乙型肝炎后肝硬变终末期行肝移植术的可行性探讨
作者：杨翔 邱繁荣 贺强 韩进 郑毅 关玉盘 郝建宇 陈惠德 李宁
单位：杨翔(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)；邱繁荣(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)；贺强(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)；韩进(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)；郑毅(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)；关玉盘(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)
关键词：肝移植；肝炎后肝硬变
山西医药杂志000506 【 摘 要 】 目的 对乙型肝炎后肝硬变终末期行肝移植术的可行性探讨。方法 报告1例乙型肝炎后肝硬变终末期在肝移植术后接受lamivudine(拉米沃丁) 系统治疗后，乙型表面活性物质及PCR-HBV-DNA的变化过程，分析在肝移植术中为最大程 度地去除HBV寄宿器官所能采取的可行性措施，并观察围手术期应用lamivudine治疗后乙型 表面活性物质及PCR-HBV-DNA的变化状态。结果 该例患者术前HBsAg(+) 、Anti-HBe(+)、Anti-HBc(+)、PCR-HBV-DNA(+)，术后第7 d始，HBsAg转阴、PCR-HBV -DNA转阴，肝功能正常，术后60 d保持上述病毒抑制状态。结论 必须重 新认识乙型肝炎后肝硬变行肝移植的传统观念，对该例患者行肝移植手术是可行的。
, 百拇医药
Feasibility probe of orthotopic liver transplantation for termi nal posthepatitic cirrhosis
Yang Xiang,Qiu Fanrong,He Qiang,et al
(Affiliated Beijing Chaoyang Hospital,The Capital Medicine University,Beijing ,100020,China)
【 Abstract 】 Objective To study the feasibility of orthotopic liver transplantation for the most end-stage cirrhosis behind hepatitis B.Methods One case of the most end-stage cirrhosis behind hepatitis B accepted lamivudine system curing after orthotopic liver transplantation.Chang e course of surface active substance and PCR-HBV-DNA of the hepatitis B has be en observed.Several workable measures were taken in the operation to remove the HBV lodging organs to a maximum,and were analyzed.Results Virol ogical screening showed that of the four positives (HBsAg,Anti-HBe,Anti-HBc,PC R-HBV-DNA),HBsAg,PCR-HBV-DNA turned negative on the 7 th day after operation ,with a normal liver function;above-mentioned inhibitory state remained up to 6 0 days after operation.Conclusion The traditional concept that live r transplantation could not be carried out for the patient with liver cirrhosis behind hepatitis B must be reconsidered,our orthotopic liver transplantation has proved successful as an instance.
, 百拇医药
【 Key words 】 Liver transplantation; Liver cirrhosis behind hepatitis B
我院肝移植协作组于1999年7月21日为1例乙型肝炎后肝硬变终末期患者成功地施行了原位肝 移植手术，术后在SICU监护治疗1个月转入普通病房治疗，现已安全渡过170 d，肝功能和各 项化验指标恢复正常，生活自理，前景乐观。该患者围手术期接受了lamivudine(拉米沃定) 的系统治疗，并对围手术期HBV-DNA进行了监测，现报告如下：
1 病历摘要
患者：男，32岁。该患者有乙型肝炎病史8 a，因腰部胀痛进行性加重2 a，曾在外地多家医 院就诊，均诊为乙型肝炎后肝硬化终末期，并预测存活时间不到0.5 a。今年6月来我院就 诊并收入院。入院检查提示：HBsAg(+)、Anti-HBe(+)、Anti-HBc(+)、PCR-HBV-DNA(+) 。B-us、CT及胃镜均提示肝硬化、食管胃底静脉重度曲张，大量腹水，肝功能检查呈失代 偿状态。术前诊断为肝炎后肝硬变终末期。于1999年7月21日实施了原位肝移植手术。供体 为脑死亡之男性，供肝热缺血时间为7 min，冷缺血时间为12 h， 术中无肝期为3 h， 术中 自门静脉主干取出白色血栓一枚， 并实施了静脉-静脉转流术。术中失血4 000 mL，输入 全血2 000 mL，并采用cell-saver红细胞回收技术，手术历时12 h，术后2 h病人清醒，并 拔除气管插管，即刻开始常规抗排异联合用药，并采用lamivudine抗乙肝病毒系统治疗。术 后第5天出现轻度急性排斥反应和特发性胆汁淤积症，后经抗排异冲击治疗及利胆治疗后好 转。术后分别于第7、15、22、35、50、150 d分别测定乙肝表面活性物质提示：HBsAg(-)、 抗-HBs(-)、Anti-HBe(+)、HBeAg(-)、Anti-HBc IgG(+)IgM(-)、Anti-HCV(-)，同期测 定PCR-HBV-DNA均为(-)，ALT、AST、TBIL、DBIL均恢复正常。
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2 讨 论
2.1 重新认识乙型肝炎后肝硬变行肝移植的传统观念
肝移植是目前治疗晚期肝病的最有效疗法，近10 a来，临床肝移植已有了突飞猛进的进展。 肝移植术后并发症已下降到10%以下，但因乙型肝炎所致的晚期肝病患者肝移植的术后疗效 仍然不佳，其主要原因为术后移植肝的乙肝复发问题，乙肝复发导致移植肝的纤维化，直至 肝功能的衰竭。因此，在至今已开展的数万例肝移植病例中，由乙肝所致的晚期肝病尚不足 7%。美国匹兹堡肝移植中心此类患者的3 a生存率约为40%，但其他中心最高达70%，虽然此 类患者术后乙肝将会复发，但也有相当一部分可以逆转，并且不会发展成为慢性活动性肝炎 。在没有采取任何预防措施的情况下，肝移植术后移植肝乙肝复发率可高达80%。因此，针 对术后乙肝复发的原因采取相应的防治措施是降低乙肝复发的关键所在。由于乙肝患者肝移 植后不良的预后，对于乙肝患者进行移植的研究早期未能得到美国HCFA(health care finan cing administration)资助，同时美国的许多肝移植中心也放弃了对乙肝患者的肝移植。近 年来，研究人员又重新将注意力同时集中在针对乙肝患者肝移植HBV再感染的预防和治疗两 个方面上，并生产出lamivudine这样的抗HBV的新型核苷类似物的药物，并取得了良好的临 床效果。这使得人们改变了早先对乙肝患者不能进行肝移植的传统观念。并使HCFA重新考虑 对这类研究的资金补偿[1]。
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2.2 预防肝移植术后乙肝复发术中可采取的可行性措施
众所周知，肝细胞是HBV最大的寄宿细胞群，因为原位肝移植术中切除了病肝，也就切除了 主要的寄宿器官。
肝移植术中一般出血量较多， 合并门脉高压的患者远远大于一般肝移植的术中出血量， 并 且需要输入大量的新鲜血或成分血， 本例患者术中出血4 000 mL，总入血量为5 000 mL。 也就是说相当于一种全血置换术。文献[2]中指出周围血液单核细胞(PBMC)中乙肝病毒的 复制在移植肝乙肝复发过程中起着极其重要的作用，因此被动性的全血置换术势必在很大程 度上去除了患者体内的PBMC，也就减少了术后乙肝复发的危险。
术中采用cell-saver红细胞回收仪，全部操作过程中，将手术中的出血回收洗涤，并滤出 了除红细胞外的全部血液成分，仅保留红细胞并回输入受体，由于大量的HBV-DNA都以游离 形式存在于血清中，故单纯输入红细胞也就从另一个途径减少了受体的HBV-DNA的存储量。
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期待改变乙肝患者肝移植术中保留脾脏的传统作法，国内外文献中很难见到肝移植术中同时 切除巨脾的报道，肝炎后肝硬化患者在接受肝移植时，不同时切除巨脾的原因有以下几点： 首先，如果术中证实不存在门静脉血栓，植入肝脏时门静脉吻合顺利，术后彩超证实门静脉 血液正常者，巨脾一般在术后0.5 a内可自行恢复常态。第二，切除巨脾有导致术中发生更 大出血的危险。由于切除巨脾后所残留的巨大创面，在术中无肝期的低凝状态中，将导致难 以控制的大面积渗血；另外脾切除术后可导致血小板急剧上升，受体处于高凝状态，增加了 门静脉和肝动脉血栓的危险性，最终导致移植肝的失活；巨脾切除后的继发性脾静脉血栓， 可沿脾静脉延伸至门静脉主干构成同样的危险。但是最近国内有作者指出，门脉高压时巨脾 的形成不仅是HBV的‘存储库’而且也有导致肝硬化的作用，保留这种含有HBV的病理脾有致 肝炎复发之虞。这种病理脾是促进肝硬化形成的主要方式，并影响了多种细胞因子的产生(I L-1、IL-6、TNF)，这些因子已公认是肝硬化形成的重要“递质”，因此这种病理性脾脏 是不宜保留的。随着肝移植技术的飞速发展，保留巨脾的传统作法将会被重新认识，如果能 在肝移植术前择期切除巨脾，或在肝移植的同时切除脾脏，将会对肝炎后肝硬变患者肝移植 术后乙肝复发的发生率产生重大影响，同时也可减少受体对供肝排斥反应。
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2.3 不同类型乙肝患者肝移植术后移植肝的复发状态
大多数接受肝移植的乙肝病人，往往在术后60 d再次感染HBV，并成为最常见的致死因素， 其主要原因是许多患者在接受肝移植术前HBV就已经得到了复制，但处于不同的病毒组织状 态的患者其预后则不同[2]。
2.3.1 爆发性乙型肝炎(FHB)患者：肝移植是治疗暴发性乙肝的最有效的方法，有资料表 明这种肝炎在肝移植术后移植肝乙肝复发率较其他肝病低，预后好。如果能长期给予抗HBsI g治疗，乙肝病毒还没有大量侵及肝外组织，血中的病毒能够被大量的抗HBsIg完全控制。
2.3.2 合并感染D型肝炎病毒(HDV)的慢性乙肝患者：同时感染HBV和HDV的慢性肝病患者 ，肝移植术后乙肝复发率比单纯感染的患者低，术后长期给予抗HBsIg治疗，预后更好，3 a 内复发率仅为13%，3 a生存率达88%。此类患者术后即使乙肝复发，移植肝的肝功能损害也 较轻，因为其血清中HBV-DNA均为阴性，也就是说HDV对HBV的复制有抑制作用。
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2.3.3 血清中HBV-DNA(+)/或HBe-Ag(+)患者之间的关系：研究表明，术前病毒复制水 平与术后乙肝复发的严重程度并无必然联系；术前HBeAg(-)与HBeAg(+)患者术后生存率没有 显著差异；术前HBV-DNA(+)与HBV-DNA(-)患者术后乙肝复发的差别也没有统计学意义。
2.4 围手术期乙肝复发的防治
为提高该类病人肝移植手术后的生存期和降低乙肝的复发率可在围手术期内预防性的使用： ①免疫抑制剂，包括多克隆抗体HBsIg；抗HBs疫苗。②抗病毒治疗，包括IFA-α重组体；A ra-A和Ara-Amp；联合应用gancyclovir和foscaruet；基因封条；前列腺素E的应用。但以 上药物价格昂贵，临床应用尚在研究中。
近期Glaxowellcome公司生产的新型抗病毒药lamivudine是一种核苷类似物，它对HBV有特异 性的抗病毒活性，通过抑制病毒DNA的合成来迅速而强有力的抑制HBV的复制，并且可以显著 的改善肝脏坏死-炎症性改变，减少肝纤维化的进程，并使HBeAg的血清转换率增加。因移 植前lamivudine尚未进入中国市场，故术后才开始使用，术后第7～50 d HBsAg及PCR-HBV -DNA均已转阴，近期疗效显著，远期疗效尚待进一步观察。
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作者简介：杨翔，男，1950年10月生，主任医师，首都医科大学附属北京红十字朝阳医院， 100020
作者单位：郝建宇(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)
陈惠德(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)
李宁(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)
参考文献
1.Perrillo R.Multicenter study of lamivudine therapy for hepatit is B after liver transplantion.Hepatology,1999,29(3):1851-1856
2.高晶俊.HBV感染者肝移植术后移植肝复发性乙肝研究进展.国外医学 外科学分册，1997，24(1)：4-5
(收稿日期：2000-02-25), http://www.100md.com
单位：杨翔(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)；邱繁荣(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)；贺强(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)；韩进(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)；郑毅(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)；关玉盘(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)
关键词：肝移植；肝炎后肝硬变
山西医药杂志000506 【 摘 要 】 目的 对乙型肝炎后肝硬变终末期行肝移植术的可行性探讨。方法 报告1例乙型肝炎后肝硬变终末期在肝移植术后接受lamivudine(拉米沃丁) 系统治疗后，乙型表面活性物质及PCR-HBV-DNA的变化过程，分析在肝移植术中为最大程 度地去除HBV寄宿器官所能采取的可行性措施，并观察围手术期应用lamivudine治疗后乙型 表面活性物质及PCR-HBV-DNA的变化状态。结果 该例患者术前HBsAg(+) 、Anti-HBe(+)、Anti-HBc(+)、PCR-HBV-DNA(+)，术后第7 d始，HBsAg转阴、PCR-HBV -DNA转阴，肝功能正常，术后60 d保持上述病毒抑制状态。结论 必须重 新认识乙型肝炎后肝硬变行肝移植的传统观念，对该例患者行肝移植手术是可行的。
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Feasibility probe of orthotopic liver transplantation for termi nal posthepatitic cirrhosis
Yang Xiang,Qiu Fanrong,He Qiang,et al
(Affiliated Beijing Chaoyang Hospital,The Capital Medicine University,Beijing ,100020,China)
【 Abstract 】 Objective To study the feasibility of orthotopic liver transplantation for the most end-stage cirrhosis behind hepatitis B.Methods One case of the most end-stage cirrhosis behind hepatitis B accepted lamivudine system curing after orthotopic liver transplantation.Chang e course of surface active substance and PCR-HBV-DNA of the hepatitis B has be en observed.Several workable measures were taken in the operation to remove the HBV lodging organs to a maximum,and were analyzed.Results Virol ogical screening showed that of the four positives (HBsAg,Anti-HBe,Anti-HBc,PC R-HBV-DNA),HBsAg,PCR-HBV-DNA turned negative on the 7 th day after operation ,with a normal liver function;above-mentioned inhibitory state remained up to 6 0 days after operation.Conclusion The traditional concept that live r transplantation could not be carried out for the patient with liver cirrhosis behind hepatitis B must be reconsidered,our orthotopic liver transplantation has proved successful as an instance.
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【 Key words 】 Liver transplantation; Liver cirrhosis behind hepatitis B
我院肝移植协作组于1999年7月21日为1例乙型肝炎后肝硬变终末期患者成功地施行了原位肝 移植手术，术后在SICU监护治疗1个月转入普通病房治疗，现已安全渡过170 d，肝功能和各 项化验指标恢复正常，生活自理，前景乐观。该患者围手术期接受了lamivudine(拉米沃定) 的系统治疗，并对围手术期HBV-DNA进行了监测，现报告如下：
1 病历摘要
患者：男，32岁。该患者有乙型肝炎病史8 a，因腰部胀痛进行性加重2 a，曾在外地多家医 院就诊，均诊为乙型肝炎后肝硬化终末期，并预测存活时间不到0.5 a。今年6月来我院就 诊并收入院。入院检查提示：HBsAg(+)、Anti-HBe(+)、Anti-HBc(+)、PCR-HBV-DNA(+) 。B-us、CT及胃镜均提示肝硬化、食管胃底静脉重度曲张，大量腹水，肝功能检查呈失代 偿状态。术前诊断为肝炎后肝硬变终末期。于1999年7月21日实施了原位肝移植手术。供体 为脑死亡之男性，供肝热缺血时间为7 min，冷缺血时间为12 h， 术中无肝期为3 h， 术中 自门静脉主干取出白色血栓一枚， 并实施了静脉-静脉转流术。术中失血4 000 mL，输入 全血2 000 mL，并采用cell-saver红细胞回收技术，手术历时12 h，术后2 h病人清醒，并 拔除气管插管，即刻开始常规抗排异联合用药，并采用lamivudine抗乙肝病毒系统治疗。术 后第5天出现轻度急性排斥反应和特发性胆汁淤积症，后经抗排异冲击治疗及利胆治疗后好 转。术后分别于第7、15、22、35、50、150 d分别测定乙肝表面活性物质提示：HBsAg(-)、 抗-HBs(-)、Anti-HBe(+)、HBeAg(-)、Anti-HBc IgG(+)IgM(-)、Anti-HCV(-)，同期测 定PCR-HBV-DNA均为(-)，ALT、AST、TBIL、DBIL均恢复正常。
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2 讨 论
2.1 重新认识乙型肝炎后肝硬变行肝移植的传统观念
肝移植是目前治疗晚期肝病的最有效疗法，近10 a来，临床肝移植已有了突飞猛进的进展。 肝移植术后并发症已下降到10%以下，但因乙型肝炎所致的晚期肝病患者肝移植的术后疗效 仍然不佳，其主要原因为术后移植肝的乙肝复发问题，乙肝复发导致移植肝的纤维化，直至 肝功能的衰竭。因此，在至今已开展的数万例肝移植病例中，由乙肝所致的晚期肝病尚不足 7%。美国匹兹堡肝移植中心此类患者的3 a生存率约为40%，但其他中心最高达70%，虽然此 类患者术后乙肝将会复发，但也有相当一部分可以逆转，并且不会发展成为慢性活动性肝炎 。在没有采取任何预防措施的情况下，肝移植术后移植肝乙肝复发率可高达80%。因此，针 对术后乙肝复发的原因采取相应的防治措施是降低乙肝复发的关键所在。由于乙肝患者肝移 植后不良的预后，对于乙肝患者进行移植的研究早期未能得到美国HCFA(health care finan cing administration)资助，同时美国的许多肝移植中心也放弃了对乙肝患者的肝移植。近 年来，研究人员又重新将注意力同时集中在针对乙肝患者肝移植HBV再感染的预防和治疗两 个方面上，并生产出lamivudine这样的抗HBV的新型核苷类似物的药物，并取得了良好的临 床效果。这使得人们改变了早先对乙肝患者不能进行肝移植的传统观念。并使HCFA重新考虑 对这类研究的资金补偿[1]。
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2.2 预防肝移植术后乙肝复发术中可采取的可行性措施
众所周知，肝细胞是HBV最大的寄宿细胞群，因为原位肝移植术中切除了病肝，也就切除了 主要的寄宿器官。
肝移植术中一般出血量较多， 合并门脉高压的患者远远大于一般肝移植的术中出血量， 并 且需要输入大量的新鲜血或成分血， 本例患者术中出血4 000 mL，总入血量为5 000 mL。 也就是说相当于一种全血置换术。文献[2]中指出周围血液单核细胞(PBMC)中乙肝病毒的 复制在移植肝乙肝复发过程中起着极其重要的作用，因此被动性的全血置换术势必在很大程 度上去除了患者体内的PBMC，也就减少了术后乙肝复发的危险。
术中采用cell-saver红细胞回收仪，全部操作过程中，将手术中的出血回收洗涤，并滤出 了除红细胞外的全部血液成分，仅保留红细胞并回输入受体，由于大量的HBV-DNA都以游离 形式存在于血清中，故单纯输入红细胞也就从另一个途径减少了受体的HBV-DNA的存储量。
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期待改变乙肝患者肝移植术中保留脾脏的传统作法，国内外文献中很难见到肝移植术中同时 切除巨脾的报道，肝炎后肝硬化患者在接受肝移植时，不同时切除巨脾的原因有以下几点： 首先，如果术中证实不存在门静脉血栓，植入肝脏时门静脉吻合顺利，术后彩超证实门静脉 血液正常者，巨脾一般在术后0.5 a内可自行恢复常态。第二，切除巨脾有导致术中发生更 大出血的危险。由于切除巨脾后所残留的巨大创面，在术中无肝期的低凝状态中，将导致难 以控制的大面积渗血；另外脾切除术后可导致血小板急剧上升，受体处于高凝状态，增加了 门静脉和肝动脉血栓的危险性，最终导致移植肝的失活；巨脾切除后的继发性脾静脉血栓， 可沿脾静脉延伸至门静脉主干构成同样的危险。但是最近国内有作者指出，门脉高压时巨脾 的形成不仅是HBV的‘存储库’而且也有导致肝硬化的作用，保留这种含有HBV的病理脾有致 肝炎复发之虞。这种病理脾是促进肝硬化形成的主要方式，并影响了多种细胞因子的产生(I L-1、IL-6、TNF)，这些因子已公认是肝硬化形成的重要“递质”，因此这种病理性脾脏 是不宜保留的。随着肝移植技术的飞速发展，保留巨脾的传统作法将会被重新认识，如果能 在肝移植术前择期切除巨脾，或在肝移植的同时切除脾脏，将会对肝炎后肝硬变患者肝移植 术后乙肝复发的发生率产生重大影响，同时也可减少受体对供肝排斥反应。
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2.3 不同类型乙肝患者肝移植术后移植肝的复发状态
大多数接受肝移植的乙肝病人，往往在术后60 d再次感染HBV，并成为最常见的致死因素， 其主要原因是许多患者在接受肝移植术前HBV就已经得到了复制，但处于不同的病毒组织状 态的患者其预后则不同[2]。
2.3.1 爆发性乙型肝炎(FHB)患者：肝移植是治疗暴发性乙肝的最有效的方法，有资料表 明这种肝炎在肝移植术后移植肝乙肝复发率较其他肝病低，预后好。如果能长期给予抗HBsI g治疗，乙肝病毒还没有大量侵及肝外组织，血中的病毒能够被大量的抗HBsIg完全控制。
2.3.2 合并感染D型肝炎病毒(HDV)的慢性乙肝患者：同时感染HBV和HDV的慢性肝病患者 ，肝移植术后乙肝复发率比单纯感染的患者低，术后长期给予抗HBsIg治疗，预后更好，3 a 内复发率仅为13%，3 a生存率达88%。此类患者术后即使乙肝复发，移植肝的肝功能损害也 较轻，因为其血清中HBV-DNA均为阴性，也就是说HDV对HBV的复制有抑制作用。
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2.3.3 血清中HBV-DNA(+)/或HBe-Ag(+)患者之间的关系：研究表明，术前病毒复制水 平与术后乙肝复发的严重程度并无必然联系；术前HBeAg(-)与HBeAg(+)患者术后生存率没有 显著差异；术前HBV-DNA(+)与HBV-DNA(-)患者术后乙肝复发的差别也没有统计学意义。
2.4 围手术期乙肝复发的防治
为提高该类病人肝移植手术后的生存期和降低乙肝的复发率可在围手术期内预防性的使用： ①免疫抑制剂，包括多克隆抗体HBsIg；抗HBs疫苗。②抗病毒治疗，包括IFA-α重组体；A ra-A和Ara-Amp；联合应用gancyclovir和foscaruet；基因封条；前列腺素E的应用。但以 上药物价格昂贵，临床应用尚在研究中。
近期Glaxowellcome公司生产的新型抗病毒药lamivudine是一种核苷类似物，它对HBV有特异 性的抗病毒活性，通过抑制病毒DNA的合成来迅速而强有力的抑制HBV的复制，并且可以显著 的改善肝脏坏死-炎症性改变，减少肝纤维化的进程，并使HBeAg的血清转换率增加。因移 植前lamivudine尚未进入中国市场，故术后才开始使用，术后第7～50 d HBsAg及PCR-HBV -DNA均已转阴，近期疗效显著，远期疗效尚待进一步观察。
, 百拇医药
作者简介：杨翔，男，1950年10月生，主任医师，首都医科大学附属北京红十字朝阳医院， 100020
作者单位：郝建宇(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)
陈惠德(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)
李宁(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 100020)
参考文献
1.Perrillo R.Multicenter study of lamivudine therapy for hepatit is B after liver transplantion.Hepatology,1999,29(3):1851-1856
2.高晶俊.HBV感染者肝移植术后移植肝复发性乙肝研究进展.国外医学 外科学分册，1997，24(1)：4-5
(收稿日期：2000-02-25), http://www.100md.com