.50 MeV，当中毒活度相同时，受照射的骨表面细胞吸收的辐射能量要比239Pu和237Np多一些。241Am也具有5.50 MeV的α粒子辐射，也具有较强的诱癌毒力。
上述四种核素在诱癌过程中，其诱癌机制不尽相同。当其辐射活度都是37.0 kBq时，四种核素的化学质量分别为：238Pu—0.058μg，241Am—0.308μg，239Pu—15.9μg，237Np—1 418.0 μg。对于238Pu和241Am，辐射因子在诱癌过程中起主要作用； 对于239Pu和237Np，除辐射因子起作用外，化学因子的作用亦不能忽视。
, 百拇医药
1.2 原发肺癌发生率〔2、3、6、7〕：
用Stanton肺直接注入法研究了超铀核素诱发原发肺癌。 本法肺染毒剂量准确，可避免气管灌注和吸入法带来的剂量误差，并排除了肺外吸收的干扰。注入的核素能逐渐扩散至左右两肺。放射自显影表明肺巨噬细胞可吞噬钚和镅的胶体微粒并向肺周边扩散转移，但大部分核素自肺吸收，通过血行沉积于肝、骨中。中毒后45d， 肺中残留核素约占原始中毒活度的8%左右。这些残留的核素经水解聚合形成胶体微粒，在肺中滞留较久，直接照射肺泡细胞构成诱发肺组织癌变的直接原因。各核素诱发原发肺癌率见第93页表2。
表2 肺内注入可溶性核素诱发原发肺癌
核素及分组
中毒活度
中毒
, 百拇医药
肺癌
%
肺癌组织
kBq/kg
鼠数
鼠数
学 类 型
241Am-Ⅰ
7.4
50
5
10.0
腺癌、低分化癌
, 百拇医药
-Ⅱ
37.0
47
2
4.2
腺癌、低分化癌
-Ⅲ
37.0
32(♀)
2
6.2
腺癌、腺鳞混合癌
-Ⅳ
, 百拇医药
185.0
50
3
6.0
腺癌、低分化癌
239Pu-Ⅰ
37.0
47
7
14.8
腺癌、鳞癌
-Ⅱ
37.0
, 百拇医药
48(im)
3
6.3
腺癌
-Ⅲ
185.0
50
2
4.0
腺癌、鳞癌
237Np-Ⅰ
37.0
46
, 百拇医药
6
13.0
腺癌
对照-Ⅰ
0.0
50
0
-Ⅱ
0.0
50(♀)
0
上述结果表明，用硝酸体系稀释法制备的可溶性核素进入肺部大部被吸收入血，留在肺中的量较少，原发肺癌率未超过20%。
, 百拇医药
但难溶性核素进入肺部之后，其诱癌率却较高。 用难溶性239PuO2诱发肺癌实验〔2〕证明，其诱癌率随肺负荷量的增加而递增，显示出良好的剂量反应关系。实验用空气动力学直径(AMAD)为1.1 μm～1.4 μm的煅烧239PuO2，使大鼠吸入， 其肺吸收剂量及诱癌率见表 3。
表3 大鼠吸入239PuO2后诱发肺癌率
分组
肺吸收剂量
实验动物数
肺癌动物数
%
, 百拇医药
Gy
Ⅰ
10.00
10
6
60
Ⅱ
11.0
11
9
82
Ⅲ
13.0
9
, 百拇医药
8
89
Ⅳ
16.0
11
11
100
Ⅴ(对照)
0.0
48
1
2
这批实验肺癌率较高，可能与吸入钚气溶胶粒子AMAD甚小，可吸入到肺深部的组分较多有关。
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另一实验〔7〕用大鼠18只，气管灌注239PuO2，211kBq，其AMAD值为4.40μm(400℃煅烧)，估算的初始肺负荷为5.18 kBq～6.29 kBq。 有3只动物患有肺癌，诱癌率较低，可能与吸入粒子偏大、煅烧温度较低以及因气管灌注时伴有明显的剂量误差有关。
1.3 骨肉瘤向肺及其它器官转移：
骨肉瘤向肺及其它器官转移从而加速动物死亡是其主要恶性特征之一。四种核素诱发骨肉瘤向肺转移率都相当高。 在X光摄片上，骨肉瘤在肺部的转移灶呈多发点状致密阴影。在病理切片上可见大小不等伴有钙沉积的骨肉瘤转移灶。
特别值得注意的是“早期肺转移”，即原发骨肉瘤灶尚难以发现的情况下，骨肉瘤癌细胞已先期转移到肺部，形成明显的骨肉瘤转移灶。在238Pu中毒组中，早期肺转移尤为明显。各核素中毒组肺转移率分别为 241Am组25%～57%，239Pu组46%～65%， 238Pu组43%～66%，237Np组41%～80%。骨肉瘤也能向肝、脾、肾转移，转移率不超过10%。
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1.4 骨肉瘤好发部位〔3、4〕：
骨肉瘤主要好发于长管状骨和脊椎骨。但因中毒活度不同，其好发部位可以变异。中毒活度较低时，长管状骨和脊椎骨骨肉瘤发生率基本相当。中毒活度较高时，长管状骨骨肉瘤发生率明显升高，见表4。有些鼠在不同的骨部位长出两个乃至多个骨肉瘤。
表4 骨肉瘤好发部位与中毒活度
分组
中毒活度及途径
脊椎骨肉瘤
长管状骨肉瘤
其它部位
kBq/kg
, 百拇医药
%
%
%
241Am-Ⅱ
37.0，经肺
40.0
40.0
20.0
-Ⅲ
185.0，经肺
27.7
55.3
17.0
, 百拇医药
239Pu-Ⅰ
37.0，经肺
40.5
43.2
16.3
-Ⅲ
185.0，经肺
28.9
64.4
6.7
238Pu-Ⅲ
37.0，肌注
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42.1
31.5
26.4
-Ⅳ
185.0，肌注
27.1
48.6
24.3
表4结果表明，当中毒活度为37.0kBq/kg时， 脊椎骨和长管状骨肉瘤发生率各为40%左右；但当中毒活度增加到185.0kBq/kg时，则长管状骨肉瘤明显增加， 这可能是由于长管状骨两端有巨大的骨髓腔易于沉积更多的核素所致。
1.5 脊椎骨肉瘤与截瘫：
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患有脊椎骨肉瘤的大鼠大部分伴有截瘫，其截瘫率占脊椎骨肉瘤鼠数的60%～100%。 有些鼠有截瘫，但找不到原发灶。这可能是由于脊椎管壁上生有骨肉瘤，初期较小， X光片上不易发现，但却足以压迫神经形成传导阻断。
1.6 诱发骨肉瘤剂量-效应相关模式〔3，8〕
对241Am和238Pu诱发骨肉瘤进行剂量-效应相关研究。其结果见第94页表5。
表5 241Am、238Pu诱发骨肉瘤剂量-效应相关研究
组别
动物数
性别
, 百拇医药
中毒活度
骨肉瘤鼠
kBq/kg
n
%
241Am-Ⅰ
50
♂
7.4
3
6.0
-Ⅱ
47
, 百拇医药
♂
37.0
16
34.0
-Ⅲ
50
♂
185.0
37
74.0
-Ⅳ
29
♂
, http://www.100md.com 314.5
20
69.0
238Pu-Ⅰ
50
♂
1.5
1
2.0
-Ⅱ
50
♂
7.4
, 百拇医药
6
12.0
-Ⅲ
49
♂
37.0
30
61.2
-Ⅳ
54
♂
185.0
44
, http://www.100md.com 81.5
-Ⅴ
27
♂
370.0
9
33.3
对照-Ⅰ
50
♂
0.0
0
0.0
上述结果表明，随核素中毒活度的增加，其骨肉瘤发生率亦逐渐上升，但当剂量增加到一定限度时，骨肉瘤率转而降低。这是由于剂量过大时，亚急性效应加重，因细胞被杀死而使诱癌率下降。 证明两核素剂量效应相关模式符合 F(D)α0 +α1D -α2D2线性平方模型〔1〕。拟合的回归方程对241Am为F(D)＝0.44+8.008D-0.209D2；对238Pu为F(D)＝3.519+8.84D-0.227D2。式中F(D)—骨肉瘤发生率预期值，D—中毒活度。相关系数r为0.96、0.99，相关显著性检验P<0.05。根据这一模式可以对不同剂量的诱癌率进行预测。 理论值和观察值之间符合良好。
, 百拇医药
1.7 与β辐射核素的复合作用〔9〕：
用210只大鼠研究了239Pu和90Sr(90锶)的复合作用。分五组： A组为对照组；B组腹腔注入硝酸90Sr7.4×10.3kBq/kg；C组腹腔注入硝酸239Pu185.0kBq/kg；D组将上述剂量的两种核素复合注入；E组除按D组处理外，又加全身γ射线照射。终生观察，结果见表6。
表6 钚、锶和γ外照射复合作用大鼠骨肉瘤发生率
分组
骨肉瘤发生率
最早生瘤时间
平均生瘤时间
, 百拇医药
骨累计吸收剂量
%
d
d，±s
Gy
A(对照)
0.0
—
—
—
B(90Sr)
31.0
358
, 百拇医药
632±308
122.30
C(239Pu)
42.9
248
337±137
11.92
D(90Sr+239Pu)
64.3
191
275±142
103.70
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E(90Sr+239Pu+γ)
57.1
203
282±158
94.90
钚中毒大鼠骨肉瘤发生率为42.9%，骨的平均吸收剂量为11.92Gy，诱癌危险度系数为3.6×10-2/Gy，与国外报道相似〔5〕。锶中毒组生瘤率为31.0%，危险度系数为2.5×10-3/Gy。 这表明，以危险度系数计，钚诱癌率比锶高10倍左右。钚锶复合作用组骨肉瘤率D组为64.3%，E组为57.1%，均高于单一核素组，且其出瘤时间缩短。钚和锶的复合作用， 其效应有相加性质。
1.8 寿命：
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对照组大鼠自然寿命为818d±151d(♂)。 核素中毒大鼠的寿命随中毒活度的增加有规律地缩短。仅以241Am中毒组为例，大鼠存活天数与中毒活度的对数之间呈现明显的负相关。经用最小二乘法处理，得关系式为y=648.34-324.77log(x+0.8)。 式中y-动物中毒后存活天数，x-中毒活度，kBq/kg。
1.9 骨肉瘤组织病理及X光分型〔4，6〕：
Huvos〔10〕给骨肉瘤做了如下的定义：“恶性增生的梭形细胞基质直接钙化形成类骨或非成熟骨”。在病理切片上，由骨肉瘤梭形细胞堆积的瘤体，随其成长过程，其钙化程度越来越明显。各脏器转移灶的病变过程与骨的原发灶完全一致。根据瘤体钙沉积程度可分为重度和轻度钙化型，前者对X光吸收明显， 在X片上呈现各种阴影，有云絮状、条纹状、斑点状和放射状。轻度钙化型瘤体较软，均匀轻度吸收X光。重度钙化型亦称硬化型，约占80%以上。一般认为来源于成骨细胞的恶性转化。
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有10%左右为溶骨型骨肉瘤，其特征是骨质溶解，形成缺损区，而瘤体柔软， 一般认为来源于溶骨细胞的恶性转化。
若根据骨肉瘤生长部位可分为骨内型、骨旁型和骨外型。骨内型首先在骨髓腔形成瘤性栓塞；骨旁型来源于骨外膜的恶变；而骨外型则是与骨远离的部位形成与骨无直接联系的孤立的骨肉瘤灶。而早期肺转移可看作是骨外型骨肉瘤的特殊表现形式。这就表明骨肉瘤恶性细胞一旦产生，它就有易于离散和转移的倾向。
1.10 骨肉瘤的细胞模型〔3，4，11〕：
从241Am和238Pu诱发的大鼠骨肉瘤组织中，分离培养建立两个瘤细胞系， 已将近百代。它们的共同特点都具有移植诱癌毒力，任何一代瘤细胞培养物都能使同种新生婴鼠产生移植性骨肉瘤。当给同种新生婴鼠皮下接种1.3×106个瘤细胞后， 只需经2周～3周，即可在接种部位皮下长出颇大的移植性骨肉瘤，伴有明显的肺转移。移植成活率接近100%，肺转移率30%～80%。移植瘤的组织病理学与原发瘤完全一致。
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移植瘤有严格的种属特异性，给昆明种及C57BL种小鼠的新生婴鼠接种时， 不能移植成活。当原种婴鼠成长后免疫调节系统逐渐成熟时，其移植成活率逐渐降低，而瘤体亦逐渐减小，甚至消失。
瘤细胞系具有特殊的染色体核型〔11〕。正常Wistar大鼠核型为2n=42。而瘤细胞“OSCL_Am831”染色体众数值为53条～66条；“OSCL_Pu841”为49条～57条，均为非整倍体。特别值得注意的是，在两个瘤细胞系中，都能发现在正常核型中不存在的“标志染色体”，其特点是体型大，接近中着丝点，而正常大鼠染色体均为端或亚端着丝点。标志染色体在各代核型分析中检出率为100%。此种染色体可能是在辐射作用下，染色体断裂重接过程中形成的新染色体，但它仍保留致癌基因。移植成活率如此之高可能与此种标志染色体的存在有密切关系。骨肉瘤细胞系的建立使诱癌潜伏期大大缩短，致瘤率大大提高，与动物骨肉瘤一起构成完善的骨肉瘤模型系统，对于骨肉瘤基础研究、致癌机制、肿瘤免疫学及抗癌药物筛选等均具有重要应用价值。
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2 放射性碘的辐射致癌效应〔12、13〕
放射性碘(131I，132I，)在核医学领域有重要应用价值，尤其在治疗碘缺乏病方面显示其独特的疗效。但在剂量较大情况下，可以诱发甲状腺肿瘤。
2.1 131I的致癌效应：
作者用Wistar大鼠409只，共分五组，各组的中毒剂量分别为1938.8kBq/kg、1480.0kBq/kg、969.4kBq/kg、462.5kBq/kg和92.5kBq/kg，观察两年。甲状腺的辐射吸收剂量分别为164Gy、125Gy、82Gy、39Gy及7.8Gy。12个月后发现甲状腺良性瘤，24个月后，39Gy以上各剂量组主要表现为甲状腺退行性病变和良性瘤生成。只有7.8Gy剂量组，在24只大鼠中有11只发生甲状腺恶性肿瘤，诱癌率为45.8%。结果表明，过大的剂量主要表现对细胞杀灭效应，从而形成退行性变。
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2.2 131I和132I诱癌效应比较研究〔12〕：
两同位素均为β辐射体，131I的β射线能量为Eβ＝0.16MeV， 而132I则为Eβ＝0.45MeV。132I在组织中，其β射线的射程为131I的2倍～3倍，在组织中的作用区域比131I大2倍～5倍。132I的生物半减期为3h，131I的生物半减期为2d。在剂量相同的情况下， 132I的生物效应要强些。当甲状腺肿瘤均为50%、60%和70%的情况下， 则131I中毒鼠所需的吸收剂量分别为29Gy、34Gy和44Gy，而132I则仅需4.5Gy、6.0Gy和8.0Gy，即可达到同样的诱癌率，这表明131I的生物效应比132I要强6倍左右。如表7所示。
, 百拇医药
表7 131I和132I诱发甲状腺肿瘤发生率
甲状腺肿瘤
吸收剂量Gy
131I(D)
发生率%
131I
132I
132I(D)
50
29
, 百拇医药 4.5
6.4
60
34
6
5.7
70
44
8
5.5
从甲状腺肿瘤发生率与吸收剂量的相关性可以看出， 在131I和132I两条曲线开始升高部分反映了两种碘同位素的致癌效应。但如果剂量比表7的剂量继续升高， 则对细胞的杀死效应占优势，肿瘤发生率转而下降。131I和132I最适诱癌剂量分别为59Gy和13Gy。但有作者〔13〕研究131I致甲状腺癌最适剂量域为6.1Gy～8.4Gy。当剂量在2.6Gy以下或10.6Gy以上时，则致癌效应减弱，并推测131I的剂量低于2.6Gy时，可能存在一个下限阈值。
, 百拇医药
2.3 组织病理学：
131I诱发的大鼠甲状腺良性瘤以滤泡性腺瘤为主，其次是乳头状腺瘤；恶性瘤以乳头状腺癌和混合癌为主。而132I诱发的甲状腺癌以滤泡性腺瘤和低分化癌为主。在诱发甲状腺肿瘤的同时，可并发性腺瘤、肾上腺瘤、睾丸间质细胞瘤、卵巢腺纤维瘤及肾上腺囊腺瘤等。
3 氚的致癌效应〔14，15〕
实验动物为S-D大鼠90只，令其饮用氚水，终生观察。高剂量组4.81×108Bq/L，低剂量组2.22×108Bq/L。高剂量组肿瘤发生率为73.3%；低剂量组为82%。这里同样显示出，剂量过高时，由于急性或亚急性效应加重，肿瘤率反而降低，细胞被大量杀死，从而掩盖了诱癌的效应。雌性生瘤率略高于雄性。肿瘤类型有各种腺癌和腺瘤、肝癌、膀胱癌、脑肿瘤、血管瘤、纤维肉瘤以及皮肤鳞癌等。其中以乳腺癌发生率为最高。但对照组大鼠肿瘤发生率亦为19.4%，这与动物种系有关。氚的诱癌效应较高， 且各软组织脏器中都有较明显的致癌效应，主要是由于氚水的生理代谢过程与水是一样的，它能到达全身各组织脏器，由于氚是β辐射体，其β射线可直接照射组织细胞诱发恶性转化。
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4 氡及其子体的致癌效应〔16～18〕
使用雄性Wistar大鼠132只。吸氡组及对照组各半。 吸氡组分两个亚组：第一亚组吸氡天数为111d～126d，累积暴露量为4239WLM～5131WLM(工作水平月)，动物29只；第二亚组吸氡天数为26d～97d，累积暴露量为1627WLM～3971WLM，动物37只。
在吸入暴露后95d内，高剂量组中发生了4例早期肺鳞癌， 473d后又发生了1例晚期肺鳞癌合并腺癌。对照组中出现1例腺癌。本实验诱癌率与国外报道的结果近似。 各组肺癌例数及病理改变如表8所示。
表8 大鼠吸氡后各组肺癌及病理改变
分组
动物数
, 百拇医药 炎症
上皮增生
癌前鳞状
肺泡上皮
腺癌
鳞癌
与鳞状化生
细胞结节
不典型改变
氡-Ⅰ
29
22
22
, 百拇医药
12
11
1
5
氡-Ⅱ
37
36
36
2
3
2
对照
66
42
, 百拇医药
37
1
曾用小鼠进行吸氡实验，虽然观察到呼吸道上皮不典型增生与化生性改变，但诱癌未获阳性。
5 结语
5.1 共用实验动物千余只，研究超铀核素241镅、239钚、238钚和237镎； 对核裂片如90锶、131碘、132碘、222氡及其子体也进行了研究。综观我国辐射致癌动物实验数量和规模与国外基本相当。 进入90年代以来，这方面的报道越来越少。一方面由于国际形势趋缓，另一方面由于细胞水平和分子水平的研究工作逐渐展开，因而耗费时间、精力和成本的动物实验将会逐渐减少，当然这并不是说动物实验不重要。实际上，仍将有特定的研究领域仍需动物实验来完成。
, 百拇医药
5.2 把我国所完成的实验结果同国外所报道的类似实验进行一些比较分析可见，在大致同一个剂量水平上，我国所完成的某些核素诱癌率和致癌危险度系数比国外报道〔5、19〕的要高。仅以241镅为例，如表9所示。
表9 不同作者关于241Am诱发骨肉瘤的实验结果
作者
时间
中毒活度
骨的辐射吸收
骨肉瘤出现时间
骨肉瘤发生率%
μCi/Kg
, 百拇医药
剂量rad
中毒后d
(瘤鼠数/实验鼠数)
Langham
1951
32～63
7800～16000
290～350
19(6/32)
Fabrikant
1965
2.50
, 百拇医药
1000～1400
475～671
16(5/32)
Bensted
1969
2.50
800～1100
400～525
25(5/20)
Fabricant
1964
5.80
, 百拇医药
1800～2500
365～510
17(5/30)
Taylor
1969
7.00
1700～3100
287～525
47(15/32)
Zalikin
1970
10.0
, 百拇医药
2500
300～
13.5(7/52)
Durbin
1972
0.37
190～250
500～
0.0
王玉民
1983
0.20
116±23
, 百拇医药
720～770
6，(3/50)
1983
1.00
437±84
452～727
34(16/47)
1983
5.00
1680±332
225～531
74(37/50)
, 百拇医药
1983
8.50
2500±480
239～447
69(20/29)
注：80年代前国内外普遍使用旧剂量单位rad，故本表仍用rad。(100rad=1Gy)
5.3 对诱癌率差异可能原因做了具体分析。认为严格实验管理、清洁度高的动物饲养条件、随时进行检诊、全面实行X光拍片，是提高实验质量的重要条件。
5.4 在我国的研究工作中，特殊注意把辐射致癌同一般医学肿瘤学相渗透。 为骨肿瘤领域建立了骨肉瘤实验动物模型，在此基础上又建立了骨肉瘤细胞模型，构成了较完整的模型系统，为骨肉瘤基础研究提供了良好的研究手段。
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5.5 我国在这一领域的研究工作与国外相比在某些方面还存在一些差距。 主要是实验条件和设备较落后，未能建立起与国外相媲美的吸入中毒实验装置，大动物实验属于空白。在诱癌机制研究上较为薄弱。对于核裂片以及原子能和平利用条件下可能出现的核事故及后果有预见性的开展研究尚应加强。
参考文献
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19 霍奇HC，斯坦纳德JN，赫什JB著.王玉民，郝彦威，王樟龄等译铀、钚、超钚元素实验毒理学.北京：
原子能出版社，1984.37～62、122～157
(收稿日期：1998-12-24)
作者简介：王玉民，男，1930年10月生，主任医师兼教授，中国辐射防护研究院，030006, 百拇医药
单位：中国辐射防护研究院(030006)王玉民
关键词：
专论
放射医学和辐射防护在医学发展史中占有特殊重要地位。原子能的利用，使人类与放射性的关系越来越密切，并且了解到放射性对人的伤害，远较其它一切伤害更为特殊和严重。二次世界大战前，西方国家就已经知道放射性元素镭使涂表盘作业女工晚期患发骨肉瘤的事实〔1〕。二次世界大战末，美国向日本投掷铀、钚原子弹，使数以十万计的平民患急性放射病而死亡，幸免一死者则患有辐射致癌和遗传性放射病。在和平利用原子能年代里，因违反安全防护操作规程而酿成的严重核事故如前苏联契尔诺贝利核电站爆炸事故和美国三里岛核泄漏事故以及我国我省多起放射源丢失事故，都曾造成严重人员伤亡和辐射损害。这就在客观上促进了放射医学和辐射防护基础实验研究迅速发展。通过世界主要核国家的通力合作，建立了一系列国家级和国际级的辐射防护研究机构，在最近几十年内，取得了一系列辐射防护和放射医学科研成果，制定了系列化的安全防护法规和条例，并且取得了许多超前性的科研成果。于是，放射性再也不像从前那样给人类带来灾难了。 由于运用了辐射防护科研成果，人们可以自由地驾驭原子能和放射性为人类造福。核电站在全世界和我国迅速发展就是最鲜明的例证。在严格遵守安全防护操作规程条件下，核电站的安全性比任何其它能源工业都更为可靠。至于放射性同位素在工业、农业和医学领域的应用，给人类带来的社会效和经济效益就更不胜枚举了。
, 百拇医药
在超前性基础研究中，辐射致癌是深受重视的研究领域。自从认识了镭能诱发人的骨肉瘤以来，世界主要核国家对于铀、钚和超钚元素镅、镎等重核元素的辐射致癌效应进行了大量研究。由于这些元素有广泛的和平利用前景及在高科技领域中的重要应用价值，深入研究其有辐射危害的另一面，自然提到重要日程上来。正因为有了这些超前性的研究，像钚和超钚核素虽然都是强烈的致癌原，但在从事核事业的工人和科技人员中，除极个别者外，均未曾发现辐射致癌的病例。辐射致癌效应基础实验研究，具有重要理论和实际意义。致癌效应动物实验所提供的大量信息可以为辐射防护法规的制订和建立提供科学依据。我国辐射致癌效应动物实验集中在超铀核素241镅(241Am)、239钚(239Pu)、 238钚(238Pu)和237镎(237Np)等核素上。此外，对131碘(131I)、90锶(90Sr)、3氚(3H)、核裂片和氡子体等核素的致癌效应也进行了一定的研究。我国这一领域的工作虽然起步较晚，但所获得的大量信息为辐射致癌领域增添了新的篇章。
, 百拇医药
1 超铀核素241Am、239Pu、238Pu和237Np的辐射致癌实验研究
实验用Wistar、S-D大鼠千余只，均为45日龄，体重180 g±20 g，以雄性为主。
四种核素均为亲骨性辐射核， 均为α辐射体。 其物理半衰期是： 238Pu—86年、241Am—485年、239Pu—26 400年、237Np—2×106年。所用核素化学形态为硝酸盐；少部分实验为239PuO2〔2〕。 核素溶液用硝酸体系稀释，以防止聚合。中毒途径包括经肺、肌内、静脉内。中毒后进行终生观察，主要指标有：骨肉瘤发生率、原发肺癌发生率、骨肉瘤向肺和其它器官转移、好发部位、脊椎骨肉瘤与截瘫、诱发骨肉瘤剂量效应相关模式、与β辐射核素的复合作用、寿命、骨肉瘤组织病理学及X光学类型、骨肉瘤细胞模型等。
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1.1 骨肉瘤发生率〔3、4〕：
中毒后，在相当长的潜伏期内，实验组与对照组在体重及发育上无明显差异。潜伏期的长短与中毒活度呈现负相关。当中毒活度低到7.4 kBq/kg时，潜伏期可长达两年以上；中毒活度高到185.0 kBq/kg时，潜伏期可短到200d左右。现将各核素中毒组骨肉瘤发生率列表如下，见第92页表1。(注：1.0 μCi＝37000Bq)
表1中各核素实验组的实验设计目的做如下说明。241Am实验组分四个剂量组，其目的在于观察诱癌剂量效应相关模式。此外，增加了雌性组，其目的是观察性别对诱癌率有无影响，结果表明差异不显著(Ⅱ、Ⅲ组P>0.05)。
239Pu组分两个剂量四个亚组， 低剂量两个亚组观察肌肉注射和肺内注射对诱发骨肉瘤有无影响，结果表明差异不明显(P>0.05)； 高剂量两个亚组观察腹腔注射与肺内注射之间的差异，但因动物数较少，不宜做出结论。
, 百拇医药
表1 种超铀核素致骨肉瘤发生率
核素及分组
中毒活度kBq/kg
中毒鼠数
骨肉瘤鼠数
%
潜伏期
d
骨的辐射吸收剂量
Gy(x±s)
241Am-Ⅰ
7.40
, 百拇医药
50
3
6.00
720～770
1.16±0.23
-Ⅱ
37.0
47
16
34.0
452～727
4.37±0.84
-Ⅲ
, http://www.100md.com
37.0
32(♀)
10
31.3
533～745
4.40±0.78
-Ⅳ
185.0
50
37
74.0
225～531
16.8±3.32
, http://www.100md.com
-Ⅴ
314.0
29
20
69.0
321～565
25.1±4.80
239Pu-Ⅰ
37.0
47
26
55.3
355～628
, http://www.100md.com
4.15±0.79
-Ⅱ
37.0
48(im)
20
41.7
328～932
4.28±0.87
-Ⅲ
185.0
50
33
66.0
, http://www.100md.com
200～457
8.80±1.25
-Ⅳ
185.0
18(ip)
7
38.9
294～734
14.5±4.88
238Pu-Ⅰ
1.48
50(im)
, 百拇医药
1
2.00
734
0.28±0.11
-Ⅱ
7.40
50(im)
6
12.0
738～950
1.36±0.62
-Ⅲ
37.0
, 百拇医药
49(im)
30
61.2
320～839
4.50±0.88
-Ⅳ
185.0
54(im)
44
81.5
228～456
12.6±0.83
-Ⅴ
, 百拇医药
370.0
27(im)
9
33.3
270～382
23.0±3.67
237Np-Ⅰ
37.0
46
17
36.9
392～727
, 百拇医药 4.27±0.88
-Ⅱ
37.0
19(iv)
10
52.6
455～685
4.31±0.81
对照-Ⅰ
37.0
50
0
寿命
, 百拇医药
818±151
-Ⅱ
37.0
50(♀)
0
寿命
838±159
注：(im)：肌内注射，(iv)：静脉内注射，(ip)：腹腔内注射，其余均为Stanton肺直接注入法中毒。(♀)：为雌性，其余均为雄性。100 rad＝1.0 Gy
238Pu组分五个剂量组， 使用肌内注射，观察诱发骨肉瘤剂量效应相关模式。本组未采用肺内注入，其原因是238Pu辐射活性极强，如肺内注入，恐在短时间内， 对肺组织造成严重辐射损伤，引起肺组织坏死，会影响诱癌剂量效应相关观察结果。
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在237Np组，一个剂量两组亚组， 观察肺内注入与静脉注入在诱癌效果上的差异，因动物数少，不宜做出结论。
对照组大鼠100只，雄雌各50只，给与无核素等效刺激。 其平均存活期雄性为818d±151 d，雌性为838d±159d。未发现骨肉瘤。本实验对照组大鼠存活期比国外报道同种大鼠存活期长约100 d左右〔5〕。
上述结果表明，四种超铀核素都具有强烈的诱癌毒力。其诱癌率及致癌危险度系数，均高于国外类似的实验数据〔5〕。 例如美国报道239Pu诱发大鼠骨肉瘤危险度系数为(3.9～6.0)×10-2/Gy，我国则为2.8×10-2/Gy～1.33×10-1/Gy。这种差异的主要原因在于减少非特异死亡以及仔细检诊从而提高骨肉瘤检出率。
, 百拇医药 在上述结果中，238Pu诱癌毒力最强， 这是由于238Pu物理半衰期较短，比活度较高，非常少的化学质量即足以诱发细胞恶性转化。 由于238Pu的α粒子辐射能量为5.50 MeV，当中毒活度相同时，受照射的骨表面细胞吸收的辐射能量要比239Pu和237Np多一些。241Am也具有5.50 MeV的α粒子辐射，也具有较强的诱癌毒力。
上述四种核素在诱癌过程中，其诱癌机制不尽相同。当其辐射活度都是37.0 kBq时，四种核素的化学质量分别为：238Pu—0.058μg，241Am—0.308μg，239Pu—15.9μg，237Np—1 418.0 μg。对于238Pu和241Am，辐射因子在诱癌过程中起主要作用； 对于239Pu和237Np，除辐射因子起作用外，化学因子的作用亦不能忽视。
, 百拇医药
1.2 原发肺癌发生率〔2、3、6、7〕：
用Stanton肺直接注入法研究了超铀核素诱发原发肺癌。 本法肺染毒剂量准确，可避免气管灌注和吸入法带来的剂量误差，并排除了肺外吸收的干扰。注入的核素能逐渐扩散至左右两肺。放射自显影表明肺巨噬细胞可吞噬钚和镅的胶体微粒并向肺周边扩散转移，但大部分核素自肺吸收，通过血行沉积于肝、骨中。中毒后45d， 肺中残留核素约占原始中毒活度的8%左右。这些残留的核素经水解聚合形成胶体微粒，在肺中滞留较久，直接照射肺泡细胞构成诱发肺组织癌变的直接原因。各核素诱发原发肺癌率见第93页表2。
表2 肺内注入可溶性核素诱发原发肺癌
核素及分组
中毒活度
中毒
, 百拇医药
肺癌
%
肺癌组织
kBq/kg
鼠数
鼠数
学 类 型
241Am-Ⅰ
7.4
50
5
10.0
腺癌、低分化癌
, 百拇医药
-Ⅱ
37.0
47
2
4.2
腺癌、低分化癌
-Ⅲ
37.0
32(♀)
2
6.2
腺癌、腺鳞混合癌
-Ⅳ
, 百拇医药
185.0
50
3
6.0
腺癌、低分化癌
239Pu-Ⅰ
37.0
47
7
14.8
腺癌、鳞癌
-Ⅱ
37.0
, 百拇医药
48(im)
3
6.3
腺癌
-Ⅲ
185.0
50
2
4.0
腺癌、鳞癌
237Np-Ⅰ
37.0
46
, 百拇医药
6
13.0
腺癌
对照-Ⅰ
0.0
50
0
-Ⅱ
0.0
50(♀)
0
上述结果表明，用硝酸体系稀释法制备的可溶性核素进入肺部大部被吸收入血，留在肺中的量较少，原发肺癌率未超过20%。
, 百拇医药
但难溶性核素进入肺部之后，其诱癌率却较高。 用难溶性239PuO2诱发肺癌实验〔2〕证明，其诱癌率随肺负荷量的增加而递增，显示出良好的剂量反应关系。实验用空气动力学直径(AMAD)为1.1 μm～1.4 μm的煅烧239PuO2，使大鼠吸入， 其肺吸收剂量及诱癌率见表 3。
表3 大鼠吸入239PuO2后诱发肺癌率
分组
肺吸收剂量
实验动物数
肺癌动物数
%
, 百拇医药
Gy
Ⅰ
10.00
10
6
60
Ⅱ
11.0
11
9
82
Ⅲ
13.0
9
, 百拇医药
8
89
Ⅳ
16.0
11
11
100
Ⅴ(对照)
0.0
48
1
2
这批实验肺癌率较高，可能与吸入钚气溶胶粒子AMAD甚小，可吸入到肺深部的组分较多有关。
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另一实验〔7〕用大鼠18只，气管灌注239PuO2，211kBq，其AMAD值为4.40μm(400℃煅烧)，估算的初始肺负荷为5.18 kBq～6.29 kBq。 有3只动物患有肺癌，诱癌率较低，可能与吸入粒子偏大、煅烧温度较低以及因气管灌注时伴有明显的剂量误差有关。
1.3 骨肉瘤向肺及其它器官转移：
骨肉瘤向肺及其它器官转移从而加速动物死亡是其主要恶性特征之一。四种核素诱发骨肉瘤向肺转移率都相当高。 在X光摄片上，骨肉瘤在肺部的转移灶呈多发点状致密阴影。在病理切片上可见大小不等伴有钙沉积的骨肉瘤转移灶。
特别值得注意的是“早期肺转移”，即原发骨肉瘤灶尚难以发现的情况下，骨肉瘤癌细胞已先期转移到肺部，形成明显的骨肉瘤转移灶。在238Pu中毒组中，早期肺转移尤为明显。各核素中毒组肺转移率分别为 241Am组25%～57%，239Pu组46%～65%， 238Pu组43%～66%，237Np组41%～80%。骨肉瘤也能向肝、脾、肾转移，转移率不超过10%。
, 百拇医药
1.4 骨肉瘤好发部位〔3、4〕：
骨肉瘤主要好发于长管状骨和脊椎骨。但因中毒活度不同，其好发部位可以变异。中毒活度较低时，长管状骨和脊椎骨骨肉瘤发生率基本相当。中毒活度较高时，长管状骨骨肉瘤发生率明显升高，见表4。有些鼠在不同的骨部位长出两个乃至多个骨肉瘤。
表4 骨肉瘤好发部位与中毒活度
分组
中毒活度及途径
脊椎骨肉瘤
长管状骨肉瘤
其它部位
kBq/kg
, 百拇医药
%
%
%
241Am-Ⅱ
37.0，经肺
40.0
40.0
20.0
-Ⅲ
185.0，经肺
27.7
55.3
17.0
, 百拇医药
239Pu-Ⅰ
37.0，经肺
40.5
43.2
16.3
-Ⅲ
185.0，经肺
28.9
64.4
6.7
238Pu-Ⅲ
37.0，肌注
, http://www.100md.com
42.1
31.5
26.4
-Ⅳ
185.0，肌注
27.1
48.6
24.3
表4结果表明，当中毒活度为37.0kBq/kg时， 脊椎骨和长管状骨肉瘤发生率各为40%左右；但当中毒活度增加到185.0kBq/kg时，则长管状骨肉瘤明显增加， 这可能是由于长管状骨两端有巨大的骨髓腔易于沉积更多的核素所致。
1.5 脊椎骨肉瘤与截瘫：
, 百拇医药
患有脊椎骨肉瘤的大鼠大部分伴有截瘫，其截瘫率占脊椎骨肉瘤鼠数的60%～100%。 有些鼠有截瘫，但找不到原发灶。这可能是由于脊椎管壁上生有骨肉瘤，初期较小， X光片上不易发现，但却足以压迫神经形成传导阻断。
1.6 诱发骨肉瘤剂量-效应相关模式〔3，8〕
对241Am和238Pu诱发骨肉瘤进行剂量-效应相关研究。其结果见第94页表5。
表5 241Am、238Pu诱发骨肉瘤剂量-效应相关研究
组别
动物数
性别
, 百拇医药
中毒活度
骨肉瘤鼠
kBq/kg
n
%
241Am-Ⅰ
50
♂
7.4
3
6.0
-Ⅱ
47
, 百拇医药
♂
37.0
16
34.0
-Ⅲ
50
♂
185.0
37
74.0
-Ⅳ
29
♂
, http://www.100md.com 314.5
20
69.0
238Pu-Ⅰ
50
♂
1.5
1
2.0
-Ⅱ
50
♂
7.4
, 百拇医药
6
12.0
-Ⅲ
49
♂
37.0
30
61.2
-Ⅳ
54
♂
185.0
44
, http://www.100md.com 81.5
-Ⅴ
27
♂
370.0
9
33.3
对照-Ⅰ
50
♂
0.0
0
0.0
上述结果表明，随核素中毒活度的增加，其骨肉瘤发生率亦逐渐上升，但当剂量增加到一定限度时，骨肉瘤率转而降低。这是由于剂量过大时，亚急性效应加重，因细胞被杀死而使诱癌率下降。 证明两核素剂量效应相关模式符合 F(D)α0 +α1D -α2D2线性平方模型〔1〕。拟合的回归方程对241Am为F(D)＝0.44+8.008D-0.209D2；对238Pu为F(D)＝3.519+8.84D-0.227D2。式中F(D)—骨肉瘤发生率预期值，D—中毒活度。相关系数r为0.96、0.99，相关显著性检验P<0.05。根据这一模式可以对不同剂量的诱癌率进行预测。 理论值和观察值之间符合良好。
, 百拇医药
1.7 与β辐射核素的复合作用〔9〕：
用210只大鼠研究了239Pu和90Sr(90锶)的复合作用。分五组： A组为对照组；B组腹腔注入硝酸90Sr7.4×10.3kBq/kg；C组腹腔注入硝酸239Pu185.0kBq/kg；D组将上述剂量的两种核素复合注入；E组除按D组处理外，又加全身γ射线照射。终生观察，结果见表6。
表6 钚、锶和γ外照射复合作用大鼠骨肉瘤发生率
分组
骨肉瘤发生率
最早生瘤时间
平均生瘤时间
, 百拇医药
骨累计吸收剂量
%
d
d，±s
Gy
A(对照)
0.0
—
—
—
B(90Sr)
31.0
358
, 百拇医药
632±308
122.30
C(239Pu)
42.9
248
337±137
11.92
D(90Sr+239Pu)
64.3
191
275±142
103.70
, http://www.100md.com
E(90Sr+239Pu+γ)
57.1
203
282±158
94.90
钚中毒大鼠骨肉瘤发生率为42.9%，骨的平均吸收剂量为11.92Gy，诱癌危险度系数为3.6×10-2/Gy，与国外报道相似〔5〕。锶中毒组生瘤率为31.0%，危险度系数为2.5×10-3/Gy。 这表明，以危险度系数计，钚诱癌率比锶高10倍左右。钚锶复合作用组骨肉瘤率D组为64.3%，E组为57.1%，均高于单一核素组，且其出瘤时间缩短。钚和锶的复合作用， 其效应有相加性质。
1.8 寿命：
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对照组大鼠自然寿命为818d±151d(♂)。 核素中毒大鼠的寿命随中毒活度的增加有规律地缩短。仅以241Am中毒组为例，大鼠存活天数与中毒活度的对数之间呈现明显的负相关。经用最小二乘法处理，得关系式为y=648.34-324.77log(x+0.8)。 式中y-动物中毒后存活天数，x-中毒活度，kBq/kg。
1.9 骨肉瘤组织病理及X光分型〔4，6〕：
Huvos〔10〕给骨肉瘤做了如下的定义：“恶性增生的梭形细胞基质直接钙化形成类骨或非成熟骨”。在病理切片上，由骨肉瘤梭形细胞堆积的瘤体，随其成长过程，其钙化程度越来越明显。各脏器转移灶的病变过程与骨的原发灶完全一致。根据瘤体钙沉积程度可分为重度和轻度钙化型，前者对X光吸收明显， 在X片上呈现各种阴影，有云絮状、条纹状、斑点状和放射状。轻度钙化型瘤体较软，均匀轻度吸收X光。重度钙化型亦称硬化型，约占80%以上。一般认为来源于成骨细胞的恶性转化。
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有10%左右为溶骨型骨肉瘤，其特征是骨质溶解，形成缺损区，而瘤体柔软， 一般认为来源于溶骨细胞的恶性转化。
若根据骨肉瘤生长部位可分为骨内型、骨旁型和骨外型。骨内型首先在骨髓腔形成瘤性栓塞；骨旁型来源于骨外膜的恶变；而骨外型则是与骨远离的部位形成与骨无直接联系的孤立的骨肉瘤灶。而早期肺转移可看作是骨外型骨肉瘤的特殊表现形式。这就表明骨肉瘤恶性细胞一旦产生，它就有易于离散和转移的倾向。
1.10 骨肉瘤的细胞模型〔3，4，11〕：
从241Am和238Pu诱发的大鼠骨肉瘤组织中，分离培养建立两个瘤细胞系， 已将近百代。它们的共同特点都具有移植诱癌毒力，任何一代瘤细胞培养物都能使同种新生婴鼠产生移植性骨肉瘤。当给同种新生婴鼠皮下接种1.3×106个瘤细胞后， 只需经2周～3周，即可在接种部位皮下长出颇大的移植性骨肉瘤，伴有明显的肺转移。移植成活率接近100%，肺转移率30%～80%。移植瘤的组织病理学与原发瘤完全一致。
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移植瘤有严格的种属特异性，给昆明种及C57BL种小鼠的新生婴鼠接种时， 不能移植成活。当原种婴鼠成长后免疫调节系统逐渐成熟时，其移植成活率逐渐降低，而瘤体亦逐渐减小，甚至消失。
瘤细胞系具有特殊的染色体核型〔11〕。正常Wistar大鼠核型为2n=42。而瘤细胞“OSCL_Am831”染色体众数值为53条～66条；“OSCL_Pu841”为49条～57条，均为非整倍体。特别值得注意的是，在两个瘤细胞系中，都能发现在正常核型中不存在的“标志染色体”，其特点是体型大，接近中着丝点，而正常大鼠染色体均为端或亚端着丝点。标志染色体在各代核型分析中检出率为100%。此种染色体可能是在辐射作用下，染色体断裂重接过程中形成的新染色体，但它仍保留致癌基因。移植成活率如此之高可能与此种标志染色体的存在有密切关系。骨肉瘤细胞系的建立使诱癌潜伏期大大缩短，致瘤率大大提高，与动物骨肉瘤一起构成完善的骨肉瘤模型系统，对于骨肉瘤基础研究、致癌机制、肿瘤免疫学及抗癌药物筛选等均具有重要应用价值。
, 百拇医药
2 放射性碘的辐射致癌效应〔12、13〕
放射性碘(131I，132I，)在核医学领域有重要应用价值，尤其在治疗碘缺乏病方面显示其独特的疗效。但在剂量较大情况下，可以诱发甲状腺肿瘤。
2.1 131I的致癌效应：
作者用Wistar大鼠409只，共分五组，各组的中毒剂量分别为1938.8kBq/kg、1480.0kBq/kg、969.4kBq/kg、462.5kBq/kg和92.5kBq/kg，观察两年。甲状腺的辐射吸收剂量分别为164Gy、125Gy、82Gy、39Gy及7.8Gy。12个月后发现甲状腺良性瘤，24个月后，39Gy以上各剂量组主要表现为甲状腺退行性病变和良性瘤生成。只有7.8Gy剂量组，在24只大鼠中有11只发生甲状腺恶性肿瘤，诱癌率为45.8%。结果表明，过大的剂量主要表现对细胞杀灭效应，从而形成退行性变。
, 百拇医药
2.2 131I和132I诱癌效应比较研究〔12〕：
两同位素均为β辐射体，131I的β射线能量为Eβ＝0.16MeV， 而132I则为Eβ＝0.45MeV。132I在组织中，其β射线的射程为131I的2倍～3倍，在组织中的作用区域比131I大2倍～5倍。132I的生物半减期为3h，131I的生物半减期为2d。在剂量相同的情况下， 132I的生物效应要强些。当甲状腺肿瘤均为50%、60%和70%的情况下， 则131I中毒鼠所需的吸收剂量分别为29Gy、34Gy和44Gy，而132I则仅需4.5Gy、6.0Gy和8.0Gy，即可达到同样的诱癌率，这表明131I的生物效应比132I要强6倍左右。如表7所示。
, 百拇医药
表7 131I和132I诱发甲状腺肿瘤发生率
甲状腺肿瘤
吸收剂量Gy
131I(D)
发生率%
131I
132I
132I(D)
50
29
, 百拇医药 4.5
6.4
60
34
6
5.7
70
44
8
5.5
从甲状腺肿瘤发生率与吸收剂量的相关性可以看出， 在131I和132I两条曲线开始升高部分反映了两种碘同位素的致癌效应。但如果剂量比表7的剂量继续升高， 则对细胞的杀死效应占优势，肿瘤发生率转而下降。131I和132I最适诱癌剂量分别为59Gy和13Gy。但有作者〔13〕研究131I致甲状腺癌最适剂量域为6.1Gy～8.4Gy。当剂量在2.6Gy以下或10.6Gy以上时，则致癌效应减弱，并推测131I的剂量低于2.6Gy时，可能存在一个下限阈值。
, 百拇医药
2.3 组织病理学：
131I诱发的大鼠甲状腺良性瘤以滤泡性腺瘤为主，其次是乳头状腺瘤；恶性瘤以乳头状腺癌和混合癌为主。而132I诱发的甲状腺癌以滤泡性腺瘤和低分化癌为主。在诱发甲状腺肿瘤的同时，可并发性腺瘤、肾上腺瘤、睾丸间质细胞瘤、卵巢腺纤维瘤及肾上腺囊腺瘤等。
3 氚的致癌效应〔14，15〕
实验动物为S-D大鼠90只，令其饮用氚水，终生观察。高剂量组4.81×108Bq/L，低剂量组2.22×108Bq/L。高剂量组肿瘤发生率为73.3%；低剂量组为82%。这里同样显示出，剂量过高时，由于急性或亚急性效应加重，肿瘤率反而降低，细胞被大量杀死，从而掩盖了诱癌的效应。雌性生瘤率略高于雄性。肿瘤类型有各种腺癌和腺瘤、肝癌、膀胱癌、脑肿瘤、血管瘤、纤维肉瘤以及皮肤鳞癌等。其中以乳腺癌发生率为最高。但对照组大鼠肿瘤发生率亦为19.4%，这与动物种系有关。氚的诱癌效应较高， 且各软组织脏器中都有较明显的致癌效应，主要是由于氚水的生理代谢过程与水是一样的，它能到达全身各组织脏器，由于氚是β辐射体，其β射线可直接照射组织细胞诱发恶性转化。
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4 氡及其子体的致癌效应〔16～18〕
使用雄性Wistar大鼠132只。吸氡组及对照组各半。 吸氡组分两个亚组：第一亚组吸氡天数为111d～126d，累积暴露量为4239WLM～5131WLM(工作水平月)，动物29只；第二亚组吸氡天数为26d～97d，累积暴露量为1627WLM～3971WLM，动物37只。
在吸入暴露后95d内，高剂量组中发生了4例早期肺鳞癌， 473d后又发生了1例晚期肺鳞癌合并腺癌。对照组中出现1例腺癌。本实验诱癌率与国外报道的结果近似。 各组肺癌例数及病理改变如表8所示。
表8 大鼠吸氡后各组肺癌及病理改变
分组
动物数
, 百拇医药 炎症
上皮增生
癌前鳞状
肺泡上皮
腺癌
鳞癌
与鳞状化生
细胞结节
不典型改变
氡-Ⅰ
29
22
22
, 百拇医药
12
11
1
5
氡-Ⅱ
37
36
36
2
3
2
对照
66
42
, 百拇医药
37
1
曾用小鼠进行吸氡实验，虽然观察到呼吸道上皮不典型增生与化生性改变，但诱癌未获阳性。
5 结语
5.1 共用实验动物千余只，研究超铀核素241镅、239钚、238钚和237镎； 对核裂片如90锶、131碘、132碘、222氡及其子体也进行了研究。综观我国辐射致癌动物实验数量和规模与国外基本相当。 进入90年代以来，这方面的报道越来越少。一方面由于国际形势趋缓，另一方面由于细胞水平和分子水平的研究工作逐渐展开，因而耗费时间、精力和成本的动物实验将会逐渐减少，当然这并不是说动物实验不重要。实际上，仍将有特定的研究领域仍需动物实验来完成。
, 百拇医药
5.2 把我国所完成的实验结果同国外所报道的类似实验进行一些比较分析可见，在大致同一个剂量水平上，我国所完成的某些核素诱癌率和致癌危险度系数比国外报道〔5、19〕的要高。仅以241镅为例，如表9所示。
表9 不同作者关于241Am诱发骨肉瘤的实验结果
作者
时间
中毒活度
骨的辐射吸收
骨肉瘤出现时间
骨肉瘤发生率%
μCi/Kg
, 百拇医药
剂量rad
中毒后d
(瘤鼠数/实验鼠数)
Langham
1951
32～63
7800～16000
290～350
19(6/32)
Fabrikant
1965
2.50
, 百拇医药
1000～1400
475～671
16(5/32)
Bensted
1969
2.50
800～1100
400～525
25(5/20)
Fabricant
1964
5.80
, 百拇医药
1800～2500
365～510
17(5/30)
Taylor
1969
7.00
1700～3100
287～525
47(15/32)
Zalikin
1970
10.0
, 百拇医药
2500
300～
13.5(7/52)
Durbin
1972
0.37
190～250
500～
0.0
王玉民
1983
0.20
116±23
, 百拇医药
720～770
6，(3/50)
1983
1.00
437±84
452～727
34(16/47)
1983
5.00
1680±332
225～531
74(37/50)
, 百拇医药
1983
8.50
2500±480
239～447
69(20/29)
注：80年代前国内外普遍使用旧剂量单位rad，故本表仍用rad。(100rad=1Gy)
5.3 对诱癌率差异可能原因做了具体分析。认为严格实验管理、清洁度高的动物饲养条件、随时进行检诊、全面实行X光拍片，是提高实验质量的重要条件。
5.4 在我国的研究工作中，特殊注意把辐射致癌同一般医学肿瘤学相渗透。 为骨肿瘤领域建立了骨肉瘤实验动物模型，在此基础上又建立了骨肉瘤细胞模型，构成了较完整的模型系统，为骨肉瘤基础研究提供了良好的研究手段。
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5.5 我国在这一领域的研究工作与国外相比在某些方面还存在一些差距。 主要是实验条件和设备较落后，未能建立起与国外相媲美的吸入中毒实验装置，大动物实验属于空白。在诱癌机制研究上较为薄弱。对于核裂片以及原子能和平利用条件下可能出现的核事故及后果有预见性的开展研究尚应加强。
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(收稿日期：1998-12-24)
作者简介：王玉民，男，1930年10月生，主任医师兼教授，中国辐射防护研究院，030006, 百拇医药