血栓形成中多种细胞对血小板活性的调节
作者：鹿育萨 王风芝
单位：鹿育萨(山西医科大学第二医院(030001))；王风芝(山西医科大学第二医院(030001)
关键词：
山西医药杂志000118 血小板活性与血栓形成密切相关，而血小板活性又受多种因素的影响。以往多注重血浆成分、血浆中化学物质和生物因子对血小板功能的影响，对血细胞的调节作用则缺乏认识。目前，细胞间相互作用对与血小板功能和血栓形成的关系已成为研究热点。
1 红细胞对血小板活性的促进作用
早在90a前，Duke[1]发现贫血和血小板减少症病人出血时间延长，输血后、贫血患者出血时间恢复正常；血小板减少症者不仅出血时间可恢复正常，而且随着血小板数量再次降低到输血前水平，出血时间仍然短于输血前。Santos等[2，3]研究证实，红细胞促进血小板凝血活性。以后许多学者验证了红细胞的这一作用。Sorli[4]等临床研究也发现，红细胞压积与心肌梗死、心脏病事件发生显著相关。
, 百拇医药
红细胞调节血小板功能的机制尚不十分清楚，最早Hellem等[5，6]认为，红细胞能释放称之为因子R的物质，该物质促进血小板粘附到玻璃上，可能源于或部分源于腺苷。Turitto等[7，8]认为，红细胞通过对流弥散的物质机制促进血小板在管壁上积聚。Santos等[9]用所建立的测定红细胞-血小板相互作用的实验证实，红细胞扩增了血小板的聚积和激活，提出红细胞通过刺激磷脂酶A2的激活和花生四烯酸的释放促进TXA2生成增加。Santos等[2]发现，抑制血小板TX形成和依赖TX的血小板激活之间并非线性关系，在完全抑制血小板TXB2后，仍可观察到依赖红细胞的血小板聚集现象和5羟色胺释放。负荷量阿司匹林(500mg/d)能最大程度抑制这种由红细胞促进的血小板功能。Santos对健康人群的研究显示，负荷量阿司匹林的这种作用可维持2～3周，之后红细胞促进血栓作用又会恢复。故给一次阿司匹林负荷量后，继以50mg/d维持2～3周，然后再用负荷量500mg/d冲击一次，可达到最佳抑制血小板的凝血功能。
, 百拇医药
2 中性粒细胞对血小板活性的抑制作用
Nicolini等[10]研究了在富含血小板的血浆中中性粒细胞和血小板的相互作用，结果发现，其与中性粒细胞浓度有关，而与血小板共同孵育的时间关系较小。许多学者探索了中性粒细胞对血小板抑制的作用机制，较多认为中性粒细胞来源的内皮细胞依赖舒缓因子(EDRF)发挥对血小板的抑制作用。Nicolini[10]的实验结果显示，能提高EDRF作用的SOD能增强中性粒细胞对血小板的抑制作用，能减弱EDRF作用的氧合血红蛋白(oxyhemoglobin)和methylene blue能削弱中性粒细胞对血小板的抑制作用，同时发现，在加有SOD的白细胞与血小板孵育的血浆中cGMP水平增高，在加有氧合血红蛋白的血浆中cGMP减少。Valles等[11]的研究结果不支持EDRF/NO对血小板抑制机制，SOD或L-精氨酸不能促进中性粒细胞对血小板的抑制。Brower[12]认为，作用于血小板膜糖蛋白上的中性粒细胞释放的脂酶能限制血小板膜糖蛋白的蛋白溶解，发挥中性粒细胞对血小板的抑制。Marcus等[13]提出中性粒细胞的酶能促进由血小板和损伤组织释放的ADP的代谢降解，从而抑制血小板激活和聚积。一些学者提出，对中性粒细胞功能的认识不应仅限于参与炎症反应，还应视为“血栓的调节剂”，中性粒细胞通过抑制血小板活性，限制血栓的大小和范围。
, 百拇医药
3 内皮细胞对血小板活性调节
几年前，内皮细胞对血小板活性的抑制只被认为单独由前列环素(prostacyclin)起作用。目前已发现内皮细胞来源的抑制血小板活性物质至有三类：第一类是eicosanoids，以PDI2为代表，通过增加cAMP抑制血小板活性，这类物质对阿司匹林敏感。内皮细胞的花生四烯酸通路可由催化剂，如凝血酶激活；第二类是内皮细胞来源的舒缓因子(EDRF)，以EDRF/NO为代表，通过增加cGMP达到抑制血小板活性，这类物质对阿司匹林不敏感[14]；第三类为Ecto-nuleotidase ATP-diphosphohydrlase,ATP Dase，具有ADP酶和ATP酶活性，通过清除分泌的ADP来抑制血小板活性，这类物质对阿司匹林也不敏感[15，16]。
在内皮细胞生物和物理正常时，循环中的血小板不被激活。当血小板由于血管损伤的因素被激活后，内皮细胞直接参与了限制血小板激活和逆转血小板活性过程，有学者称这一作用为“内皮细胞的血栓调节”。
, http://www.100md.com
目前，阿司匹林仍作为临床上预防血管血栓阻塞的主要抗凝物，但事实上，有血管阻塞危险因素的病人用药后，仅有25%血管阻塞事件发病率下降[17-19]。血栓形成是血小板、内皮细胞、红细胞、白细胞多种细胞代谢和功能上相互作用的结果。因此，进一步阐明其间相互关系，将有助于改变目前临床上仅局限于注意对血小板功能的从血栓调节细胞的角度，增强抗血栓治疗效果。
作者简介：鹿育萨，女，1957年2月生，副教授，山西医科大学第二医院，030001
参考文献：
[1] Duke WW.The relation of blood platelet to hemo rragic disease.JAMA,1910,55:1185-1193
[2] Santos MT,Valles J,Marcus AJ,et al.Enhancement of plat elet reactivity and modulation of eicosanoid production by intact erythrocytes:a new approach to platelet activation and recruitment.J Clin Invest,1991,87:571- 580
, 百拇医药
[3] Valles J,Santos MT,Aznar J,et al.Erythrocytes metaboli cally enhance collagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxan e production,adenosine diphosphate release and recruitment.Blood,1991,78:154-16 2
[4] Sorli PD,Garcia-Palmieri MR,Costas R,et al.Hemotocrit and risk of coronary heart disease:the puerto rico heart health program.Am Hear t J,1981,101:456-461
[5] Hellem AJ.The adhesiveness of human blood platelet in vitro:the assay of platelet adhesieness.Scand J Clin Lab Invest,1960,12:10-15[ ZK)〗
, http://www.100md.com
[6] Hellem AJ,Borchgrevink CR,Ames SB.The role of red cell s in haemostasis:the relation between haematocrit,bleeding time and platelet adh esiveness.Br J Haematol,1961,7:42-49
[7] Turitto VT,Weiss HJ.Red blood cells:their dual role in thrombus formation.Science,1980,207:541-543
[8] Turitto VT,Weiss HJ.Platelet and red cell involvement in mural thrombogenesis.Ann NY Acad Sci,1983,416:363-376
, http://www.100md.com [9] Santos MT,Valles J,Aznar J,et al.Prothrombotic effects of erythrocytes on platelet reactivity:reduction by aspirin.Circulation,1997,95 :63-68
[10] Nicolini FA,Wilson AC,Mehta P,et al.Comparative platelet inhi bitory effects of human neutrophils and lymphocytes.J Lab Clin Med,1990,116:147 -152
[11] Valles J,Santos MT,Marcus AJ,et al.Neutrophils inhibit both p latelet activation and recruitment.Clin Res,1990,38:232A
, http://www.100md.com
[12] Brower MS,Levin RI,Garry K.Human neutrophil elastase modulate platelet function by limited proteolysis of membrane glycoproteins.J Clin Inves t,1985,75:657-666
[13] Marcus AJ,Hajjar KA,Safier LB,et al.Inhibition of platelet fu nction by hunman endothelial cells:aspirin-sensitive and-inssensive mechanism. Clin Res,1989,37:547A
[14] Broekman MJ,Eiroa AM,Marcus AJ.Inhibition of human platelets reactivity by endothelium-derived relaxing factor from human umbilical vein end othelial cells in suspension.Blockade of aggregation and secretion by and aspiri n-insensitive mechanism.Blood,1991,78:1033-1040
, 百拇医药
[15] Marcus AJ,Safier LB,Hajjar KA,et al.Inhibition of platelet fu nction by an aspirin-insensitive endothelial cells ADPase.Thromboregulation by endothelial cells.J Clin Invest,1991,88:1690-1696
[16] Cote YP,Filep JG,Battistini B,et al.Characterization of ATP- diphosphohydrolase activition in the intima and media of the bovine aorta:eviden ce for a regulatory role in platelet activation in vitro.Biochim Biophys Acta Mo l Basis Dis,1992,1139:133-142
, http://www.100md.com
[17] Antiplatelet Trialist′s Collaboration.Second prevention of v ascular disease by prolonged antiplatelet treatment.Br Med J,1988,296:320-331
[18] Antiplatelet Triallist′s Collaboration.Collaborative overvie w of randomised trials of antiplatelet therapy.Ⅰ:Prevention of death,myocardial infarction,and strok by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients.Br Med J,1994,308:81-106
[19] Hennekens CH,Jonas MA,Buring JE,The benefits of aspirin in ac ute mmyocardial infatction still a well-kept secret in the United State.Arch In tern Med,1994,154:37-39
收稿日期：1999-05-10, http://www.100md.com
单位：鹿育萨(山西医科大学第二医院(030001))；王风芝(山西医科大学第二医院(030001)
关键词：
山西医药杂志000118 血小板活性与血栓形成密切相关，而血小板活性又受多种因素的影响。以往多注重血浆成分、血浆中化学物质和生物因子对血小板功能的影响，对血细胞的调节作用则缺乏认识。目前，细胞间相互作用对与血小板功能和血栓形成的关系已成为研究热点。
1 红细胞对血小板活性的促进作用
早在90a前，Duke[1]发现贫血和血小板减少症病人出血时间延长，输血后、贫血患者出血时间恢复正常；血小板减少症者不仅出血时间可恢复正常，而且随着血小板数量再次降低到输血前水平，出血时间仍然短于输血前。Santos等[2，3]研究证实，红细胞促进血小板凝血活性。以后许多学者验证了红细胞的这一作用。Sorli[4]等临床研究也发现，红细胞压积与心肌梗死、心脏病事件发生显著相关。
, 百拇医药
红细胞调节血小板功能的机制尚不十分清楚，最早Hellem等[5，6]认为，红细胞能释放称之为因子R的物质，该物质促进血小板粘附到玻璃上，可能源于或部分源于腺苷。Turitto等[7，8]认为，红细胞通过对流弥散的物质机制促进血小板在管壁上积聚。Santos等[9]用所建立的测定红细胞-血小板相互作用的实验证实，红细胞扩增了血小板的聚积和激活，提出红细胞通过刺激磷脂酶A2的激活和花生四烯酸的释放促进TXA2生成增加。Santos等[2]发现，抑制血小板TX形成和依赖TX的血小板激活之间并非线性关系，在完全抑制血小板TXB2后，仍可观察到依赖红细胞的血小板聚集现象和5羟色胺释放。负荷量阿司匹林(500mg/d)能最大程度抑制这种由红细胞促进的血小板功能。Santos对健康人群的研究显示，负荷量阿司匹林的这种作用可维持2～3周，之后红细胞促进血栓作用又会恢复。故给一次阿司匹林负荷量后，继以50mg/d维持2～3周，然后再用负荷量500mg/d冲击一次，可达到最佳抑制血小板的凝血功能。
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2 中性粒细胞对血小板活性的抑制作用
Nicolini等[10]研究了在富含血小板的血浆中中性粒细胞和血小板的相互作用，结果发现，其与中性粒细胞浓度有关，而与血小板共同孵育的时间关系较小。许多学者探索了中性粒细胞对血小板抑制的作用机制，较多认为中性粒细胞来源的内皮细胞依赖舒缓因子(EDRF)发挥对血小板的抑制作用。Nicolini[10]的实验结果显示，能提高EDRF作用的SOD能增强中性粒细胞对血小板的抑制作用，能减弱EDRF作用的氧合血红蛋白(oxyhemoglobin)和methylene blue能削弱中性粒细胞对血小板的抑制作用，同时发现，在加有SOD的白细胞与血小板孵育的血浆中cGMP水平增高，在加有氧合血红蛋白的血浆中cGMP减少。Valles等[11]的研究结果不支持EDRF/NO对血小板抑制机制，SOD或L-精氨酸不能促进中性粒细胞对血小板的抑制。Brower[12]认为，作用于血小板膜糖蛋白上的中性粒细胞释放的脂酶能限制血小板膜糖蛋白的蛋白溶解，发挥中性粒细胞对血小板的抑制。Marcus等[13]提出中性粒细胞的酶能促进由血小板和损伤组织释放的ADP的代谢降解，从而抑制血小板激活和聚积。一些学者提出，对中性粒细胞功能的认识不应仅限于参与炎症反应，还应视为“血栓的调节剂”，中性粒细胞通过抑制血小板活性，限制血栓的大小和范围。
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3 内皮细胞对血小板活性调节
几年前，内皮细胞对血小板活性的抑制只被认为单独由前列环素(prostacyclin)起作用。目前已发现内皮细胞来源的抑制血小板活性物质至有三类：第一类是eicosanoids，以PDI2为代表，通过增加cAMP抑制血小板活性，这类物质对阿司匹林敏感。内皮细胞的花生四烯酸通路可由催化剂，如凝血酶激活；第二类是内皮细胞来源的舒缓因子(EDRF)，以EDRF/NO为代表，通过增加cGMP达到抑制血小板活性，这类物质对阿司匹林不敏感[14]；第三类为Ecto-nuleotidase ATP-diphosphohydrlase,ATP Dase，具有ADP酶和ATP酶活性，通过清除分泌的ADP来抑制血小板活性，这类物质对阿司匹林也不敏感[15，16]。
在内皮细胞生物和物理正常时，循环中的血小板不被激活。当血小板由于血管损伤的因素被激活后，内皮细胞直接参与了限制血小板激活和逆转血小板活性过程，有学者称这一作用为“内皮细胞的血栓调节”。
, http://www.100md.com
目前，阿司匹林仍作为临床上预防血管血栓阻塞的主要抗凝物，但事实上，有血管阻塞危险因素的病人用药后，仅有25%血管阻塞事件发病率下降[17-19]。血栓形成是血小板、内皮细胞、红细胞、白细胞多种细胞代谢和功能上相互作用的结果。因此，进一步阐明其间相互关系，将有助于改变目前临床上仅局限于注意对血小板功能的从血栓调节细胞的角度，增强抗血栓治疗效果。
作者简介：鹿育萨，女，1957年2月生，副教授，山西医科大学第二医院，030001
参考文献：
[1] Duke WW.The relation of blood platelet to hemo rragic disease.JAMA,1910,55:1185-1193
[2] Santos MT,Valles J,Marcus AJ,et al.Enhancement of plat elet reactivity and modulation of eicosanoid production by intact erythrocytes:a new approach to platelet activation and recruitment.J Clin Invest,1991,87:571- 580
, 百拇医药
[3] Valles J,Santos MT,Aznar J,et al.Erythrocytes metaboli cally enhance collagen-induced platelet responsiveness via increased thromboxan e production,adenosine diphosphate release and recruitment.Blood,1991,78:154-16 2
[4] Sorli PD,Garcia-Palmieri MR,Costas R,et al.Hemotocrit and risk of coronary heart disease:the puerto rico heart health program.Am Hear t J,1981,101:456-461
[5] Hellem AJ.The adhesiveness of human blood platelet in vitro:the assay of platelet adhesieness.Scand J Clin Lab Invest,1960,12:10-15[ ZK)〗
, http://www.100md.com
[6] Hellem AJ,Borchgrevink CR,Ames SB.The role of red cell s in haemostasis:the relation between haematocrit,bleeding time and platelet adh esiveness.Br J Haematol,1961,7:42-49
[7] Turitto VT,Weiss HJ.Red blood cells:their dual role in thrombus formation.Science,1980,207:541-543
[8] Turitto VT,Weiss HJ.Platelet and red cell involvement in mural thrombogenesis.Ann NY Acad Sci,1983,416:363-376
, http://www.100md.com [9] Santos MT,Valles J,Aznar J,et al.Prothrombotic effects of erythrocytes on platelet reactivity:reduction by aspirin.Circulation,1997,95 :63-68
[10] Nicolini FA,Wilson AC,Mehta P,et al.Comparative platelet inhi bitory effects of human neutrophils and lymphocytes.J Lab Clin Med,1990,116:147 -152
[11] Valles J,Santos MT,Marcus AJ,et al.Neutrophils inhibit both p latelet activation and recruitment.Clin Res,1990,38:232A
, http://www.100md.com
[12] Brower MS,Levin RI,Garry K.Human neutrophil elastase modulate platelet function by limited proteolysis of membrane glycoproteins.J Clin Inves t,1985,75:657-666
[13] Marcus AJ,Hajjar KA,Safier LB,et al.Inhibition of platelet fu nction by hunman endothelial cells:aspirin-sensitive and-inssensive mechanism. Clin Res,1989,37:547A
[14] Broekman MJ,Eiroa AM,Marcus AJ.Inhibition of human platelets reactivity by endothelium-derived relaxing factor from human umbilical vein end othelial cells in suspension.Blockade of aggregation and secretion by and aspiri n-insensitive mechanism.Blood,1991,78:1033-1040
, 百拇医药
[15] Marcus AJ,Safier LB,Hajjar KA,et al.Inhibition of platelet fu nction by an aspirin-insensitive endothelial cells ADPase.Thromboregulation by endothelial cells.J Clin Invest,1991,88:1690-1696
[16] Cote YP,Filep JG,Battistini B,et al.Characterization of ATP- diphosphohydrolase activition in the intima and media of the bovine aorta:eviden ce for a regulatory role in platelet activation in vitro.Biochim Biophys Acta Mo l Basis Dis,1992,1139:133-142
, http://www.100md.com
[17] Antiplatelet Trialist′s Collaboration.Second prevention of v ascular disease by prolonged antiplatelet treatment.Br Med J,1988,296:320-331
[18] Antiplatelet Triallist′s Collaboration.Collaborative overvie w of randomised trials of antiplatelet therapy.Ⅰ:Prevention of death,myocardial infarction,and strok by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients.Br Med J,1994,308:81-106
[19] Hennekens CH,Jonas MA,Buring JE,The benefits of aspirin in ac ute mmyocardial infatction still a well-kept secret in the United State.Arch In tern Med,1994,154:37-39
收稿日期：1999-05-10, http://www.100md.com