血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中的应用
作者：赵华月
单位：武汉 430030 同济医科大学附属同济医院(教授、博士生导师)
关键词：血管紧张素转换酶抑制剂；原发性高血压；心力衰竭，慢性；冠心病
医药导报990102 摘 要 报道血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中的应用，如治疗原发性高血压、慢性心力衰竭及冠心病的防治等。
以卡托普利(Cap)为代表的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗原发性高血压已10余年。此后ACEI的应用范围迅速扩展，它在内科心血管范畴内已成为一种关键性药物。1997年第五届国际ACEI专题会议在香港召开，进行了充分的讨论和交流。1998年在巴西召开的第ⅩⅢ届世界心血管会议上也发表了数十篇有关ACEI最新应用进展的论文。世界各地药物研究机构及著名药厂结合其药物作用纷纷生产第一代至第三代ACEI，目前文献报道的药物已有16种，商品名多达43种，作为临床医生应知道每种药物的作用，尤其是对心血管疾病的作用，以及与其它药物的区别，以掌握其优越性及不良反应。本文将简单介绍ACEI对心血管领域中的常见疾病的应用及疗效。
, 百拇医药
1 治疗原发性高血压
1985年Jenkins报道用Cap治疗7000例原发性高血压患者，疗效达70%。作用机制归纳：抑制循环及局部组织血管中的肾素-血管紧张素系统(RAS)；减少末梢神经元去甲肾上腺素的释放，增加缓激肽及有扩血管作用的前列腺素；减少醛固酮的分泌；增加肾血流而减少钠的潴留。应用剂量一般为12.5～25.0mg，每日2或3次。若降压作用不够理想，不能无原则地加大剂量。首先，考虑合用利尿剂如噻嗪类利尿剂，它能与ACEI起到协同作用以减少钠潴留，且其副作用可被ACEI抵消，如利尿剂可加强组织中的肾素活性，而ACEI则对高肾素水平患者效果更好；此外利尿剂可使血液中AgⅡ增高，而ACEI又能阻止AgⅠ转变为AgⅡ。其次，利尿剂所致的低血钾症也可被ACEI升高血钾的作用所对抗。
第一线抗高血压药除利尿剂、ACEI外，尚有β受体阻断剂及钙拮抗剂。下面将对比ACEI与β受体阻断剂对降血压的优越性。β受体阻断剂在降压过程中的不利因素：一是它可使低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低；二是对原有心功能不良者有不利影响。大部分高血压病患者心率较慢，β受体阻断剂可致心动过缓。此药还能掩盖低血糖的症状，对糖尿病伴高血压患者不宜用此药。而ACEI却无上述不良反应。钙拮抗剂(CaA)，尤其是硝苯地平为较强的抗高血压药。90年代有较多学者报告对比硝苯地平与ACEI的降压效果，共观察466例患者长达14周，两组效果基本相当。CaA对脂质和糖代谢无影响，可推荐为第一线抗高血压药物，但若心脏收缩功能较差时应选用ACEI制剂。此外，CaA尚有致面部潮红、头痛、心率加快和踝部水肿等副作用，不易被患者接受。但它有抗心绞痛的作用(以硫氮
酮作用明显)，故对顽固性高血压者可与ACEI合用。
, 百拇医药
对下列情况建议将ACEI作为抗高血压的首选药物：①高肾素性高血压患者或服低盐的低肾素性高血压患者。②能保持生活质量——服药过程中体力活动及智力能维持正常水平者。③能保持糖及脂肪代谢在正常范围者。④有左心室肥厚者。⑤有心功能衰竭者。⑥有糖尿病性肾病者。
2 治疗慢性心力衰竭
目前已公认ACEI是治疗慢性心力衰竭的基本药物，其作用机制从下列几方面来阐明：①中断心力衰竭时的恶性循环而改善血流动力学。心力衰竭时心脏收缩功能下降，由于泵功能低下使心输出量降低而血压降低，通过压力感受器反射性地使血管收缩而增加了心脏后负荷。为了对抗此阻力加大了已衰竭的左心室的工作量，使其功能进一步下降，结果是左心室排空受阻而前负荷增加，左室则进一步扩张。ACEI能扩张动静脉血管而减轻前后负荷，中断此恶性循环，它的这方面作用较一般扩管药强。从各种客观指标也说明其优越性，如全身和肺血管阻力降低，右房和肺毛细血管嵌压下降，心脏指数增加，心率减慢或不变，心功能改善1～2级，其效果能较长期维持。我院对严重心衰患者采取Cap静脉注射，上述血流动力学指标改善更为显著，症状改善更为迅速。②调节神经体液的改变。一能对抗RAS在心衰时缩血管及潴钠的不利影响。有报道称应用ACEI能使循环中AgⅡ降低25.6%，醛固酮降低44.1%。二能降低交感神经的活性。有报道称血浆去甲肾上腺素可降低30.0%。③对心肌有保护作用。由于Cap可减少肥大心肌胶原，但并不降低起收缩作用的心肌中的胶原成分。结合上述血流动力学的改善及降低交感神经的活性，它并不降低冠脉血流量，故可改善心室舒张功能，减少心肌氧耗量而延缓心功能的恶化，故有保护作用。
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ACEI虽有上述的优越性，但观察发现长期单独应用ACEI，而不用强心剂或利尿剂，可能使病情恶化，甚至导致肺水肿。最近JACC(1998，Sept.)总结几种组合治疗的结果证实三种药组(ACEI+强心剂+利尿剂)的病情恶化率最低(4.7%)，而其它几组相应较高(洋地黄+利尿剂为19.8%，ACEI+利尿剂为25.0%，单用利尿剂为39.0%)。
3 防治冠心病
3.1 预防硝酸酯类药物的耐药性 现已证实，ACEI尤其是Cap与硝酸酯类药物合用可减轻或避免耐药性的发生，有间接较长期抗心绞痛的作用。有些学者认为这与Cap含-SH基团有关；目前有较多研究认为与内皮依赖性机制相关，事实也证明不带-SH基团的ACEI也能预防硝酸酯类耐药性的产生。
3.2 预防心肌梗死后的左心室重构 急性心肌梗死(AMI)后左室壁变薄，心腔扩张，非梗死区心肌肥厚，造成左室容积增大，左室变形，此变形处心肌纤维排列异常，破坏了收缩功能而导致泵衰竭。这种进行性左室扩大及变形，称为左室重构。ACEI能抑制肾素及AgⅡ的活性，扩张血管，降低梗死区室壁的张力和室壁膨胀的程度，从而减轻重构过程中的心肌肥厚而改善血流动力学。若长期应用尚可减轻心室收缩期与舒张期的负荷而预防左室舒张末期容积的扩大和收缩功能的障碍。
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临床Sharpe观察100例AMI患者用Cap50mg,bid，3个月后左室收缩容量下降，而EF升高，但对照组则无此变化。1998年巴西国际心血管会议对比观察长效ACEI贝那普利(洛汀新)与尼群地平对肥厚心肌的消退作用，6个月后用磁共振测定左室肥厚指数，结果表明ACEI组降低16.2%，而尼群地平组降低7.2%。另有报道早期用该药有明显减轻心肌肥厚的作用。
3.3 降低AMI的早期病死率 由于ACEI能阻抑AMI后左室重构的发生与发展，减少室颤发生，我国多中心临床观察14962例AMI患者在发病36h时分成Cap治疗组7468例，另7494例为对照组，4周后前壁梗死患者每治疗1000例可挽救生命16人；若在6h内开始给药则可挽救40人。此效果与国际大型协作组的结果接近，ISIS-4对58000例AMI患者施治时治疗组每1000人中可挽救生命5.2人。总之，ACEI对AMI治疗是安全有效的，但要求早期治疗。
3.4 预防动脉粥样硬化 国际会议从动物实验证实，动脉粥样硬化的动物模型用Cap治疗4个月后斑块瘤比对照组明显减轻。在人体应用Cap可预防动脉粥样硬化，临床AMI再发率也能减少，故今后将更应注意其预防作用。
为了使用的安全，减轻ACEI致低血压的副作用，建议最初剂量要小，结合我国国民体质逐渐加量，不能按照西方的用法制定治疗方案。对于致干咳，最近有研究表明与前列腺素有关，有人报道用前列腺素抑制剂可明显减轻咳嗽的副作用。
(1998-11-15 收稿), 百拇医药
单位：武汉 430030 同济医科大学附属同济医院(教授、博士生导师)
关键词：血管紧张素转换酶抑制剂；原发性高血压；心力衰竭，慢性；冠心病
医药导报990102 摘 要 报道血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中的应用，如治疗原发性高血压、慢性心力衰竭及冠心病的防治等。
以卡托普利(Cap)为代表的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗原发性高血压已10余年。此后ACEI的应用范围迅速扩展，它在内科心血管范畴内已成为一种关键性药物。1997年第五届国际ACEI专题会议在香港召开，进行了充分的讨论和交流。1998年在巴西召开的第ⅩⅢ届世界心血管会议上也发表了数十篇有关ACEI最新应用进展的论文。世界各地药物研究机构及著名药厂结合其药物作用纷纷生产第一代至第三代ACEI，目前文献报道的药物已有16种，商品名多达43种，作为临床医生应知道每种药物的作用，尤其是对心血管疾病的作用，以及与其它药物的区别，以掌握其优越性及不良反应。本文将简单介绍ACEI对心血管领域中的常见疾病的应用及疗效。
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1 治疗原发性高血压
1985年Jenkins报道用Cap治疗7000例原发性高血压患者，疗效达70%。作用机制归纳：抑制循环及局部组织血管中的肾素-血管紧张素系统(RAS)；减少末梢神经元去甲肾上腺素的释放，增加缓激肽及有扩血管作用的前列腺素；减少醛固酮的分泌；增加肾血流而减少钠的潴留。应用剂量一般为12.5～25.0mg，每日2或3次。若降压作用不够理想，不能无原则地加大剂量。首先，考虑合用利尿剂如噻嗪类利尿剂，它能与ACEI起到协同作用以减少钠潴留，且其副作用可被ACEI抵消，如利尿剂可加强组织中的肾素活性，而ACEI则对高肾素水平患者效果更好；此外利尿剂可使血液中AgⅡ增高，而ACEI又能阻止AgⅠ转变为AgⅡ。其次，利尿剂所致的低血钾症也可被ACEI升高血钾的作用所对抗。
第一线抗高血压药除利尿剂、ACEI外，尚有β受体阻断剂及钙拮抗剂。下面将对比ACEI与β受体阻断剂对降血压的优越性。β受体阻断剂在降压过程中的不利因素：一是它可使低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低；二是对原有心功能不良者有不利影响。大部分高血压病患者心率较慢，β受体阻断剂可致心动过缓。此药还能掩盖低血糖的症状，对糖尿病伴高血压患者不宜用此药。而ACEI却无上述不良反应。钙拮抗剂(CaA)，尤其是硝苯地平为较强的抗高血压药。90年代有较多学者报告对比硝苯地平与ACEI的降压效果，共观察466例患者长达14周，两组效果基本相当。CaA对脂质和糖代谢无影响，可推荐为第一线抗高血压药物，但若心脏收缩功能较差时应选用ACEI制剂。此外，CaA尚有致面部潮红、头痛、心率加快和踝部水肿等副作用，不易被患者接受。但它有抗心绞痛的作用(以硫氮
酮作用明显)，故对顽固性高血压者可与ACEI合用。, 百拇医药
对下列情况建议将ACEI作为抗高血压的首选药物：①高肾素性高血压患者或服低盐的低肾素性高血压患者。②能保持生活质量——服药过程中体力活动及智力能维持正常水平者。③能保持糖及脂肪代谢在正常范围者。④有左心室肥厚者。⑤有心功能衰竭者。⑥有糖尿病性肾病者。
2 治疗慢性心力衰竭
目前已公认ACEI是治疗慢性心力衰竭的基本药物，其作用机制从下列几方面来阐明：①中断心力衰竭时的恶性循环而改善血流动力学。心力衰竭时心脏收缩功能下降，由于泵功能低下使心输出量降低而血压降低，通过压力感受器反射性地使血管收缩而增加了心脏后负荷。为了对抗此阻力加大了已衰竭的左心室的工作量，使其功能进一步下降，结果是左心室排空受阻而前负荷增加，左室则进一步扩张。ACEI能扩张动静脉血管而减轻前后负荷，中断此恶性循环，它的这方面作用较一般扩管药强。从各种客观指标也说明其优越性，如全身和肺血管阻力降低，右房和肺毛细血管嵌压下降，心脏指数增加，心率减慢或不变，心功能改善1～2级，其效果能较长期维持。我院对严重心衰患者采取Cap静脉注射，上述血流动力学指标改善更为显著，症状改善更为迅速。②调节神经体液的改变。一能对抗RAS在心衰时缩血管及潴钠的不利影响。有报道称应用ACEI能使循环中AgⅡ降低25.6%，醛固酮降低44.1%。二能降低交感神经的活性。有报道称血浆去甲肾上腺素可降低30.0%。③对心肌有保护作用。由于Cap可减少肥大心肌胶原，但并不降低起收缩作用的心肌中的胶原成分。结合上述血流动力学的改善及降低交感神经的活性，它并不降低冠脉血流量，故可改善心室舒张功能，减少心肌氧耗量而延缓心功能的恶化，故有保护作用。
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ACEI虽有上述的优越性，但观察发现长期单独应用ACEI，而不用强心剂或利尿剂，可能使病情恶化，甚至导致肺水肿。最近JACC(1998，Sept.)总结几种组合治疗的结果证实三种药组(ACEI+强心剂+利尿剂)的病情恶化率最低(4.7%)，而其它几组相应较高(洋地黄+利尿剂为19.8%，ACEI+利尿剂为25.0%，单用利尿剂为39.0%)。
3 防治冠心病
3.1 预防硝酸酯类药物的耐药性 现已证实，ACEI尤其是Cap与硝酸酯类药物合用可减轻或避免耐药性的发生，有间接较长期抗心绞痛的作用。有些学者认为这与Cap含-SH基团有关；目前有较多研究认为与内皮依赖性机制相关，事实也证明不带-SH基团的ACEI也能预防硝酸酯类耐药性的产生。
3.2 预防心肌梗死后的左心室重构 急性心肌梗死(AMI)后左室壁变薄，心腔扩张，非梗死区心肌肥厚，造成左室容积增大，左室变形，此变形处心肌纤维排列异常，破坏了收缩功能而导致泵衰竭。这种进行性左室扩大及变形，称为左室重构。ACEI能抑制肾素及AgⅡ的活性，扩张血管，降低梗死区室壁的张力和室壁膨胀的程度，从而减轻重构过程中的心肌肥厚而改善血流动力学。若长期应用尚可减轻心室收缩期与舒张期的负荷而预防左室舒张末期容积的扩大和收缩功能的障碍。
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临床Sharpe观察100例AMI患者用Cap50mg,bid，3个月后左室收缩容量下降，而EF升高，但对照组则无此变化。1998年巴西国际心血管会议对比观察长效ACEI贝那普利(洛汀新)与尼群地平对肥厚心肌的消退作用，6个月后用磁共振测定左室肥厚指数，结果表明ACEI组降低16.2%，而尼群地平组降低7.2%。另有报道早期用该药有明显减轻心肌肥厚的作用。
3.3 降低AMI的早期病死率 由于ACEI能阻抑AMI后左室重构的发生与发展，减少室颤发生，我国多中心临床观察14962例AMI患者在发病36h时分成Cap治疗组7468例，另7494例为对照组，4周后前壁梗死患者每治疗1000例可挽救生命16人；若在6h内开始给药则可挽救40人。此效果与国际大型协作组的结果接近，ISIS-4对58000例AMI患者施治时治疗组每1000人中可挽救生命5.2人。总之，ACEI对AMI治疗是安全有效的，但要求早期治疗。
3.4 预防动脉粥样硬化 国际会议从动物实验证实，动脉粥样硬化的动物模型用Cap治疗4个月后斑块瘤比对照组明显减轻。在人体应用Cap可预防动脉粥样硬化，临床AMI再发率也能减少，故今后将更应注意其预防作用。
为了使用的安全，减轻ACEI致低血压的副作用，建议最初剂量要小，结合我国国民体质逐渐加量，不能按照西方的用法制定治疗方案。对于致干咳，最近有研究表明与前列腺素有关，有人报道用前列腺素抑制剂可明显减轻咳嗽的副作用。
(1998-11-15 收稿), 百拇医药