HMG-CoA还原酶抑制剂临床应用现状
作者：邵民象 于秉新
单位：264422 山东省文登市第一人民医院
关键词：HMG-CoA还原酶抑制剂；临床应用；合理用药
医药导报990355 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA,HMG-CoA)还原酶抑制剂是一类新型降血脂药物，为临床防治动脉粥样硬化首选药。目前已用于临床有5种：洛伐他汀(lovastatin,默克公司创制)；辛伐他汀(simvastatin，默克公司创制)；普伐他汀(pravastatin，日本三共公司创制)；氟伐他汀(flulatatin，瑞士sandoz公司创制)；atorvastatin(美国Parke-Davis/PFizer Ltd创制)。
1 构效关系
, http://www.100md.com 洛伐他汀和辛伐他汀都是一种非活性的内酯化前体药物，通过肝脏水解成活性代谢产物或其衍生物而起作用。在洛伐他汀酯侧链上增加一个甲基的半合成衍生物而构成的辛伐他汀，其效力是前者的2倍。普伐他汀和氟伐他汀的共同特点是，本身均无需代谢转化就具药理活性。氟伐他汀是第一个完全经化学合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，其结构与洛伐他汀等不同，是氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯衍生物，为消旋体，存在着等数量的强活性和弱活性对映体，是以其氟苯吲哚部分仿似辅酶与HMG-CoA还原酶相互作用。最近合成的atorvastatin与氟伐他汀化学结构相似，除含氟苯基外，尚含苯基与苯胺基，但无吲哚结构。其特点是吸收快速，1～2小时内可达血峰浓度，起效快。经肝脏中细胞色素P4503A4代谢，其活性代谢物抑制HMG-CoA还原酶70%活性，治疗2周降脂效果达90%，比其它4种他汀能更有效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。该药本身或经代谢转化而处于活性状态下的他汀类药物，均以其化学结构类似HMG-CoA为特点，选择性竞争抑制催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸的胆固醇生物合成限速酶——HMG-CoA还原酶，增加LDL-C受体数量，恢复细胞内胆固醇代谢稳态，并加速从血浆中清除LDL-C而发挥降血脂作用。
, 百拇医药
2 临床评价
血脂异常，包括血清总胆固醇(TC)、LDL-C、甘油三酯(TG)、载脂蛋白B(aPoB)的升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的降低，是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素。在降低血清胆固醇为主调节血脂方面，洛伐他汀与普伐他汀疗效相似。426例原发性高胆固醇血症患者，随机口服洛伐他汀40mg/d(221例)或普伐他汀40mg/d(215例)，治疗12周。两组TC、LDL-C、TC/HLD-C和LDL-C/HDL-C比值均呈同等程度明显下降，HDL-C同等程度增加，ADR发生率亦相似；辛伐他汀与洛伐他汀相比，降LDL-C疗效相当，用洛伐他汀20mg/d或辛伐他汀10mg/d，均可使LDL-下降25%。用辛伐他汀20～40mg/d，疗程1年，可使TC下降37%，LDL-C下降44%，aPoB下降30%。同时对550例原发性高胆固醇血症患者，开始用10mg/d，6周后改为20mg/d，必要时12周后改为40mg/d，共治疗18周，结果尤其在增加HDL-C方面，辛伐他汀的疗效比洛伐汀更明显。41例中度原发性高胆固醇血症患者，用辛伐他汀5mg/d，治疗6周，TC、LDL-C分别降低21.3%与31.3%，HLD-C升高23.6%。35例用洛伐他汀10mg/d，治疗3个月，TC、LDL-C分别下降24%与35.2%，HDL-C升高9.7%[1，2]。在洛伐、普伐、辛伐3种他汀中，以辛伐他汀用量较小，疗效较好，尤其升HDL-C作用显著；氟伐他汀主要降LDL-C，同时也中度降低TG和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，并可升高HDL-C水平。对Ⅱa型高血脂症LDL-C降低呈剂量相关性，5mg/d，可降低LDL-C 15%；20mg/d，可降19%～20%；40mg/d，可降24%，此作用不如上述3种他汀及atorvastatin。但其综合优点较多，疗效/风险与疗效/价格比值较高，可作为杂合子家族性高胆固醇血症(FH)、纯合子FH、家族性异常β脂蛋白血症、原发性高胆固醇血症和非胰岛素依赖型糖尿病异常脂血症的首选降脂药物。用于FH，40 mg/d，可使LDL-C降低16%～30%，且使HDL-C增加9%～25%(女性增加22.9%，男性增加12.9%，两性差异P<0.01)。Knopp等对66例非胰岛素依赖型糖尿病异常脂血症患者，用本品20 mg/d，治疗6周后改为40 mg/d，治疗9～12周，LDL-C降低24.3%(P<0.01)，TG降低15.3%(P<0.01)，HDL-C增加4.6%(P<0.05)。氟伐他汀脂溶性强，极易渗入血管内皮而对血管平滑肌细胞增殖发挥较强的直接抑制作用，此作用与降脂作用不相关[6]。目前应用HMG-CoA还原酶抑制剂预防经皮穿刺冠状动脉内球囊成形术(PTCA)后再狭窄的试验研究正在进行中，氟伐他汀可望成为PTCA后再狭窄预防治疗最有希望的新药之一；atorvastatin初始剂量10mg/d，达到降脂者为70%～90%。81例高胆固醇血症患者，10mg/d，治疗6周，LDL-C降低40%；剂量20mg/d，降低44%，剂量40，80mg/d时则分别降低为50%和61%。为期1年的对比试验显示，本品10mg的降低LDL-C作用较20mg普伐他汀或10mg辛伐他汀更明显。除降LDL-C作用之外，混合型高胆固醇血症患者的TG降低可达45%，升高HDL-C作用与其他他汀相似。41例高TG血症患者，分别以5mg/d(13例)，20mg/d(16例)，80mg/d(12例)，治疗4周，结果各组总TG水平分别平均降低26.5%，32.4%和45.8%，LDL-C分别降低16.7%，33.2%和41.4%，VLDL-C分别相应降低34.3%，45.9%和57.7%，HLD-C水平均增加，20mg/d组较安慰剂组增高12.7%。本品降总TG作用与剂量相关，且不导致TG的重新分布，可始终降低所有脂蛋白碎块内的TG水平。综合比较，atorvastatin的降脂作用较其他4种他汀更为显著。
, http://www.100md.com
3 合理用药
3.1 用法用量 HMG-CoA还原酶抑制剂的起始剂量，辛伐他汀与atorvastatin为10mg/d，其他为20mg/d。一般4周内LDL-C可降至最低，其间须进行阶段性脂质测定或根据患者对治疗的反应调整剂量。如需要，间隔4周可增加剂量40mg/d，最高可达80mg/d。对中、轻度高胆固醇血症，酌用推荐剂量之半量亦可获满意疗效[1]，且可降低ADR与药费。他汀用法均为每晚服1次。晚间服用的疗效显著高于白天服，如氟伐他汀每日上午给药效果仅达夜间给药时的半效，此可能与人体胆固醇生物合成节律变化有关。
3.2 注意事项 他汀类药物与经细胞色素P4503A4代谢药物地高辛、抗酸剂等有相互作用，如西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等可轻度增加其生物利用度，可能与药物的酸催化降解减少有关。利福平可减少氟伐他丁的生物利用度，后者又可使地高辛Cmax升高；他汀类药物均在肝脏代谢转化，并经肝肠循环消除，故禁用于活动性肝炎、肝酶超正常值者。服药前的肝功检查，服药2～4周复检，以后半年1次的定期检查，对接受他汀治疗的患者是必要的，如发现转氨酶上升则需停药。鉴于胆固醇在细胞增殖中的重要地位，HMG-CoA还原酶抑制剂亦禁用于孕妇和哺乳期妇女。
, 百拇医药
3.3 联合用药 联合应用作用机制不同的降脂药物方案一直受到推荐，如氟伐他汀20mg加胆胺酸8g治疗Ⅱa型高胆固醇血症，可使LDL-C降低31%，分别单用则只相应降低19%和15%。与胆胺酸联用有致TG轻微增高弊端，若与苯扎具特联用，LDL-C可比单用氟伐他汀多降9%～10%，同时可降低TG 24%，此方案显然更优越。氟伐他汀可上调LDL-C受体合成，增加受体介导的LDL-C的清除，烟酸则减少代谢性VLDL-C产生，从而减少LDL-C产生，两药联用作用互补，特别适合于难治性高胆固醇血症。发生冠脉疾病的患者并非是单纯LDL-C增加，而是包括HDL-C下降。TG和饭后脂血症恶化等在内的危险因素聚集。烟酸能高度有效增加HDL-C，降低TG，但降TC和LDL-C效果不如HMG-CoA还原酶抑制剂。普伐他汀与之联用，则可优势互补，使脂质危险因素聚集患者的HDL-C、TG、TC、LDL-C和饭后脂血症等均取得改善。
4 药物不良反应
HMG-CoA还原酶抑制剂属脂溶性酯类化合物，对防治高血脂症的长期治疗用药不会造成潜在毒性的固醇类似物的聚集，在他汀处于活性状态下，HMG-CoA也会很快逆转代谢为乙酰辅酶，同时参加人体内的生物合成通路，故该类药物耐受性好，安全性亦高。常见ADR为皮疹，头痛、恶心、消化不良、腹痛、便秘、疲劳、肌炎、转氨酶升高等，治疗剂量的药物不良反应(ADR)发生率较低且轻，一般无碍治疗。中等治疗量的洛伐他汀和普伐他汀的ADR发生率分别为42%与45%，均不严重，其他3种他汀均低于此值。一过性转氨酶升高发生率，氟伐他汀与洛伐他汀或普伐他汀相近。长期或高剂量服用HMG-CoA还原酶抑制剂亦可发生严重肌病或横纹肌溶解症等较严重ADR，但属罕见。鉴于他汀类药物临床应用时间较短，防治动脉粥样硬化须长期乃至终生用药之特点，其某些潜在的ADR尚需临床的长期跟踪监察去发现。现已有普伐他汀导致精神抑瘀症[3]、辛伐他汀引起感觉异常和脱发[4]、氟伐他汀诱发心绞痛和晶体异常[5]之报道。
, 百拇医药
参考文献
1 孙美珍，迟家敏.小剂量美降之治疗中等程度高胆固醇血症.中国新药杂志，1996，5(5)∶358
2 寇文
，陆宗良，孙继良，等.低剂量舒降之治疗中度原发性高胆固醇血症.中国新药杂志，1996，5(5)∶356
3 Monika L,Fritz H,Gunther K,et al.Depressive Symptoms in Hypercholesterolaemic Patients Treated with Pravastatin. Lancet,1992，340(8824)∶910
4 朝文.降脂药引起感觉异常.中外药讯，1993，11∶37
5 Heiner G,Frank UB,Jurgen S,et al.Treatment of Primary-hypercholesterolemia: Fluvastatin Versus-ezafibrata.Am J Med，1994，96(Suppl 6A)∶S 55
(1998-07-06 收稿), 百拇医药
单位：264422 山东省文登市第一人民医院
关键词：HMG-CoA还原酶抑制剂；临床应用；合理用药
医药导报990355 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA,HMG-CoA)还原酶抑制剂是一类新型降血脂药物，为临床防治动脉粥样硬化首选药。目前已用于临床有5种：洛伐他汀(lovastatin,默克公司创制)；辛伐他汀(simvastatin，默克公司创制)；普伐他汀(pravastatin，日本三共公司创制)；氟伐他汀(flulatatin，瑞士sandoz公司创制)；atorvastatin(美国Parke-Davis/PFizer Ltd创制)。
1 构效关系
, http://www.100md.com 洛伐他汀和辛伐他汀都是一种非活性的内酯化前体药物，通过肝脏水解成活性代谢产物或其衍生物而起作用。在洛伐他汀酯侧链上增加一个甲基的半合成衍生物而构成的辛伐他汀，其效力是前者的2倍。普伐他汀和氟伐他汀的共同特点是，本身均无需代谢转化就具药理活性。氟伐他汀是第一个完全经化学合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，其结构与洛伐他汀等不同，是氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯衍生物，为消旋体，存在着等数量的强活性和弱活性对映体，是以其氟苯吲哚部分仿似辅酶与HMG-CoA还原酶相互作用。最近合成的atorvastatin与氟伐他汀化学结构相似，除含氟苯基外，尚含苯基与苯胺基，但无吲哚结构。其特点是吸收快速，1～2小时内可达血峰浓度，起效快。经肝脏中细胞色素P4503A4代谢，其活性代谢物抑制HMG-CoA还原酶70%活性，治疗2周降脂效果达90%，比其它4种他汀能更有效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。该药本身或经代谢转化而处于活性状态下的他汀类药物，均以其化学结构类似HMG-CoA为特点，选择性竞争抑制催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸的胆固醇生物合成限速酶——HMG-CoA还原酶，增加LDL-C受体数量，恢复细胞内胆固醇代谢稳态，并加速从血浆中清除LDL-C而发挥降血脂作用。
, 百拇医药
2 临床评价
血脂异常，包括血清总胆固醇(TC)、LDL-C、甘油三酯(TG)、载脂蛋白B(aPoB)的升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的降低，是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素。在降低血清胆固醇为主调节血脂方面，洛伐他汀与普伐他汀疗效相似。426例原发性高胆固醇血症患者，随机口服洛伐他汀40mg/d(221例)或普伐他汀40mg/d(215例)，治疗12周。两组TC、LDL-C、TC/HLD-C和LDL-C/HDL-C比值均呈同等程度明显下降，HDL-C同等程度增加，ADR发生率亦相似；辛伐他汀与洛伐他汀相比，降LDL-C疗效相当，用洛伐他汀20mg/d或辛伐他汀10mg/d，均可使LDL-下降25%。用辛伐他汀20～40mg/d，疗程1年，可使TC下降37%，LDL-C下降44%，aPoB下降30%。同时对550例原发性高胆固醇血症患者，开始用10mg/d，6周后改为20mg/d，必要时12周后改为40mg/d，共治疗18周，结果尤其在增加HDL-C方面，辛伐他汀的疗效比洛伐汀更明显。41例中度原发性高胆固醇血症患者，用辛伐他汀5mg/d，治疗6周，TC、LDL-C分别降低21.3%与31.3%，HLD-C升高23.6%。35例用洛伐他汀10mg/d，治疗3个月，TC、LDL-C分别下降24%与35.2%，HDL-C升高9.7%[1，2]。在洛伐、普伐、辛伐3种他汀中，以辛伐他汀用量较小，疗效较好，尤其升HDL-C作用显著；氟伐他汀主要降LDL-C，同时也中度降低TG和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，并可升高HDL-C水平。对Ⅱa型高血脂症LDL-C降低呈剂量相关性，5mg/d，可降低LDL-C 15%；20mg/d，可降19%～20%；40mg/d，可降24%，此作用不如上述3种他汀及atorvastatin。但其综合优点较多，疗效/风险与疗效/价格比值较高，可作为杂合子家族性高胆固醇血症(FH)、纯合子FH、家族性异常β脂蛋白血症、原发性高胆固醇血症和非胰岛素依赖型糖尿病异常脂血症的首选降脂药物。用于FH，40 mg/d，可使LDL-C降低16%～30%，且使HDL-C增加9%～25%(女性增加22.9%，男性增加12.9%，两性差异P<0.01)。Knopp等对66例非胰岛素依赖型糖尿病异常脂血症患者，用本品20 mg/d，治疗6周后改为40 mg/d，治疗9～12周，LDL-C降低24.3%(P<0.01)，TG降低15.3%(P<0.01)，HDL-C增加4.6%(P<0.05)。氟伐他汀脂溶性强，极易渗入血管内皮而对血管平滑肌细胞增殖发挥较强的直接抑制作用，此作用与降脂作用不相关[6]。目前应用HMG-CoA还原酶抑制剂预防经皮穿刺冠状动脉内球囊成形术(PTCA)后再狭窄的试验研究正在进行中，氟伐他汀可望成为PTCA后再狭窄预防治疗最有希望的新药之一；atorvastatin初始剂量10mg/d，达到降脂者为70%～90%。81例高胆固醇血症患者，10mg/d，治疗6周，LDL-C降低40%；剂量20mg/d，降低44%，剂量40，80mg/d时则分别降低为50%和61%。为期1年的对比试验显示，本品10mg的降低LDL-C作用较20mg普伐他汀或10mg辛伐他汀更明显。除降LDL-C作用之外，混合型高胆固醇血症患者的TG降低可达45%，升高HDL-C作用与其他他汀相似。41例高TG血症患者，分别以5mg/d(13例)，20mg/d(16例)，80mg/d(12例)，治疗4周，结果各组总TG水平分别平均降低26.5%，32.4%和45.8%，LDL-C分别降低16.7%，33.2%和41.4%，VLDL-C分别相应降低34.3%，45.9%和57.7%，HLD-C水平均增加，20mg/d组较安慰剂组增高12.7%。本品降总TG作用与剂量相关，且不导致TG的重新分布，可始终降低所有脂蛋白碎块内的TG水平。综合比较，atorvastatin的降脂作用较其他4种他汀更为显著。
, http://www.100md.com
3 合理用药
3.1 用法用量 HMG-CoA还原酶抑制剂的起始剂量，辛伐他汀与atorvastatin为10mg/d，其他为20mg/d。一般4周内LDL-C可降至最低，其间须进行阶段性脂质测定或根据患者对治疗的反应调整剂量。如需要，间隔4周可增加剂量40mg/d，最高可达80mg/d。对中、轻度高胆固醇血症，酌用推荐剂量之半量亦可获满意疗效[1]，且可降低ADR与药费。他汀用法均为每晚服1次。晚间服用的疗效显著高于白天服，如氟伐他汀每日上午给药效果仅达夜间给药时的半效，此可能与人体胆固醇生物合成节律变化有关。
3.2 注意事项 他汀类药物与经细胞色素P4503A4代谢药物地高辛、抗酸剂等有相互作用，如西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等可轻度增加其生物利用度，可能与药物的酸催化降解减少有关。利福平可减少氟伐他丁的生物利用度，后者又可使地高辛Cmax升高；他汀类药物均在肝脏代谢转化，并经肝肠循环消除，故禁用于活动性肝炎、肝酶超正常值者。服药前的肝功检查，服药2～4周复检，以后半年1次的定期检查，对接受他汀治疗的患者是必要的，如发现转氨酶上升则需停药。鉴于胆固醇在细胞增殖中的重要地位，HMG-CoA还原酶抑制剂亦禁用于孕妇和哺乳期妇女。
, 百拇医药
3.3 联合用药 联合应用作用机制不同的降脂药物方案一直受到推荐，如氟伐他汀20mg加胆胺酸8g治疗Ⅱa型高胆固醇血症，可使LDL-C降低31%，分别单用则只相应降低19%和15%。与胆胺酸联用有致TG轻微增高弊端，若与苯扎具特联用，LDL-C可比单用氟伐他汀多降9%～10%，同时可降低TG 24%，此方案显然更优越。氟伐他汀可上调LDL-C受体合成，增加受体介导的LDL-C的清除，烟酸则减少代谢性VLDL-C产生，从而减少LDL-C产生，两药联用作用互补，特别适合于难治性高胆固醇血症。发生冠脉疾病的患者并非是单纯LDL-C增加，而是包括HDL-C下降。TG和饭后脂血症恶化等在内的危险因素聚集。烟酸能高度有效增加HDL-C，降低TG，但降TC和LDL-C效果不如HMG-CoA还原酶抑制剂。普伐他汀与之联用，则可优势互补，使脂质危险因素聚集患者的HDL-C、TG、TC、LDL-C和饭后脂血症等均取得改善。
4 药物不良反应
HMG-CoA还原酶抑制剂属脂溶性酯类化合物，对防治高血脂症的长期治疗用药不会造成潜在毒性的固醇类似物的聚集，在他汀处于活性状态下，HMG-CoA也会很快逆转代谢为乙酰辅酶，同时参加人体内的生物合成通路，故该类药物耐受性好，安全性亦高。常见ADR为皮疹，头痛、恶心、消化不良、腹痛、便秘、疲劳、肌炎、转氨酶升高等，治疗剂量的药物不良反应(ADR)发生率较低且轻，一般无碍治疗。中等治疗量的洛伐他汀和普伐他汀的ADR发生率分别为42%与45%，均不严重，其他3种他汀均低于此值。一过性转氨酶升高发生率，氟伐他汀与洛伐他汀或普伐他汀相近。长期或高剂量服用HMG-CoA还原酶抑制剂亦可发生严重肌病或横纹肌溶解症等较严重ADR，但属罕见。鉴于他汀类药物临床应用时间较短，防治动脉粥样硬化须长期乃至终生用药之特点，其某些潜在的ADR尚需临床的长期跟踪监察去发现。现已有普伐他汀导致精神抑瘀症[3]、辛伐他汀引起感觉异常和脱发[4]、氟伐他汀诱发心绞痛和晶体异常[5]之报道。
, 百拇医药
参考文献
1 孙美珍，迟家敏.小剂量美降之治疗中等程度高胆固醇血症.中国新药杂志，1996，5(5)∶358
2 寇文
，陆宗良，孙继良，等.低剂量舒降之治疗中度原发性高胆固醇血症.中国新药杂志，1996，5(5)∶3563 Monika L,Fritz H,Gunther K,et al.Depressive Symptoms in Hypercholesterolaemic Patients Treated with Pravastatin. Lancet,1992，340(8824)∶910
4 朝文.降脂药引起感觉异常.中外药讯，1993，11∶37
5 Heiner G,Frank UB,Jurgen S,et al.Treatment of Primary-hypercholesterolemia: Fluvastatin Versus-ezafibrata.Am J Med，1994，96(Suppl 6A)∶S 55
(1998-07-06 收稿), 百拇医药