重组人红细胞生成素的不良反应及处理措施
作者：舒青
单位：266033 青岛市第二人民医院
关键词：重组人红细胞生成素；不良反应；高血压
医药导报990371 自从重组人红细胞生成素(EPO)研制成功以来，世界各国应用EPO治愈或纠正了数以千万计的肾衰伴贫血患者。EPO已成为当代生物调控疗法中疗效确切的药物之一。现将已报道的EPO不良反应的资料作一综述。
1 高血压
血压升高或高血压病情恶化是用EPO治疗期间常出现的不良反应。初次使用EPO高血压的发生率约20%。临床表现可能较严重，白天收缩压及夜间舒张压升高最明显。某些患者早在治疗的第2周即发生高血压，而有些患者则于治疗开始4个月才发生。一组多中心非对照的临床资料表明，EPO纠正贫血后35%～45%出现高血压，30%～45%原来存在的高血压加重[1]。血压升高的机制，可能是周围血管阻力增加，EPO纠正贫血后，红细胞量增加，出现血液粘滞度增高，而心输出量不能相应增加。为了减少高血压的危险性，在EPO治疗过程中应使体重减轻，加强或调整降压治疗，无效时可减少EPO用量，调整透析方案。血红蛋白的升高，应控制在每月约1g/dL，最多不超过每月2g/dL。控制红细胞压积(Hct)在30%～35%。皮下给药是避免诱发高血压的一项有效措施[2]。
, 百拇医药
2 血管瘘管栓塞
EPO能导致血小板在正常范围内轻微上升(特别是经静脉注射)血液粘稠度增高而出现血瘘管栓塞。Winearls报道了2例患者治疗期间发生动静脉内瘘内血栓形成，经用肝素后恢复。动物实验还发现急性肾衰，心肌梗死及脑血管意外等并发症，原因是血栓形成，值得重视。虽然血小板增多症极为罕见，但需在最初8周治疗期中定期监测血小板。使用EPO的血透病人，往往因血球压积升高而需加肝素剂量。如肝素剂量不适当，可能发生透析器堵塞，偶尔会出现分流处栓塞，对有低血压趋向，或动静脉瘘呈现并发症(血管狭窄、动脉瘤)的病人，建议及早预防血栓栓塞发生(如使用阿司匹林)。
3 癫痫
过去报道癫痫发病率2%～17%，通常与血压控制不佳有关。谭志明，徐国良等[3]报道了3例慢性肾功能不全贫血患者，应用EPO期间发生癫痫，并提出致癫痫发作主要与短时间内Hct、血压迅速上升有关。EPO使用应个体化，特别是对有高血压、脑动脉硬化、冠状动脉硬化及老年患者，更应注意用量，以Hct每周递增小于1%，并保持在26%～27%为宜。同时应密切注意血压变化，必要时加用钙离子拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂。
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4 高血压脑病
因急剧的血压上升有引起头痛、意识障碍、痉挛等高血压脑病，甚至有脑出血症状发生的可能。对这类病人应予以密切监护，特别是出现急性针刺样偏头痛者。
5 脑梗死
凝血研究表明，使用EPO治疗数月以后，大多数病人的出血时间可以明显改善甚至正常，但是蛋白C和蛋白S的下降又预示病人容易出现血栓栓塞，所以应十分注意观察，如发现异常，应尽早停药并作适当处置。
6 休克
休克的发生罕见。用药前须充分问诊，以防止休克等反应的发生，用药后应注意观察，如发现异常，应尽早停药并作适当处置。
7 肝功能受损
有时会有GOT、ATP、CDH、AI-P、总胆红素的上升等肝功能异常的发生。一组临床资料表明[4]经EPO治疗后出现9例肝功能异常(15.8%)，对症治疗后，4例恢复正常，其中乙肝阳性转阴性1例，ATP恢复正常3例。
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8 感觉异常
有时会有头痛、头晕、肢体和骨盆疼痛、关节痛、肌肉痛、发热、潮红、全身倦怠感、口内苦味感等发生。
9 血液疾病
有时会有中性粒细胞、嗜酸粒细胞增多的情况发生。在个别例子中病人可能出现短暂性高钾血症、高磷酸盐血症。据报道，有1例患者死于严重高钾血症，原因是应用EPO纠正贫血后，摄食量增加，及血浆容量相对减少，血液透析器内相同血流量时，血浆流量减少、使血透清除率下降。通常治疗期间同时会出现血清铁蛋白下降及红血球压积升高。研究结果证实，接受EPO治疗已开始透析的慢性肾衰患者，其肠道对铁吸收存在障碍。因此Valderrabano F[5]建议，对于血清铁小于100mg/L，或转铁蛋白小于20%或低色素性红细胞占全部红细胞的10%以上的患者，在开始治疗前以选用静脉途径补充铁剂为宜。有人证明在用EPO治疗贫血阶段，铁代谢率会增加4倍，约50%的患者需要补充铁剂[6]。
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10 其他
眼底出血、球结膜充血及水肿、脾肿大、鼻出血、出汗、感觉异常、血中尿素氮、血中肌酐、尿酸上升等情况发生。至今尚未发现EPO在治疗期间出现心、肺等重要脏器的功能损害。经EPO治疗的患者接受肾移植成功，说明接受EPO治疗对肾移植也无不良影响。
参考文献
1 Curland HJ.et al.Erythropoietin in Renal and Non-renal Anemia.Contrib Nephrol,1991,88∶S152-S156
2 Maschio G.Erythropoietin and Systemic Hypertension. Nep-hrol Dial Transplant,1995,10(Suppl 2)∶S74-S79
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3 谭志明，徐国良.红细胞生成素致癫痫三例临床分析.中华肾脏病杂志，1995，11(3)∶178
4 王
.怡泼津治疗肾性贫血的成本效果分析.中国药房，1997，8(2)∶76
5 Valderrabano F.Erythropoietin in Chronic Renal Failure.Kidney Int,1996,50.S1373
6 李蓉生.基因重组人红细胞生成素治疗非肾性贫血.中华血液学杂志，1993，14(5)∶231
(1998-06-27 收稿), http://www.100md.com
单位：266033 青岛市第二人民医院
关键词：重组人红细胞生成素；不良反应；高血压
医药导报990371 自从重组人红细胞生成素(EPO)研制成功以来，世界各国应用EPO治愈或纠正了数以千万计的肾衰伴贫血患者。EPO已成为当代生物调控疗法中疗效确切的药物之一。现将已报道的EPO不良反应的资料作一综述。
1 高血压
血压升高或高血压病情恶化是用EPO治疗期间常出现的不良反应。初次使用EPO高血压的发生率约20%。临床表现可能较严重，白天收缩压及夜间舒张压升高最明显。某些患者早在治疗的第2周即发生高血压，而有些患者则于治疗开始4个月才发生。一组多中心非对照的临床资料表明，EPO纠正贫血后35%～45%出现高血压，30%～45%原来存在的高血压加重[1]。血压升高的机制，可能是周围血管阻力增加，EPO纠正贫血后，红细胞量增加，出现血液粘滞度增高，而心输出量不能相应增加。为了减少高血压的危险性，在EPO治疗过程中应使体重减轻，加强或调整降压治疗，无效时可减少EPO用量，调整透析方案。血红蛋白的升高，应控制在每月约1g/dL，最多不超过每月2g/dL。控制红细胞压积(Hct)在30%～35%。皮下给药是避免诱发高血压的一项有效措施[2]。
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2 血管瘘管栓塞
EPO能导致血小板在正常范围内轻微上升(特别是经静脉注射)血液粘稠度增高而出现血瘘管栓塞。Winearls报道了2例患者治疗期间发生动静脉内瘘内血栓形成，经用肝素后恢复。动物实验还发现急性肾衰，心肌梗死及脑血管意外等并发症，原因是血栓形成，值得重视。虽然血小板增多症极为罕见，但需在最初8周治疗期中定期监测血小板。使用EPO的血透病人，往往因血球压积升高而需加肝素剂量。如肝素剂量不适当，可能发生透析器堵塞，偶尔会出现分流处栓塞，对有低血压趋向，或动静脉瘘呈现并发症(血管狭窄、动脉瘤)的病人，建议及早预防血栓栓塞发生(如使用阿司匹林)。
3 癫痫
过去报道癫痫发病率2%～17%，通常与血压控制不佳有关。谭志明，徐国良等[3]报道了3例慢性肾功能不全贫血患者，应用EPO期间发生癫痫，并提出致癫痫发作主要与短时间内Hct、血压迅速上升有关。EPO使用应个体化，特别是对有高血压、脑动脉硬化、冠状动脉硬化及老年患者，更应注意用量，以Hct每周递增小于1%，并保持在26%～27%为宜。同时应密切注意血压变化，必要时加用钙离子拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂。
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因急剧的血压上升有引起头痛、意识障碍、痉挛等高血压脑病，甚至有脑出血症状发生的可能。对这类病人应予以密切监护，特别是出现急性针刺样偏头痛者。
5 脑梗死
凝血研究表明，使用EPO治疗数月以后，大多数病人的出血时间可以明显改善甚至正常，但是蛋白C和蛋白S的下降又预示病人容易出现血栓栓塞，所以应十分注意观察，如发现异常，应尽早停药并作适当处置。
6 休克
休克的发生罕见。用药前须充分问诊，以防止休克等反应的发生，用药后应注意观察，如发现异常，应尽早停药并作适当处置。
7 肝功能受损
有时会有GOT、ATP、CDH、AI-P、总胆红素的上升等肝功能异常的发生。一组临床资料表明[4]经EPO治疗后出现9例肝功能异常(15.8%)，对症治疗后，4例恢复正常，其中乙肝阳性转阴性1例，ATP恢复正常3例。
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有时会有头痛、头晕、肢体和骨盆疼痛、关节痛、肌肉痛、发热、潮红、全身倦怠感、口内苦味感等发生。
9 血液疾病
有时会有中性粒细胞、嗜酸粒细胞增多的情况发生。在个别例子中病人可能出现短暂性高钾血症、高磷酸盐血症。据报道，有1例患者死于严重高钾血症，原因是应用EPO纠正贫血后，摄食量增加，及血浆容量相对减少，血液透析器内相同血流量时，血浆流量减少、使血透清除率下降。通常治疗期间同时会出现血清铁蛋白下降及红血球压积升高。研究结果证实，接受EPO治疗已开始透析的慢性肾衰患者，其肠道对铁吸收存在障碍。因此Valderrabano F[5]建议，对于血清铁小于100mg/L，或转铁蛋白小于20%或低色素性红细胞占全部红细胞的10%以上的患者，在开始治疗前以选用静脉途径补充铁剂为宜。有人证明在用EPO治疗贫血阶段，铁代谢率会增加4倍，约50%的患者需要补充铁剂[6]。
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10 其他
眼底出血、球结膜充血及水肿、脾肿大、鼻出血、出汗、感觉异常、血中尿素氮、血中肌酐、尿酸上升等情况发生。至今尚未发现EPO在治疗期间出现心、肺等重要脏器的功能损害。经EPO治疗的患者接受肾移植成功，说明接受EPO治疗对肾移植也无不良影响。
参考文献
1 Curland HJ.et al.Erythropoietin in Renal and Non-renal Anemia.Contrib Nephrol,1991,88∶S152-S156
2 Maschio G.Erythropoietin and Systemic Hypertension. Nep-hrol Dial Transplant,1995,10(Suppl 2)∶S74-S79
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3 谭志明，徐国良.红细胞生成素致癫痫三例临床分析.中华肾脏病杂志，1995，11(3)∶178
4 王
.怡泼津治疗肾性贫血的成本效果分析.中国药房，1997，8(2)∶765 Valderrabano F.Erythropoietin in Chronic Renal Failure.Kidney Int,1996,50.S1373
6 李蓉生.基因重组人红细胞生成素治疗非肾性贫血.中华血液学杂志，1993，14(5)∶231
(1998-06-27 收稿), http://www.100md.com