非甾体抗炎药的胃肠道毒性机制与临床应用
作者：于秉新 邵民象
单位：264422 山东省文登市第一人民医院
关键词：非甾体抗炎药；出血/胃肠道；合理用药
医药导报990356 非甾体抗炎药(NSAIDs)对各类型关节炎、非关节骨骼肌疾病、头痛和痛经引起的疼痛及炎症均具有缓解作用。其主要不良反应(ADR)是对胃肠道的毒性作用，胃肠道出血尤为临床关注。探析毒性作用机制，合理选用NSAIDs，避免或减轻其ADR具有重要的治疗学意义。
1 毒性机制
NSAIDs是通过抑制花生四烯酸转化为前列腺素(PG)的环氧化酶(COX)，减少PG生成而发挥止痛和抗炎作用的，但亦与其ADR相关。NSAIDs对胃肠道的毒性作用，主要表现为对血小板功能的影响。PG具有保护胃粘膜和维持肾血流量的生理作用，来自血小板中的血栓素A2(TXA2)与来自内皮细胞的前列环素(PGI2)及氧化亚氮，对血小板与血管壁具有相反作用，TXA2为血管激活剂与血管收缩药，PGI2和氧化亚氮为血小板抑制剂与血管舒张药，两者的平衡存在对维持血小板与血管壁的相互影响、血流变性以及止血起着重要作用。NSAIDs是因对COX灭活阻止TXA2与PGI2的生成而对止血功能产生有害影响的。不同的是，阿司匹林(ASP)对血小板中COX的灭活是永久性的，TXA2的恢复有赖于来自骨髓巨核细胞血小板的取代。ASP对血管内皮细胞敏感性较低，未被乙酰化的COX可继续不断地合成新的PGI2，但ASP对TXA2的抑制占优势，长期给予ASP 20mg/d就能足够抑制体内外95% TXA2的形成，40mg/d，几乎可完全阻止TXA2的合成。给予单剂量ASP后，对体内血小板的抑制作用2h内达到顶峰，持续4～7天，故胃肠道出血发生率增加，且在老年患者中尤为突出。一项为期12个月的双盲、随机、安慰剂对照试验中，年龄>70岁的400名患者接受100mg/d ASP肠衣片，结果胃肠道出血发生率达3%[1]。其它NSAIDs对COX的抑制作用则是可逆性的，当药物自循环中清除时，COX的功能即可恢复。故间断给予t1/2较短的NSAIDs时，血小板功能恢复较快，反之则延长。例如，吡罗喜康、萘普生、双氯芬酸及吲哚美辛对血小板的抑制作用，在停药后持续时间分别为吡罗喜康3天、萘普生、双氯芬酸与吲哚美辛2天，而t1/2较短的布洛芬与氟苯尼酸给药后24小时内即恢复正常。总之，胃肠道出血的发生率和胃粘膜损伤的程度主要取决于NSAIDs的种类和剂量，出血时间的延长呈剂量依赖性。
, 百拇医药
2 临床应用注意
2.1 NSAIDs与手术出血 术前摄入ASP可增加术后的出血，尤其少量出血就具有潜在危险的手术，如神经外科手术，术前应至少停用ASP 7天以上，对胶原性疾病，如Von willedrand综合征，术前亦应停用ASP。其它NSAIDs亦有致术中出血量增加或出血时间延长之弊，尤其需要止血或伴有胶原性疾病的患者，术前必须中断NSAIDs的应用。
2.2 配伍禁忌 非离子化ASP能破坏正常胃粘膜屏障，损伤粘膜下血管而引起出血、坏死，乙醇可加重其损伤作用并延长ASP引起的出血时间。乙醇潜在的出血延长倾向亦可由布洛芬等NSAIDs诱发而引起自发性出血。乙醇能可逆性地抑制血管中PGI2的合成，而对TXA2的合成则无影响，从而进一步影响血小板的聚集。在一些出血性疾病中，如肝功能衰竭所致的胶原性疾病、血小板减少症等，NSAIDs与乙醇的相互作用尤易发生，故应用NSAIDs期间应忌酒；NSAIDs与抗凝药竞争结合部位或抑制肝微粒体酶的代谢而增加出血性危险，对有消化性溃疡史患者，出血的发生率可增加13倍[1]。故接受抗凝药物治疗且伴有胶原性疾病的老年患者，合用NSAIDs时应特别小心。
, 百拇医药
2.3 NSAIDs的优选 NSAIDs中属芳基烷酸类的酮洛芬(orudis)、
丙嗪(daypro)、依托度酸(vodine)等的胃肠道ADR较少，其中依托度酸溃疡发生率<1%，胃肠道并发症<0.1%，而参比药萘普生、ASP、布洛芬、舒林酸与吡罗喜康为15%～20%与0.5%。Oxicam类的美洛喜康(meloxican)为一种烯醇酸NSAIDs，对环氧化酶-2(COX-2)有高度选择性。COX-2对炎症刺激起反应，并介导炎症反应的PG增加，环氧化酶-1(COX-1)则可生成介导胃粘膜保护、肾灌注血小板聚集的PG。美洛喜康与双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生和炎痛喜康相比对COX-2比对COX-1具有更强的抑制作用，故对胃肠道ADR轻于其它NSAIDs。但因其无粘膜保护作用，当用于伴有胃肠溃疡患者时亦须慎重[2]。其它尚有对胃肠道毒性低，对老年人安全性较好，ADR无剂量依赖性的萘丁美酮(nabumetone)，剂量依赖性地抑制白介素-1和肿瘤坏死因子-a，不干扰PG生物合成，对胃粘膜无损伤的双醋瑞因(diacevnein)等均可推荐为临床首选NSAIDs。在识别NSAIDs潜在的出血并发症及正确选用适宜种类的同时，亦应考虑其非胃肠道ADR，权衡利弊而决取舍，尤其对新上市的NCEs，如屈恶喜康(ombolan)的肝毒性损伤；替尼达普(tenidap)高达13.2%的肾毒性发生率；酮洛酸(toradol)的ADR所致(73例)死于胃肠道与术后出血，急性肾功能不全与过敏反应等。对此，临床切须警惕慎待。总之，目前国内外广泛选用的NSAIDs品种是双氯芬酸、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、萘丁美酮、依托度酸、丙嗪、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、替诺喜康等，其中萘丁美酮、双氯芬酸、米索前列醇、依托度酸与丙嗪是国际上公认的胃肠道低毒性或ADR较少的NSAIDs。
参考文献
1 杨君义，宫玉珍，编译.非甾体抗炎药对血小板功能的影响.国外医药.合成药、生化药、制剂分册，1996，17(3)∶162～163
2 叶金朝，编译.抗炎药美洛喜康.国外医药.合成药、生化药、制剂分册，1997，18(5)∶273
(1998-05-05 收稿), 百拇医药
单位：264422 山东省文登市第一人民医院
关键词：非甾体抗炎药；出血/胃肠道；合理用药
医药导报990356 非甾体抗炎药(NSAIDs)对各类型关节炎、非关节骨骼肌疾病、头痛和痛经引起的疼痛及炎症均具有缓解作用。其主要不良反应(ADR)是对胃肠道的毒性作用，胃肠道出血尤为临床关注。探析毒性作用机制，合理选用NSAIDs，避免或减轻其ADR具有重要的治疗学意义。
1 毒性机制
NSAIDs是通过抑制花生四烯酸转化为前列腺素(PG)的环氧化酶(COX)，减少PG生成而发挥止痛和抗炎作用的，但亦与其ADR相关。NSAIDs对胃肠道的毒性作用，主要表现为对血小板功能的影响。PG具有保护胃粘膜和维持肾血流量的生理作用，来自血小板中的血栓素A2(TXA2)与来自内皮细胞的前列环素(PGI2)及氧化亚氮，对血小板与血管壁具有相反作用，TXA2为血管激活剂与血管收缩药，PGI2和氧化亚氮为血小板抑制剂与血管舒张药，两者的平衡存在对维持血小板与血管壁的相互影响、血流变性以及止血起着重要作用。NSAIDs是因对COX灭活阻止TXA2与PGI2的生成而对止血功能产生有害影响的。不同的是，阿司匹林(ASP)对血小板中COX的灭活是永久性的，TXA2的恢复有赖于来自骨髓巨核细胞血小板的取代。ASP对血管内皮细胞敏感性较低，未被乙酰化的COX可继续不断地合成新的PGI2，但ASP对TXA2的抑制占优势，长期给予ASP 20mg/d就能足够抑制体内外95% TXA2的形成，40mg/d，几乎可完全阻止TXA2的合成。给予单剂量ASP后，对体内血小板的抑制作用2h内达到顶峰，持续4～7天，故胃肠道出血发生率增加，且在老年患者中尤为突出。一项为期12个月的双盲、随机、安慰剂对照试验中，年龄>70岁的400名患者接受100mg/d ASP肠衣片，结果胃肠道出血发生率达3%[1]。其它NSAIDs对COX的抑制作用则是可逆性的，当药物自循环中清除时，COX的功能即可恢复。故间断给予t1/2较短的NSAIDs时，血小板功能恢复较快，反之则延长。例如，吡罗喜康、萘普生、双氯芬酸及吲哚美辛对血小板的抑制作用，在停药后持续时间分别为吡罗喜康3天、萘普生、双氯芬酸与吲哚美辛2天，而t1/2较短的布洛芬与氟苯尼酸给药后24小时内即恢复正常。总之，胃肠道出血的发生率和胃粘膜损伤的程度主要取决于NSAIDs的种类和剂量，出血时间的延长呈剂量依赖性。
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2 临床应用注意
2.1 NSAIDs与手术出血 术前摄入ASP可增加术后的出血，尤其少量出血就具有潜在危险的手术，如神经外科手术，术前应至少停用ASP 7天以上，对胶原性疾病，如Von willedrand综合征，术前亦应停用ASP。其它NSAIDs亦有致术中出血量增加或出血时间延长之弊，尤其需要止血或伴有胶原性疾病的患者，术前必须中断NSAIDs的应用。
2.2 配伍禁忌 非离子化ASP能破坏正常胃粘膜屏障，损伤粘膜下血管而引起出血、坏死，乙醇可加重其损伤作用并延长ASP引起的出血时间。乙醇潜在的出血延长倾向亦可由布洛芬等NSAIDs诱发而引起自发性出血。乙醇能可逆性地抑制血管中PGI2的合成，而对TXA2的合成则无影响，从而进一步影响血小板的聚集。在一些出血性疾病中，如肝功能衰竭所致的胶原性疾病、血小板减少症等，NSAIDs与乙醇的相互作用尤易发生，故应用NSAIDs期间应忌酒；NSAIDs与抗凝药竞争结合部位或抑制肝微粒体酶的代谢而增加出血性危险，对有消化性溃疡史患者，出血的发生率可增加13倍[1]。故接受抗凝药物治疗且伴有胶原性疾病的老年患者，合用NSAIDs时应特别小心。
, 百拇医药
2.3 NSAIDs的优选 NSAIDs中属芳基烷酸类的酮洛芬(orudis)、
丙嗪(daypro)、依托度酸(vodine)等的胃肠道ADR较少，其中依托度酸溃疡发生率<1%，胃肠道并发症<0.1%，而参比药萘普生、ASP、布洛芬、舒林酸与吡罗喜康为15%～20%与0.5%。Oxicam类的美洛喜康(meloxican)为一种烯醇酸NSAIDs，对环氧化酶-2(COX-2)有高度选择性。COX-2对炎症刺激起反应，并介导炎症反应的PG增加，环氧化酶-1(COX-1)则可生成介导胃粘膜保护、肾灌注血小板聚集的PG。美洛喜康与双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、萘普生和炎痛喜康相比对COX-2比对COX-1具有更强的抑制作用，故对胃肠道ADR轻于其它NSAIDs。但因其无粘膜保护作用，当用于伴有胃肠溃疡患者时亦须慎重[2]。其它尚有对胃肠道毒性低，对老年人安全性较好，ADR无剂量依赖性的萘丁美酮(nabumetone)，剂量依赖性地抑制白介素-1和肿瘤坏死因子-a，不干扰PG生物合成，对胃粘膜无损伤的双醋瑞因(diacevnein)等均可推荐为临床首选NSAIDs。在识别NSAIDs潜在的出血并发症及正确选用适宜种类的同时，亦应考虑其非胃肠道ADR，权衡利弊而决取舍，尤其对新上市的NCEs，如屈恶喜康(ombolan)的肝毒性损伤；替尼达普(tenidap)高达13.2%的肾毒性发生率；酮洛酸(toradol)的ADR所致(73例)死于胃肠道与术后出血，急性肾功能不全与过敏反应等。对此，临床切须警惕慎待。总之，目前国内外广泛选用的NSAIDs品种是双氯芬酸、布洛芬、萘普生、噻洛芬酸、萘丁美酮、依托度酸、丙嗪、酮洛芬、氟比洛芬、氯索洛芬、替诺喜康等，其中萘丁美酮、双氯芬酸、米索前列醇、依托度酸与丙嗪是国际上公认的胃肠道低毒性或ADR较少的NSAIDs。参考文献
1 杨君义，宫玉珍，编译.非甾体抗炎药对血小板功能的影响.国外医药.合成药、生化药、制剂分册，1996，17(3)∶162～163
2 叶金朝，编译.抗炎药美洛喜康.国外医药.合成药、生化药、制剂分册，1997，18(5)∶273
(1998-05-05 收稿), 百拇医药