维甲酸类化合物和维甲酸受体功能研究进展
作者：陈睿博 欧阳仁荣
单位：陈睿博(山西医科大学第一医院 030001)；欧阳仁荣(上海第二医科大学附属仁济医院)
关键词：
山西医药杂志000423 新的维甲酸类化合物不断开发，对维甲酸类化合物诱导细胞分化、凋亡和调节细胞增生的分子机制研究以及在治疗与维甲酸受体发挥主要作用的相关疾病中新思路的开拓具有深远的影响。现将维甲酸类化合物和维甲酸受体功能研究进展作一综述。
1 核受体子家族-两类维甲酸受体
维甲酸受体属于核受体超家族中的一个子家族，在这个超家族中还包括甾体类、维生素D和甲状腺激素受体及过氧化物酶体增殖物激活受体、昆虫脱皮类固醇受体和许多尚未知其配体的孤儿受体[1]。维甲酸受体子家族包括两类受体RARs(retinoic acid receptors)和RXRs(retinoid X receptors)，RARs和RXRs分别有三种亚型α、β、γ共6种受体蛋白。各亚型又分别有不同的同质异构体，RARs亚型在核酸水平至今已克隆了至少1～7个同质异构体，在蛋白质水平比较明确的主要有1～4个同质异构体。RXRs亚型在蛋白质水平已辨别出几个主要同质异构体[2，3]。RARs和RXRs表达有组织、细胞及发育时期特异性(见表1)。
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表1 RARs和RXRs 受体亚型
主要同质异构体
染色体定位
组织分布
发育时期
RARα
α1α2
17q21.1
11D
广泛分布
始于卵母细胞
RARβ
, 百拇医药 β1β2β3β4
3q24
14
肌肉、脑、心、肝、肾
始于桑椹胚
RARγ
γ1γ2
12q13
15
肺、皮肤
始于囊胚期
RXRα
α1α2
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9q34.3
2
肺、肝、肾、脾、皮肤、肌肉
着床后10.5 d
RXRβ
β1β2
6p21.3
17
除外肝、肺、前列腺以外所有组织
RXRγ
γ1γ2
1q22-q23
, 百拇医药
1
心、肝、肾、脑、肾上腺、肌肉
RARs和RXRs在结构上都由A/B区(反式激活区)、C区(DNA结合区，简称DBD)、D区(绞链区)和E区(配体结合区，简称LBD)等组成。RARs由维甲酸和它的代谢中间产物9-顺维甲酸(9 cRA)激活，而RXRs仅只结合9 cRA。配体和受体结合可以调节RAREs和RXREs的基因表达。RARE一般由间隔2个或5个核苷酸(DR2或DR5)的直接重复序列AGGTCA组成，当然还有其他的功能构型。RXRs主要由间隔1个核苷酸(DR1)的直接重复序列AGGTCA组成。在细胞内RARs和RXRs形成异二聚体，RXRs也可形成同二聚体，它们在配体作用下，在体内对脊椎动物的发育和分化产生影响，在体外可以诱导许多肿瘤细胞系分化。至此已看出RARs和RXRs已成为控制细胞生长和分化及功能相当复杂的内分泌网络的焦点，这个受体网络中任何一个受体异常，均可以导致内分泌紊乱、肿瘤或畸形的发生[3]。2 维甲酸类化合物研究现状
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维甲酸类化合物是维生素A的衍生物，它在体内和体外调节许多细胞类型的增生、分化和凋亡。维甲酸类化合物的结构差别较大，一般都由三个部分组成：极性的尾端、疏水的头端和连接头尾的共轭链。维甲酸的衍生物很多，一般通过三方面对结构加以改进：①主要改变极性基团及侧链部分；②改变环乙烯环部分；③改变多烯侧链。
天然的全反式维甲酸(ATRA)，其异构体13-顺维甲酸(13cRA)及其合成的衍生物阿维A酯已用于一些皮肤病和急性早幼粒细胞白血病等恶性肿瘤的治疗。但此类化合物在治疗时发现有副作用，如严重皮肤刺激、维甲酸综合征、高白细胞血症、对脂类代谢和骨骼的慢性副作用、致畸作用等，因此妨碍了维甲酸类化合物在临床治疗皮肤病及癌症的化学预防和治疗中的广泛应用。近年来，发现ATRA在体内可代谢为9cRA，在诱导细胞分化过程中似更有效，并较少具有ATRA的副作用，目前9cRA已进入皮肤病和癌症分化诱导治疗的临床Ⅱ期研究[4]。
Vaezi等[5-6]合成了一类构象限制的十碳三烯酸类维甲酸模似物，如UAB7和UAB8，其诱导分化活性与ATRA相当，毒性有所下降，现已进入临床前期研究。
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Boehm[7]和Hiroyuki等[8]用芳香环替代RA中相应双键位置合成的芳香维甲酸类化合物，同样具有维甲酸类活性，如二苯乙烯类的化合物TTNPB和3-甲基-TTNPB，酰胺类的化合物AM80和AM580，烯酮类Ch55和Re80，二苯烯类化合物LGD1069和醇缩二苯酮类化合物SR11237、SR11217等，这些化合物诱导分化活性比ATRA大大提高，已进入临床Ⅱ期研究。
最近又发现二叔丁基苯多烯辛酸维甲酸类化合物ALRT1550和LG100567，其抗细胞增生活性远远大于上述维甲酸类[9]。Bristol-Meyers Squibb又推出了BMS753、BMS411、BMS961、MBS681、BMS614等系列维甲酸受体亚型选择性维甲酸类化合物，这对维甲酸类受体功能的研究无疑是一种有力的工具[10]。
通过受体竞争性结合实验发现ATRA、TTNPB、Ch55、Re80和ALRT1550结合RARα、β、γ，Ch55尤对RARβ活性最高。AM80和AM580主要结合RARα，少量结合RARβ。LGD1069和SR11237、SR11217是RXR特异性激动剂，9cRA、3-甲基-TTNPB和LG100567是泛激动剂，可激动RARs和RXR两类受体蛋白。其强度为LG100567>9cRA>3-甲基-TTNPB。BMS753激活RARα，BMS453和BMS411激活RARβ，BMS961激活RARγ，BMS614抑制RARα，BMS681激活RARα和RARβ。
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Hiroki等和Chen等[10，11]分别通过实验发现具有两性功能的维甲酸类化合物HX600、HX620、HX630和BMS453在不同条件下可分别诱导或阻抑肿瘤细胞的分化。
通过X射线晶体衍射数据及能量最小化计算结果发现RAR和RXR的特异性配体的主要结构差异在于分子的长度且分子形状呈伸展形，后者要求配体分子较短，形状呈弯曲形。这样就可能通过设计特定受体的专一性激动剂来产生特定的药理活性，或者设计受体的泛激动剂来产生广泛的药理性质。
Yoshimura等[12-14]报道了有RAR拮抗活性的化合物。3位庚氧基取代的砜类化合物Ro40-5253的拮抗活性很差，吡咯N-甲基吡啶类化合物具有较强的拮抗RA诱导的HL-60细胞分化以及RA与RAR的结合率。TD550和TD650可抑制HL-60细胞诱导分化作用。三苯乙炔类化合物AGN193109是目前发现最强的RAR拮抗剂。与RAR的结合率比RA强4～6倍，且完全拮抗RA的诱导分化活性。在与RAR相结合时，拮抗剂和激动剂相比肯定使受体发生了不同的构象变化，从而使受体不能驱动靶基因的转录。因此RAR的拮抗剂对于研究RARs各亚型功能及RAR介导的基因转录调控的分子机制将是一个有力的工具。并且由于其他一些核受体的拮抗剂产生了很好的临床药用价值，如雌激素受体拮抗剂他莫昔芬和雌激素受体拮抗剂RU486等，RAR拮抗剂将可能具有潜在的药理作用。
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3 维甲酸受体功能研究
由于RXRs和RARs分别由三种亚型α、β、γ组成，那么RXRs和RARs是如何发挥它们的生物学功能的呢?它们的亚型受体分别发挥什么作用?或者亚型受体的功能是什么?目前还不十分清楚。虽然全反式维甲酸的成功临床应用启动和推进了维甲酸受体功能的研究，但ATRA对RARs作用无亚型选择性，9cRA对RARs和RXR作用也无亚型选择性，亲和力相似，那么究竟最终是何种亚型受体的激活或何种受体激活的组合发挥了所需的作用?各家研究结果不一。尽管目前在分子水平或基因水平对各亚型受体的构成及基因改变进行了详尽的研究，但由于研究手段的缺乏，对这些亚型受体实际功能的了解仍相当贫乏。近年来随着维甲酸类似物开发力度的不断加强，随着对维甲酸受体分子结构与功能分子机制的深入研究，出现了一组特异性或相对特异性的维甲酸受体亚型的激活剂或拮抗剂，给维甲酸受体亚型功能深入研究提供了有利的条件。
RARα在细胞增生和分化中起关键作用。90年代初，现代分子生物学研究发现APL细胞中的特异染色体异位t(15;17)使得位于17号染色体的RARα基因和位于15号染色体上的早幼粒细胞白血病PML基因并置[15]产生了PML-RARα融合基因。1993年Chen等[16]发现APL中存在一种变异型染色体(11；17)(q23;q21)，研究证实：17号染色体断裂点仍位于RARα4号外显子上游，即编码A结构域外显子之间，而11号染色体累及一个新基因PLZF(早幼粒细胞白血病锌指)，形成PLZF-RARα融合基因，随后又发现染色体异位t(5;17)、t(1；17)、t(6；17)也都累及了RARα，使之形成了一个畸形的RARα，干扰了正常RARα对细胞分化和增生调节的影响。用RARα激动剂和拮抗剂对NB4细胞的实验研究表明：诱导非融合的RARα等位基因和(或)PML/RAR中RARα部分的转录活性足以解除由PML-RARⅠ融合蛋白形成所造成的分化阻滞。同时发现经RA及维甲酸类激动剂诱导NB4和HL-60细胞分化时，胞内RARβ表达增加[10]。Remco等也报道：在S91黑色素细胞瘤细胞中含RXRα、RXRβ、RARα、RARγ和极少量的RARβ。在这些受体中，每个内源性RAR或RXR同质异构体的激活都可以诱导RARβ基因的表达，提示RARβ有阻抑细胞增生作用，但具体机制不详。RARγ可引起黑色素瘤细胞向黑色素细胞表型分化，之后紧接着发生细胞凋亡，提示RARγ在黑色素细胞和黑色素瘤细胞遗传切换中发挥着关键作用，并在配体依赖的凋亡诱导中起着举足轻重的作用[3]。
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鼠RARs也有三个亚型，他们可以被不同基因所编码，每个亚型由于在转录期间不同的剪接和串联启动子不同的利用，RARβ有4个同质体异构体。反义技术和转基因动物实验发现：反义RARβ1/β3鼠体内免疫细胞中内源性RARβ1/β3mRNA和蛋白减少，RARβ2增多，RARβ4轻度减少，脾内巨噬细胞群减少50%，提示RARβ1/β3促进单核巨噬细胞系的最优化发育，参与机体的妥协排斥反应。而RA能够诱导人类组织细胞系U937和粒细胞系HL-60分化为单核巨噬细胞。Nagrer等已表明：RA启动正常髓系祖细胞生长，RARα肯定是髓系分化的关键，在正常骨髓中RARα一个显形负调形式的表达可以明显在早幼粒阶段产生分化受阻，RARα和RARβ间高度同源性也提示RARβ也许在髓系细胞分化中有相似作用，但其确切机制尚未阐明[17-23]。Jacques在实验中又提出：巨噬细胞群减少是因为RARβ1/β3减少、RARβ2增多、RARβ4减少、拟还是其全部?在表达反义RARβ2的转基因鼠体内发现RARβ mRNA表达减少，相应受体蛋白降低，而脾内巨噬细胞也象反义RARβ1/β3转基因鼠那样明显减少50%，这可能是在髓系细胞系中，RARβ4是RARβ亚型中一个最小的功能因子，因为它利用一个无效起始编码子CUG，没有一个完整反式作用域A。这样也许在巨噬细胞最优化发育中需要RARβ2和RARβ1/β3，阻抑其中任意一种亚型表达都会引起巨噬细胞群减少。在反义RARβ1/β3鼠中，增加的RARβ2对减少的RARβ1/β3是一种代偿效应，而此代偿效应不足以代替减少的RARβ1和RARβ3。结果这种鼠仍然有异常的巨噬细胞发育，妥协免疫反应。这些均提示RAR一个同质异构体的功能紊乱能够在正常环境下由其他同质异构体代偿。但在异体移植这样一个非常条件下需要一个亚型发挥其全部功能，代偿物不再能充分代偿缺陷的那个同质异构体的功能，此时妥协免疫反应功能是主要的。在严重感染或频发感染的野生型鼠中，RARβ1和RARβ3的贡献也许将提供给这些动物一个独特进化的有利条件。这些都说明了RARβ1、RARβ2和RARβ3水平减少损害了机体免疫监视系统，促进了肿瘤的形成。
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4 结束语
RARα发现至今，短短数年间新亚型不断发现，靶基因大量阐明，使该受体子家族成为胚胎发育和肿瘤学研究的焦点。与此同时，维甲酸类受体亚型选择性激动剂的不断研究和维甲酸类拮抗剂的问世拓展了维甲酸受体功能的研究。而维甲酸受体亚型配体结合功能分子机制的研究也相应地推动了RARs亚型选择性维甲酸类化合物的设计。传统的维甲酸类化合物由于能够激动RAR而产生副作用，限制了其发展，RAR拮抗剂可能具有解除临床上维甲酸治疗产生的毒副作用，使之广泛应用于临床。总而言之，新的维甲酸类化合物不断开发，对维甲酸类化合物诱导细胞分化、凋亡和调节细胞增生的分子机制研究以及在治疗与维甲酸受体发挥主要作用的相关疾病中新思路的开拓具有深远的影响。
作者简介：陈睿博，女，1959年4月生，主治医师，山西医科大学第一医院，030001
参考文献
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收稿日期：1999-04-20, 百拇医药
单位：陈睿博(山西医科大学第一医院 030001)；欧阳仁荣(上海第二医科大学附属仁济医院)
关键词：
山西医药杂志000423 新的维甲酸类化合物不断开发，对维甲酸类化合物诱导细胞分化、凋亡和调节细胞增生的分子机制研究以及在治疗与维甲酸受体发挥主要作用的相关疾病中新思路的开拓具有深远的影响。现将维甲酸类化合物和维甲酸受体功能研究进展作一综述。
1 核受体子家族-两类维甲酸受体
维甲酸受体属于核受体超家族中的一个子家族，在这个超家族中还包括甾体类、维生素D和甲状腺激素受体及过氧化物酶体增殖物激活受体、昆虫脱皮类固醇受体和许多尚未知其配体的孤儿受体[1]。维甲酸受体子家族包括两类受体RARs(retinoic acid receptors)和RXRs(retinoid X receptors)，RARs和RXRs分别有三种亚型α、β、γ共6种受体蛋白。各亚型又分别有不同的同质异构体，RARs亚型在核酸水平至今已克隆了至少1～7个同质异构体，在蛋白质水平比较明确的主要有1～4个同质异构体。RXRs亚型在蛋白质水平已辨别出几个主要同质异构体[2，3]。RARs和RXRs表达有组织、细胞及发育时期特异性(见表1)。
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表1 RARs和RXRs 受体亚型
主要同质异构体
染色体定位
组织分布
发育时期
RARα
α1α2
17q21.1
11D
广泛分布
始于卵母细胞
RARβ
, 百拇医药 β1β2β3β4
3q24
14
肌肉、脑、心、肝、肾
始于桑椹胚
RARγ
γ1γ2
12q13
15
肺、皮肤
始于囊胚期
RXRα
α1α2
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9q34.3
2
肺、肝、肾、脾、皮肤、肌肉
着床后10.5 d
RXRβ
β1β2
6p21.3
17
除外肝、肺、前列腺以外所有组织
RXRγ
γ1γ2
1q22-q23
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1
心、肝、肾、脑、肾上腺、肌肉
RARs和RXRs在结构上都由A/B区(反式激活区)、C区(DNA结合区，简称DBD)、D区(绞链区)和E区(配体结合区，简称LBD)等组成。RARs由维甲酸和它的代谢中间产物9-顺维甲酸(9 cRA)激活，而RXRs仅只结合9 cRA。配体和受体结合可以调节RAREs和RXREs的基因表达。RARE一般由间隔2个或5个核苷酸(DR2或DR5)的直接重复序列AGGTCA组成，当然还有其他的功能构型。RXRs主要由间隔1个核苷酸(DR1)的直接重复序列AGGTCA组成。在细胞内RARs和RXRs形成异二聚体，RXRs也可形成同二聚体，它们在配体作用下，在体内对脊椎动物的发育和分化产生影响，在体外可以诱导许多肿瘤细胞系分化。至此已看出RARs和RXRs已成为控制细胞生长和分化及功能相当复杂的内分泌网络的焦点，这个受体网络中任何一个受体异常，均可以导致内分泌紊乱、肿瘤或畸形的发生[3]。2 维甲酸类化合物研究现状
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维甲酸类化合物是维生素A的衍生物，它在体内和体外调节许多细胞类型的增生、分化和凋亡。维甲酸类化合物的结构差别较大，一般都由三个部分组成：极性的尾端、疏水的头端和连接头尾的共轭链。维甲酸的衍生物很多，一般通过三方面对结构加以改进：①主要改变极性基团及侧链部分；②改变环乙烯环部分；③改变多烯侧链。
天然的全反式维甲酸(ATRA)，其异构体13-顺维甲酸(13cRA)及其合成的衍生物阿维A酯已用于一些皮肤病和急性早幼粒细胞白血病等恶性肿瘤的治疗。但此类化合物在治疗时发现有副作用，如严重皮肤刺激、维甲酸综合征、高白细胞血症、对脂类代谢和骨骼的慢性副作用、致畸作用等，因此妨碍了维甲酸类化合物在临床治疗皮肤病及癌症的化学预防和治疗中的广泛应用。近年来，发现ATRA在体内可代谢为9cRA，在诱导细胞分化过程中似更有效，并较少具有ATRA的副作用，目前9cRA已进入皮肤病和癌症分化诱导治疗的临床Ⅱ期研究[4]。
Vaezi等[5-6]合成了一类构象限制的十碳三烯酸类维甲酸模似物，如UAB7和UAB8，其诱导分化活性与ATRA相当，毒性有所下降，现已进入临床前期研究。
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Boehm[7]和Hiroyuki等[8]用芳香环替代RA中相应双键位置合成的芳香维甲酸类化合物，同样具有维甲酸类活性，如二苯乙烯类的化合物TTNPB和3-甲基-TTNPB，酰胺类的化合物AM80和AM580，烯酮类Ch55和Re80，二苯烯类化合物LGD1069和醇缩二苯酮类化合物SR11237、SR11217等，这些化合物诱导分化活性比ATRA大大提高，已进入临床Ⅱ期研究。
最近又发现二叔丁基苯多烯辛酸维甲酸类化合物ALRT1550和LG100567，其抗细胞增生活性远远大于上述维甲酸类[9]。Bristol-Meyers Squibb又推出了BMS753、BMS411、BMS961、MBS681、BMS614等系列维甲酸受体亚型选择性维甲酸类化合物，这对维甲酸类受体功能的研究无疑是一种有力的工具[10]。
通过受体竞争性结合实验发现ATRA、TTNPB、Ch55、Re80和ALRT1550结合RARα、β、γ，Ch55尤对RARβ活性最高。AM80和AM580主要结合RARα，少量结合RARβ。LGD1069和SR11237、SR11217是RXR特异性激动剂，9cRA、3-甲基-TTNPB和LG100567是泛激动剂，可激动RARs和RXR两类受体蛋白。其强度为LG100567>9cRA>3-甲基-TTNPB。BMS753激活RARα，BMS453和BMS411激活RARβ，BMS961激活RARγ，BMS614抑制RARα，BMS681激活RARα和RARβ。
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Hiroki等和Chen等[10，11]分别通过实验发现具有两性功能的维甲酸类化合物HX600、HX620、HX630和BMS453在不同条件下可分别诱导或阻抑肿瘤细胞的分化。
通过X射线晶体衍射数据及能量最小化计算结果发现RAR和RXR的特异性配体的主要结构差异在于分子的长度且分子形状呈伸展形，后者要求配体分子较短，形状呈弯曲形。这样就可能通过设计特定受体的专一性激动剂来产生特定的药理活性，或者设计受体的泛激动剂来产生广泛的药理性质。
Yoshimura等[12-14]报道了有RAR拮抗活性的化合物。3位庚氧基取代的砜类化合物Ro40-5253的拮抗活性很差，吡咯N-甲基吡啶类化合物具有较强的拮抗RA诱导的HL-60细胞分化以及RA与RAR的结合率。TD550和TD650可抑制HL-60细胞诱导分化作用。三苯乙炔类化合物AGN193109是目前发现最强的RAR拮抗剂。与RAR的结合率比RA强4～6倍，且完全拮抗RA的诱导分化活性。在与RAR相结合时，拮抗剂和激动剂相比肯定使受体发生了不同的构象变化，从而使受体不能驱动靶基因的转录。因此RAR的拮抗剂对于研究RARs各亚型功能及RAR介导的基因转录调控的分子机制将是一个有力的工具。并且由于其他一些核受体的拮抗剂产生了很好的临床药用价值，如雌激素受体拮抗剂他莫昔芬和雌激素受体拮抗剂RU486等，RAR拮抗剂将可能具有潜在的药理作用。
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3 维甲酸受体功能研究
由于RXRs和RARs分别由三种亚型α、β、γ组成，那么RXRs和RARs是如何发挥它们的生物学功能的呢?它们的亚型受体分别发挥什么作用?或者亚型受体的功能是什么?目前还不十分清楚。虽然全反式维甲酸的成功临床应用启动和推进了维甲酸受体功能的研究，但ATRA对RARs作用无亚型选择性，9cRA对RARs和RXR作用也无亚型选择性，亲和力相似，那么究竟最终是何种亚型受体的激活或何种受体激活的组合发挥了所需的作用?各家研究结果不一。尽管目前在分子水平或基因水平对各亚型受体的构成及基因改变进行了详尽的研究，但由于研究手段的缺乏，对这些亚型受体实际功能的了解仍相当贫乏。近年来随着维甲酸类似物开发力度的不断加强，随着对维甲酸受体分子结构与功能分子机制的深入研究，出现了一组特异性或相对特异性的维甲酸受体亚型的激活剂或拮抗剂，给维甲酸受体亚型功能深入研究提供了有利的条件。
RARα在细胞增生和分化中起关键作用。90年代初，现代分子生物学研究发现APL细胞中的特异染色体异位t(15;17)使得位于17号染色体的RARα基因和位于15号染色体上的早幼粒细胞白血病PML基因并置[15]产生了PML-RARα融合基因。1993年Chen等[16]发现APL中存在一种变异型染色体(11；17)(q23;q21)，研究证实：17号染色体断裂点仍位于RARα4号外显子上游，即编码A结构域外显子之间，而11号染色体累及一个新基因PLZF(早幼粒细胞白血病锌指)，形成PLZF-RARα融合基因，随后又发现染色体异位t(5;17)、t(1；17)、t(6；17)也都累及了RARα，使之形成了一个畸形的RARα，干扰了正常RARα对细胞分化和增生调节的影响。用RARα激动剂和拮抗剂对NB4细胞的实验研究表明：诱导非融合的RARα等位基因和(或)PML/RAR中RARα部分的转录活性足以解除由PML-RARⅠ融合蛋白形成所造成的分化阻滞。同时发现经RA及维甲酸类激动剂诱导NB4和HL-60细胞分化时，胞内RARβ表达增加[10]。Remco等也报道：在S91黑色素细胞瘤细胞中含RXRα、RXRβ、RARα、RARγ和极少量的RARβ。在这些受体中，每个内源性RAR或RXR同质异构体的激活都可以诱导RARβ基因的表达，提示RARβ有阻抑细胞增生作用，但具体机制不详。RARγ可引起黑色素瘤细胞向黑色素细胞表型分化，之后紧接着发生细胞凋亡，提示RARγ在黑色素细胞和黑色素瘤细胞遗传切换中发挥着关键作用，并在配体依赖的凋亡诱导中起着举足轻重的作用[3]。
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鼠RARs也有三个亚型，他们可以被不同基因所编码，每个亚型由于在转录期间不同的剪接和串联启动子不同的利用，RARβ有4个同质体异构体。反义技术和转基因动物实验发现：反义RARβ1/β3鼠体内免疫细胞中内源性RARβ1/β3mRNA和蛋白减少，RARβ2增多，RARβ4轻度减少，脾内巨噬细胞群减少50%，提示RARβ1/β3促进单核巨噬细胞系的最优化发育，参与机体的妥协排斥反应。而RA能够诱导人类组织细胞系U937和粒细胞系HL-60分化为单核巨噬细胞。Nagrer等已表明：RA启动正常髓系祖细胞生长，RARα肯定是髓系分化的关键，在正常骨髓中RARα一个显形负调形式的表达可以明显在早幼粒阶段产生分化受阻，RARα和RARβ间高度同源性也提示RARβ也许在髓系细胞分化中有相似作用，但其确切机制尚未阐明[17-23]。Jacques在实验中又提出：巨噬细胞群减少是因为RARβ1/β3减少、RARβ2增多、RARβ4减少、拟还是其全部?在表达反义RARβ2的转基因鼠体内发现RARβ mRNA表达减少，相应受体蛋白降低，而脾内巨噬细胞也象反义RARβ1/β3转基因鼠那样明显减少50%，这可能是在髓系细胞系中，RARβ4是RARβ亚型中一个最小的功能因子，因为它利用一个无效起始编码子CUG，没有一个完整反式作用域A。这样也许在巨噬细胞最优化发育中需要RARβ2和RARβ1/β3，阻抑其中任意一种亚型表达都会引起巨噬细胞群减少。在反义RARβ1/β3鼠中，增加的RARβ2对减少的RARβ1/β3是一种代偿效应，而此代偿效应不足以代替减少的RARβ1和RARβ3。结果这种鼠仍然有异常的巨噬细胞发育，妥协免疫反应。这些均提示RAR一个同质异构体的功能紊乱能够在正常环境下由其他同质异构体代偿。但在异体移植这样一个非常条件下需要一个亚型发挥其全部功能，代偿物不再能充分代偿缺陷的那个同质异构体的功能，此时妥协免疫反应功能是主要的。在严重感染或频发感染的野生型鼠中，RARβ1和RARβ3的贡献也许将提供给这些动物一个独特进化的有利条件。这些都说明了RARβ1、RARβ2和RARβ3水平减少损害了机体免疫监视系统，促进了肿瘤的形成。
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4 结束语
RARα发现至今，短短数年间新亚型不断发现，靶基因大量阐明，使该受体子家族成为胚胎发育和肿瘤学研究的焦点。与此同时，维甲酸类受体亚型选择性激动剂的不断研究和维甲酸类拮抗剂的问世拓展了维甲酸受体功能的研究。而维甲酸受体亚型配体结合功能分子机制的研究也相应地推动了RARs亚型选择性维甲酸类化合物的设计。传统的维甲酸类化合物由于能够激动RAR而产生副作用，限制了其发展，RAR拮抗剂可能具有解除临床上维甲酸治疗产生的毒副作用，使之广泛应用于临床。总而言之，新的维甲酸类化合物不断开发，对维甲酸类化合物诱导细胞分化、凋亡和调节细胞增生的分子机制研究以及在治疗与维甲酸受体发挥主要作用的相关疾病中新思路的开拓具有深远的影响。
作者简介：陈睿博，女，1959年4月生，主治医师，山西医科大学第一医院，030001
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收稿日期：1999-04-20, 百拇医药