褪黑素的体内过程
作者：付爱玲 李经才 杨红英
单位：110015 沈阳药科大学生理室
关键词：褪黑素；药物动力学；吸收；分布；代谢；排泄
医药导报990361 摘 要 综述褪黑素在机体内的吸收，分布，代谢与排泄等药物动力学途径，为进一步研究开发提供参考。
褪黑素(melatonin,MT,N-乙酰-5-甲氧基色胺)是由松果腺分泌的一种具有广泛生理和药理作用的神经内分泌激素。近年来，它对机体的影响已引起国内外学者的浓厚兴趣，并有许多文献报道。但目前关于MT的代谢动力学介绍资料不多。现结合文献资料对MT在体内的过程及代谢特点加以综述。
1 MT在体内的吸收与分布
Yeleswarown, Krishnaswamy, Melaughlin Lee G,等[1]研究了MT不同给药途径的生物利用度。给大鼠灌胃后，利用度为53.5%，给狗灌胃MT 10mg/kg时，利用度几乎为100%，但若1 mg/kg时，则降至16.9%。可见，MT的吸收因不同动物种类而不同，且与剂量有关。MT在人体的吸收也很不稳定，首过效应明显，同一剂量的MT在不同个体可有10～20倍的差异。这可能与部分人服用MT后疗效不同有关。
, http://www.100md.com
MT经被动扩散吸收入血，仅与血浆白蛋白结合，结合率约33%，但结合非常疏松，且不饱和。这就可能引起半减期较短，很快进入各组织。MT可部分通过血脑屏障，在脑内与受体结合，发挥作用。MT在体内Vd值较小。MT受体分为膜受体和核受体[2]，较广泛地分布于神经组织(脑，脊髓)和外周组织(生殖系统，肾脏，免疫系统，消化系统)。MT通过对百日咳毒素敏感的抑制性G蛋白通道，抑制cAMP形成，增加cGMP含量，发挥镇静催眠，免疫调节等作用。MT与细胞核内染色体上的启动子蛋白结合后，影响DNA的复制，转录，最后引起相关蛋白质合成变化，产生抗自由基作用。
2 MT的消除
2.1 MT的整体消除 小鼠静脉注射乙酰-3HT-MT，在不同时间点处死小鼠，将动物整体及排泄物在含有100ml 0.4M高氯酸的混合器中打成匀浆，测定全部匀浆中的MT含量，以显示MT的二相消除。发现在前10min浓度快速下降(半减期约为2分钟)，40分钟后，清除较慢(半减期约35分钟)。
, 百拇医药
2.2 MT在各器官的消除 将SD大鼠分为两组，静脉注射给药，分别在1，30分钟后处死。立即摘除器官(肝、肾、肺、脾、脂肪、肾上腺、脑、心脏、小肠、皮肤、血浆)，测定总放射性强度和原型MT含量。结果在1分钟内，MT在各器官内都有存在。肝和肾脏的浓度最高；脂肪，皮肤内浓度最低。除了血浆和肝脏外，1分钟后各器官内放射性所示的MT70%～80%。30分钟后，MT浓度有较大改变。在肾上腺和脑仅为原来的2/3；在肝和血浆，仅为原来10%～20%。在其它器官，为原来的35%～50%。MT总量减少，而在肾，肠道和皮肤内放射性物质明显增加。
2.3 半减期 褪黑素半减期因不同动物，时间，给药途径的测定值不尽相同。MT为两室代谢模型，包括分布相和消除相。一般认为，分布相半减期短，而消除相半减期相对较长。但总的来说，与其它药物相比，MT半减期仍很短，Petra[3]将不同文献报道的MT半减期总结如下：见表1
表1 给药途径与半减期关系 Route
, 百拇医药
tα/min
tβ/min
Animal
sc
17
1，500
Hamster
ia
8
17
SD rat
iv
, 百拇医药 3
12
Ewe
iv
2
35
SD rat
iv
0.2
6
SD rat
3 MT的代谢和排泄3.1 代谢 MT的代谢在肝和脑中进行，其中肝是主要的降解途径。在肝细胞中，MT在微粒体羟化酶作用下，生成6-羟褪黑素，丧失生物活性，而与硫酸(约70%～80%)或葡萄糖醛酸(约5%)结合排除。同时也存在小部分3位侧链氧化，形成甲氧基吲哚乙酸。另外，还有少量MT的去甲基代谢途径。MT脑代谢主要是2位氧化作用，MT的吡咯环打开形成N-乙酰-5-甲氧-犬尿酸[4]。代谢途经如图1所示。
, 百拇医药
图1
Figure 1 The Route of Melatonin Metabolism
3.2 排泄 MT的代谢产物主要由尿中排出。在大鼠给予14C-MT后24h，尿中排泄70%，粪便排泄20%。尿中MT的代谢产物主要为：6-羟褪黑素的硫酸结合物(70%～80%)，葡萄糖醛酸结合物(5%)，犬尿酸(15%)。在尿中其它排泄方式还有MT原形(小于1%)和其他代谢产物。
除此以外，还可经唾液，乳汁等途径排出。MT可经乳汁分泌，并可通过血脑屏障，影响幼儿性腺发育，所以孕妇禁用。
4 MT药动学缺陷及改进
MT虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，个体差异大，半减期短，若通过药学研究作一些改善，就可能达到理想的药物效应。
, 百拇医药
4.1 改变剂型 研究者们对MT口服给药，透皮吸收，口腔粘膜贴剂三种剂型进行了比较[5]。发现口服不稳定，疗效差。透皮吸收慢，血浆浓度也不同，即使去掉透皮系统，贮存在皮肤的MT还可保持较长时间。而口腔粘膜MT贴剂效果良好。最接近生理过程。MT能很快达到所需水平，组织内也无积存。
4.2 联合用药 有资料表明[6]，MT与IL-2，干扰素，环磷酰胺，顺氯氨铂等抗癌药合用时，对后者起增效作用。并可大大降低IL-2的用药剂量，且有效地防止了IL-2引起的药热，寒颤，关节痛，肌肉痛等毒性反应的发生，另外，对缺乏正常生理节奏的病人，MT与少量的IL-2合用，可重新建立起夜间分泌MT的高峰。
4.3 改造MT结构 可将MT结构经过化学修饰而得到疗效强，生物利用度高，半减期长的新化合物。
参考文献
, 百拇医药
1 Yeleswarown, Krishnaswamy, Mclaughlin lee G，et al. Phar-macokinetics and Oral Biioavailability of Exogenous MT in Preclinical Animal Models and Clincal Implications. J Pinea-lRes，1997，22(1)∶45-51
2 汪晓飞，刘志民，彭树勋.褪黑素，一个多功能的光周期信号.生理科学进展，1998，29(3)∶281～287
3 Petra. Pharmacokinetically Guided Melatonin Schedulin in Rats with Circadian System Suppression. Eur J Pharmacol，1996，312(2)∶171-178
4 Hirata F. In Vitro and in Vivo Formatation of Two New Metabolites of Melatonin. J Biol Chem，1974，249∶1 311
5 L Benes, B Claustrat, F Horriere, et al. Transmucosal, Oral Controlled-release, and Transdermal Drug administration in Human Subjects: A Crossover Study with Melatonin. J Pharmacol Sci, 1997,86(10)∶1117
6 顾学裘.褪黑素与癌.医药导报，1998，17(2)∶67～69
(1998-12-28 收稿), http://www.100md.com
单位：110015 沈阳药科大学生理室
关键词：褪黑素；药物动力学；吸收；分布；代谢；排泄
医药导报990361 摘 要 综述褪黑素在机体内的吸收，分布，代谢与排泄等药物动力学途径，为进一步研究开发提供参考。
褪黑素(melatonin,MT,N-乙酰-5-甲氧基色胺)是由松果腺分泌的一种具有广泛生理和药理作用的神经内分泌激素。近年来，它对机体的影响已引起国内外学者的浓厚兴趣，并有许多文献报道。但目前关于MT的代谢动力学介绍资料不多。现结合文献资料对MT在体内的过程及代谢特点加以综述。
1 MT在体内的吸收与分布
Yeleswarown, Krishnaswamy, Melaughlin Lee G,等[1]研究了MT不同给药途径的生物利用度。给大鼠灌胃后，利用度为53.5%，给狗灌胃MT 10mg/kg时，利用度几乎为100%，但若1 mg/kg时，则降至16.9%。可见，MT的吸收因不同动物种类而不同，且与剂量有关。MT在人体的吸收也很不稳定，首过效应明显，同一剂量的MT在不同个体可有10～20倍的差异。这可能与部分人服用MT后疗效不同有关。
, http://www.100md.com
MT经被动扩散吸收入血，仅与血浆白蛋白结合，结合率约33%，但结合非常疏松，且不饱和。这就可能引起半减期较短，很快进入各组织。MT可部分通过血脑屏障，在脑内与受体结合，发挥作用。MT在体内Vd值较小。MT受体分为膜受体和核受体[2]，较广泛地分布于神经组织(脑，脊髓)和外周组织(生殖系统，肾脏，免疫系统，消化系统)。MT通过对百日咳毒素敏感的抑制性G蛋白通道，抑制cAMP形成，增加cGMP含量，发挥镇静催眠，免疫调节等作用。MT与细胞核内染色体上的启动子蛋白结合后，影响DNA的复制，转录，最后引起相关蛋白质合成变化，产生抗自由基作用。
2 MT的消除
2.1 MT的整体消除 小鼠静脉注射乙酰-3HT-MT，在不同时间点处死小鼠，将动物整体及排泄物在含有100ml 0.4M高氯酸的混合器中打成匀浆，测定全部匀浆中的MT含量，以显示MT的二相消除。发现在前10min浓度快速下降(半减期约为2分钟)，40分钟后，清除较慢(半减期约35分钟)。
, 百拇医药
2.2 MT在各器官的消除 将SD大鼠分为两组，静脉注射给药，分别在1，30分钟后处死。立即摘除器官(肝、肾、肺、脾、脂肪、肾上腺、脑、心脏、小肠、皮肤、血浆)，测定总放射性强度和原型MT含量。结果在1分钟内，MT在各器官内都有存在。肝和肾脏的浓度最高；脂肪，皮肤内浓度最低。除了血浆和肝脏外，1分钟后各器官内放射性所示的MT70%～80%。30分钟后，MT浓度有较大改变。在肾上腺和脑仅为原来的2/3；在肝和血浆，仅为原来10%～20%。在其它器官，为原来的35%～50%。MT总量减少，而在肾，肠道和皮肤内放射性物质明显增加。
2.3 半减期 褪黑素半减期因不同动物，时间，给药途径的测定值不尽相同。MT为两室代谢模型，包括分布相和消除相。一般认为，分布相半减期短，而消除相半减期相对较长。但总的来说，与其它药物相比，MT半减期仍很短，Petra[3]将不同文献报道的MT半减期总结如下：见表1
表1 给药途径与半减期关系 Route
, 百拇医药
tα/min
tβ/min
Animal
sc
17
1，500
Hamster
ia
8
17
SD rat
iv
, 百拇医药 3
12
Ewe
iv
2
35
SD rat
iv
0.2
6
SD rat
3 MT的代谢和排泄3.1 代谢 MT的代谢在肝和脑中进行，其中肝是主要的降解途径。在肝细胞中，MT在微粒体羟化酶作用下，生成6-羟褪黑素，丧失生物活性，而与硫酸(约70%～80%)或葡萄糖醛酸(约5%)结合排除。同时也存在小部分3位侧链氧化，形成甲氧基吲哚乙酸。另外，还有少量MT的去甲基代谢途径。MT脑代谢主要是2位氧化作用，MT的吡咯环打开形成N-乙酰-5-甲氧-犬尿酸[4]。代谢途经如图1所示。
, 百拇医药
图1
Figure 1 The Route of Melatonin Metabolism
3.2 排泄 MT的代谢产物主要由尿中排出。在大鼠给予14C-MT后24h，尿中排泄70%，粪便排泄20%。尿中MT的代谢产物主要为：6-羟褪黑素的硫酸结合物(70%～80%)，葡萄糖醛酸结合物(5%)，犬尿酸(15%)。在尿中其它排泄方式还有MT原形(小于1%)和其他代谢产物。
除此以外，还可经唾液，乳汁等途径排出。MT可经乳汁分泌，并可通过血脑屏障，影响幼儿性腺发育，所以孕妇禁用。
4 MT药动学缺陷及改进
MT虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，个体差异大，半减期短，若通过药学研究作一些改善，就可能达到理想的药物效应。
, 百拇医药
4.1 改变剂型 研究者们对MT口服给药，透皮吸收，口腔粘膜贴剂三种剂型进行了比较[5]。发现口服不稳定，疗效差。透皮吸收慢，血浆浓度也不同，即使去掉透皮系统，贮存在皮肤的MT还可保持较长时间。而口腔粘膜MT贴剂效果良好。最接近生理过程。MT能很快达到所需水平，组织内也无积存。
4.2 联合用药 有资料表明[6]，MT与IL-2，干扰素，环磷酰胺，顺氯氨铂等抗癌药合用时，对后者起增效作用。并可大大降低IL-2的用药剂量，且有效地防止了IL-2引起的药热，寒颤，关节痛，肌肉痛等毒性反应的发生，另外，对缺乏正常生理节奏的病人，MT与少量的IL-2合用，可重新建立起夜间分泌MT的高峰。
4.3 改造MT结构 可将MT结构经过化学修饰而得到疗效强，生物利用度高，半减期长的新化合物。
参考文献
, 百拇医药
1 Yeleswarown, Krishnaswamy, Mclaughlin lee G，et al. Phar-macokinetics and Oral Biioavailability of Exogenous MT in Preclinical Animal Models and Clincal Implications. J Pinea-lRes，1997，22(1)∶45-51
2 汪晓飞，刘志民，彭树勋.褪黑素，一个多功能的光周期信号.生理科学进展，1998，29(3)∶281～287
3 Petra. Pharmacokinetically Guided Melatonin Schedulin in Rats with Circadian System Suppression. Eur J Pharmacol，1996，312(2)∶171-178
4 Hirata F. In Vitro and in Vivo Formatation of Two New Metabolites of Melatonin. J Biol Chem，1974，249∶1 311
5 L Benes, B Claustrat, F Horriere, et al. Transmucosal, Oral Controlled-release, and Transdermal Drug administration in Human Subjects: A Crossover Study with Melatonin. J Pharmacol Sci, 1997,86(10)∶1117
6 顾学裘.褪黑素与癌.医药导报，1998，17(2)∶67～69
(1998-12-28 收稿), http://www.100md.com