新一代抗高血压药物：维沙坦
作者：程 岚 江明性
单位：武汉 430030 同济医科大学药理教研室
关键词：维沙坦；药效学；药动学；临床评价
摘 要 介绍一种新型的血管紧张素 摘 要 介绍一种新型的血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂——维沙坦的药理作用特点、临床评价及不良反应。
维沙坦(valsartan,CGP 48933)是血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)拮抗剂中非咪唑类药物的第一代，其新颖的作用机制、良好的疗效和耐受性使之在治疗高血压药物中占重要地位，1997年Novartis制药公司已在美国推出上市。现简介如下：
1 药理作用
该药能阻断血管紧张素Ⅱ与其受体AT1结合，从而舒张血管，产生降血压作用[1]。
, http://www.100md.com
1.1 药效学特性 其作用与另一抗高血压新药洛沙坦比较，特点为①亲合力强：维沙坦与AT1的亲合力是AT2的30000倍。②特异性高：10g维沙坦与其它受体(α1、α2、β1、H1、P物质、5-HT1、5-HT2、GABAA、GABAB)及钙通道无亲合力。③无激动剂活性：维沙坦是纯的拮抗剂，浓度极高时也不引起主动脉环收缩。体外实验表明，在大鼠主动脉标本上，维沙坦的IC50为2.7nmol/L；在兔主动脉标本上，维沙坦的IC50为1.4nmol/L。在主动脉环标本上，预先给予维沙坦，血管紧张素Ⅱ所致收缩的量效曲线，表现为最大反应压低，曲线右移。但是，洛沙坦却使兔主动脉最大收缩反应不下降。这一差别可能是两者化学结构上的不同所致(维沙坦的酰化氨基酸取代了洛沙坦的咪唑环)。在离体牛肾上腺髓质球状带细胞标本上，同时给予维沙坦及AngⅡ，发现维沙坦不压低AngⅡ所致醛固酮释放的最大反应，表现出竞争性拮抗剂的特点。可见，标本及给药方法的不同，维沙坦的拮抗特性也不同。在体(去脊髓大鼠及正常男性)研究表明，维沙坦有拮抗特异性。④口服用药不伴随反射性心动过速：维沙坦可剂量依赖性地降低清醒肾性高血压大鼠血压，静脉注射后有一过性的心动过速，但口服时无此反应。但洛沙坦静脉注射后，对自发性高血压大鼠可引起心率加快。⑤不直接影响激肽代谢：维沙坦抑制AngⅡ与AT1的结合，但不直接影响激肽代谢。因此，使用维沙坦后不会增强激肽的降压作用，也不增加其副作用(如咳嗽)的发生，大大增加了病人用药的适应性。由于AT1受体能通过AngⅡ调节肾上腺功能，因而也能引起敏感患者发生高钾血症，与服用ACE抑制药期间所见的现象相似[2]。
, 百拇医药
1.2 药动学特性 本品起效快，作用强，维持时间长。由胃肠道迅速吸收，口服后2～4h血药浓度达峰值，仅20%的药物在肝内代谢，大多数以原药形式随粪便排泄，其清除半衰期约为6h。单次静脉滴注800mg后，t1/2为(4.8±0.6)h，80mg多次静脉滴注后，t1/2为(7.4±1.9)h。与洛沙坦比较：①起效快：维沙坦口服后起效快，1h达最大反应，而洛沙坦给药4～24h后达最大降压效果。可能是由于维沙坦在代谢中产生活性代谢物EXP3174之故。②作用时间长：维沙坦每天1次，给药4 d无累积效应及耐药性。肾性高血压大鼠整个治疗期间血压可持续正常。在钠耗竭的绢猴，维沙坦比洛沙坦作用时间更长，可达12～24h。在肾性高血压大鼠，单次口服3mg/kg或10mg/kg的维沙坦，能引起剂量依赖性的降压作用，且维持24h[2]。
2 临床评价
维沙坦能治疗不同程度的高血压。一项为期8周的双盲研究表明，本品每日一次(20～320mg)治疗轻至中度高血压患者，降压效果明显优于安慰剂，80mg/d的疗效与ACE抑制药依那普利相当。目前，尚无报道表明维沙坦能改善左室功能。但最近一项研究发现，使用维沙坦的心衰病人，其死亡率低于口服卡托普利的病人。病人对本品耐受性好。咳嗽、头痛、水肿发生较少。本品与ACE抑制药相比，较少发生首剂低血压、血管神经性水肿、皮疹等[1]。
, 百拇医药
3 不良反应
本品一般耐受性良好。美国一项多中心、双盲、随机、对照研究表明，42例轻至中度原发性高血压病人每天服用维沙坦80mg后，副作用发生率57.1%，其中干咳21.4%，头痛16.7%，疲劳4.8%，消化不良4.8%，腹泻2.4%，上呼吸道感染2.4%，鼻炎2.4%，胃肠胀气2.4%，肌痛2.4%，咽炎2.4%，病毒感染2.4%[3]。维沙坦偶可导致转氨酶升高、白细胞减少和高血钾等，极少发生血管神经性水肿。
参考文献
[1] Ruth R,Willam J,John D,et al.Nonpeptide Angiotension ⅡReceptor Antagonists：The Next Generation in Antihypertensive Therapy.Journal of Medical Chemistry,1996,39(3)∶625
, 百拇医药
[2] Criscione L,Gasparo M,Buhlmayer P,et al.Pharmacological Profile of Valsartan：a Potent,Orally Active,Nonpeptide Antagonist of AngiotensinⅡAT1-receptor Subtype.British Journal of Pharmacology,1993,110∶761
[3] Benz J,Oshrain C,Henry D,et al.Valsartan,a New Angiotensin ⅡReceptor Antagonist∶A Double-Blind Study Comparing the Incidence of Cough with Lisinopril and Hydrochlorothiazide.Journal of Clinical Pharmacology,1997,37(2)∶101
(1998-11-02 收稿 1998-11-06 修回), 百拇医药
单位：武汉 430030 同济医科大学药理教研室
关键词：维沙坦；药效学；药动学；临床评价
摘 要 介绍一种新型的血管紧张素 摘 要 介绍一种新型的血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂——维沙坦的药理作用特点、临床评价及不良反应。
维沙坦(valsartan,CGP 48933)是血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)拮抗剂中非咪唑类药物的第一代，其新颖的作用机制、良好的疗效和耐受性使之在治疗高血压药物中占重要地位，1997年Novartis制药公司已在美国推出上市。现简介如下：
1 药理作用
该药能阻断血管紧张素Ⅱ与其受体AT1结合，从而舒张血管，产生降血压作用[1]。
, http://www.100md.com
1.1 药效学特性 其作用与另一抗高血压新药洛沙坦比较，特点为①亲合力强：维沙坦与AT1的亲合力是AT2的30000倍。②特异性高：10g维沙坦与其它受体(α1、α2、β1、H1、P物质、5-HT1、5-HT2、GABAA、GABAB)及钙通道无亲合力。③无激动剂活性：维沙坦是纯的拮抗剂，浓度极高时也不引起主动脉环收缩。体外实验表明，在大鼠主动脉标本上，维沙坦的IC50为2.7nmol/L；在兔主动脉标本上，维沙坦的IC50为1.4nmol/L。在主动脉环标本上，预先给予维沙坦，血管紧张素Ⅱ所致收缩的量效曲线，表现为最大反应压低，曲线右移。但是，洛沙坦却使兔主动脉最大收缩反应不下降。这一差别可能是两者化学结构上的不同所致(维沙坦的酰化氨基酸取代了洛沙坦的咪唑环)。在离体牛肾上腺髓质球状带细胞标本上，同时给予维沙坦及AngⅡ，发现维沙坦不压低AngⅡ所致醛固酮释放的最大反应，表现出竞争性拮抗剂的特点。可见，标本及给药方法的不同，维沙坦的拮抗特性也不同。在体(去脊髓大鼠及正常男性)研究表明，维沙坦有拮抗特异性。④口服用药不伴随反射性心动过速：维沙坦可剂量依赖性地降低清醒肾性高血压大鼠血压，静脉注射后有一过性的心动过速，但口服时无此反应。但洛沙坦静脉注射后，对自发性高血压大鼠可引起心率加快。⑤不直接影响激肽代谢：维沙坦抑制AngⅡ与AT1的结合，但不直接影响激肽代谢。因此，使用维沙坦后不会增强激肽的降压作用，也不增加其副作用(如咳嗽)的发生，大大增加了病人用药的适应性。由于AT1受体能通过AngⅡ调节肾上腺功能，因而也能引起敏感患者发生高钾血症，与服用ACE抑制药期间所见的现象相似[2]。
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1.2 药动学特性 本品起效快，作用强，维持时间长。由胃肠道迅速吸收，口服后2～4h血药浓度达峰值，仅20%的药物在肝内代谢，大多数以原药形式随粪便排泄，其清除半衰期约为6h。单次静脉滴注800mg后，t1/2为(4.8±0.6)h，80mg多次静脉滴注后，t1/2为(7.4±1.9)h。与洛沙坦比较：①起效快：维沙坦口服后起效快，1h达最大反应，而洛沙坦给药4～24h后达最大降压效果。可能是由于维沙坦在代谢中产生活性代谢物EXP3174之故。②作用时间长：维沙坦每天1次，给药4 d无累积效应及耐药性。肾性高血压大鼠整个治疗期间血压可持续正常。在钠耗竭的绢猴，维沙坦比洛沙坦作用时间更长，可达12～24h。在肾性高血压大鼠，单次口服3mg/kg或10mg/kg的维沙坦，能引起剂量依赖性的降压作用，且维持24h[2]。
2 临床评价
维沙坦能治疗不同程度的高血压。一项为期8周的双盲研究表明，本品每日一次(20～320mg)治疗轻至中度高血压患者，降压效果明显优于安慰剂，80mg/d的疗效与ACE抑制药依那普利相当。目前，尚无报道表明维沙坦能改善左室功能。但最近一项研究发现，使用维沙坦的心衰病人，其死亡率低于口服卡托普利的病人。病人对本品耐受性好。咳嗽、头痛、水肿发生较少。本品与ACE抑制药相比，较少发生首剂低血压、血管神经性水肿、皮疹等[1]。
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3 不良反应
本品一般耐受性良好。美国一项多中心、双盲、随机、对照研究表明，42例轻至中度原发性高血压病人每天服用维沙坦80mg后，副作用发生率57.1%，其中干咳21.4%，头痛16.7%，疲劳4.8%，消化不良4.8%，腹泻2.4%，上呼吸道感染2.4%，鼻炎2.4%，胃肠胀气2.4%，肌痛2.4%，咽炎2.4%，病毒感染2.4%[3]。维沙坦偶可导致转氨酶升高、白细胞减少和高血钾等，极少发生血管神经性水肿。
参考文献
[1] Ruth R,Willam J,John D,et al.Nonpeptide Angiotension ⅡReceptor Antagonists：The Next Generation in Antihypertensive Therapy.Journal of Medical Chemistry,1996,39(3)∶625
, 百拇医药
[2] Criscione L,Gasparo M,Buhlmayer P,et al.Pharmacological Profile of Valsartan：a Potent,Orally Active,Nonpeptide Antagonist of AngiotensinⅡAT1-receptor Subtype.British Journal of Pharmacology,1993,110∶761
[3] Benz J,Oshrain C,Henry D,et al.Valsartan,a New Angiotensin ⅡReceptor Antagonist∶A Double-Blind Study Comparing the Incidence of Cough with Lisinopril and Hydrochlorothiazide.Journal of Clinical Pharmacology,1997,37(2)∶101
(1998-11-02 收稿 1998-11-06 修回), 百拇医药