药物性肝损伤
作者：张汉平
单位：430022 武汉市传染病医院药剂科
关键词：肝损伤，药物性；机制，肝损伤；复合用药
药物性肝损伤是一类常见的药源性疾病 药物性肝损伤是一类常见的药源性疾病，可导致药源性肝病，中毒性肝炎，各种肝内血管病变及各种良性和恶性肿瘤。
1 类型
1.1 肝细胞中毒型肝损害 药物的肝脏毒性反应可表现为各种病变。肝细胞坏死，表现为肝细胞性黄疸，临床征候群近似病毒性肝炎；急性脂肪变性，其临床特点和生化改变，与妊娠急性脂肪肝和Reye综合征相似。
1.2 肝内胆汁瘀积型肝损害 即肝细胞-毛细胆管型胆汁瘀积。临床表现为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汗瘀积，肝细胞呈气球样变化，羽毛状变性和灶性坏死。毛细胆管型胆汁瘀积，主要为肝小叶中心区有胆汁瘀积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞和枯否细胞内有胆色素沉着。易致药物有性激素、氯丙嗪、红霉素。
, 百拇医药
1.3 混合型肝损伤 混合型肝细胞-毛细胆管型。特点是具有上述肝细胞-毛细血管胆汁瘀积临床表现，血清转氨酶升高较明显。
1.4 慢性肝炎型 特点是肝小叶周围区碎状坏死和小叶内灶性坏死，肝细胞嗜酸性变，嗜酸性小体形成。肝硬化型，可见脂肪变性，肝细胞气球样变化和坏死、纤维化，最终形成肝硬化。
2 机制
2.1 致肝细胞损伤的机制
2.1.1 共价结合 药物本身或其代谢物呈共价结合，导致肝细胞损伤。药物本身引起的肝毒性(直接肝毒性)呈剂量依赖性，通常见于实验动物。除肝脏外，其他器官也受到损害，而且肾损害比肝损害更为重要。CCl4抑制蛋白质的合成，是药物直接肝毒性的典型例子；黄曲霉素B1可使加合物连接在DNA的鸟呤残基上而抑制DNA的复制及转录，二乙基醚与原生质胞浆结合，抑制蛋白质的合成；大剂量水和酸，酒石酸锑镁钾及同位素胶体金198的衰变物汞98均具有直接的肝毒性。对于某些药物来说，其肝毒性与它的肝中浓度有关。有人比较几种头孢菌素，其中头孢噻啶(头孢Ⅱ号)和头孢硫脒在肝中浓度较高，其毒性也较大。
, 百拇医药
在许多情况下，往往由于药物的毒性代谢产物引起肝细胞损伤。一些无毒药物被药酶活化成强烷化剂、芳基化剂或环化剂，后者与肝脏大分子(酶、生物膜上结构蛋白质)共价结合，造成肝细胞坏死。最明显的例子是对乙酰氨基酚的肝毒性，超剂量口服8～15g即可发生严重肝坏死，此时谷胱甘肽(GSH)被耗竭，代谢物能使亲核性大分子芳基取代。GSH能与代谢物共价结捕集自由基，是体内主要的解毒剂。当毒性代谢物的量超过GSH的解毒能力时，则出现肝坏死。N-乙酰半胱氨酸(氮易净)的活性硫基易与代谢物结合，可作为对乙酰氨基酚传统的解毒剂，但必须在中毒早期(用药8～12小时)使用，即在代谢物组织结合之前使用才有效。
2.1.2 免疫性肝损伤 药物或其他物质作为半抗原，可与体内蛋白质结合成抗原，损伤肝细胞膜，造成免疫性损伤，引起重症病毒性肝炎。氟烷的代谢物能与肝脏蛋白质和脂蛋白共价结合形成半抗原，在易感人群中促进自身免疫性肝炎。具有该反应的常见药有呋喃妥因；其次是异烟肼、氟烷等，酮康唑、卡托普利也能引起急性肝症状。
, 百拇医药
2.1.3 过敏性损伤 多发生于反复用药过程中，若再次小剂量用药，可能导致肝损伤或黄疸复发。病变常伴有其他变态反应症状，如发热、皮疹、嗜酸细胞增多、关节炎，肝组织内能见到嗜酸细胞浸润形成肉芽肿。苯妥英钠、维拉帕米引起的肝毒性，肝活检及临床症状符合过敏引起的急性肝炎。
2.1.4 Ca2+内环境稳定失调 表现为胞浆Ca2+增多，与有毒氧类[过氧化物、自由羟OH和细胞内缺乏GSH(包括蛋白质巯基)]有关，对乙酰氨基酚及其代谢物可能使胞浆中的Ca2+升高，同时使胞浆膜引起疮和线粒体失钙，带烷基的肝细胞毒素可影响Ca2+的摄取，造成Ca2+内环境失调。
2.1.5 脂类代谢障碍 对乙酰氨基酚引起的脂质过氧化，可能是细胞损伤CSH缺乏的继发现象，有机过氧化物与高价铁离子反应产生的自由羟基(OH)，对肝脏细胞有损伤作用。微滴状脂肪在肝细胞中积聚，如丙戊酸钠的毒性，69%受害者是小于10岁的儿童。丙戊酸盐或其一种代谢产物——α-异丙基戊烯酸在线粒体基质内积聚而扰乱线粒体功能和脂肪酸的β-氧化反应，从而损伤肝细胞。磷脂沉积病变氯喹能使酸性磷脂在改变的溶酶体中堆积而引起磷脂肪肝，心舒宁引起类似急性酒精性肝炎的组织学变化。有这种反应的人体内缺少异喹胍氧化基因，导致肝微粒体单胺氧化酶缺乏。表现为肝细胞供氧减少，纤维性变和脂肪堆积。此外，尚可见到明显的胆小管增生和纤维化，甚至发现致命的肝硬变，电子显微镜可见充满磷脂的溶酶体板状小体活检显示脂肪性变，细胞变性和细胞坏死。
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2.2 致瘀疸型肝炎的机制
2.2.1 药物引起胆汁郁积 可增加在胆汁中排泄的致癌物质的作用。一些药物(如性激素)能促进肝组织的新生，其作用类似酶诱导剂促进肝脏肿瘤形成。大鼠的肝长期接触乙醇(酶促剂)，可活化致突变的癌前物质。酗酒使癌变增高可由此解释。
2.2.2 药物代谢物的作用 如多环碳氢化合物的代谢中间物具致突变和致癌作用。药物能诱发乙型肝炎，其晚期能形成肝细胞癌。黄曲霉素与乙型肝炎相关的概念越来越普遍；乙醇与乙型肝炎对肝脏的损害有协同作用，告诫HBsAg携带者严禁嗜酒。还有一些药物如降血脂药及商业用可塑剂能刺激过氧化酶体，生成的多脂肪酸β-氧化副产物能造成肝细胞基因损害，诱发肝细胞癌。
3 复合用药要注意药物肝毒性的增加
如前所述，许多药物的肝毒性是中间代谢物引起的。药物在肝中的转化可分为两个独立的相进行：
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“相1”中，最主要的是肝微粒体混合功能氧化酶，其末端的氧化酶是细胞色素D-450；其次为细胞色素C还原酶，还原酶辅酶II(NADPH)以及少量的胞浆胺氧化酶，偶氮还原酶等。“相2”中，最重要的是由GSH参与的结合反应，产物为R-S-半酰氨酸-N-乙酰化衍生物。凡是能促进相1反应(酶诱导剂)或降低相2反应(GSH)的药物都能提高中间代谢物浓度，也就是相应增强了药物的肝毒性，最明显的例子是乙醇增强对乙酰氨基酚的肝毒性。酗酒者口服4～8g对乙酰氨基酚就造成严重的肝损伤。乙醇也可以增加亚硝胺类化合物的致癌作用，慢性酒精中毒时使用利福平可以引起慢性肝炎和肝硬化。
因此，在使用酶诱导剂时，既要考虑其促进药物代谢而降低疗效又要考虑到增加药物肝毒性方面的作用。
(1999-05-20 收稿), 百拇医药
单位：430022 武汉市传染病医院药剂科
关键词：肝损伤，药物性；机制，肝损伤；复合用药
药物性肝损伤是一类常见的药源性疾病 药物性肝损伤是一类常见的药源性疾病，可导致药源性肝病，中毒性肝炎，各种肝内血管病变及各种良性和恶性肿瘤。
1 类型
1.1 肝细胞中毒型肝损害 药物的肝脏毒性反应可表现为各种病变。肝细胞坏死，表现为肝细胞性黄疸，临床征候群近似病毒性肝炎；急性脂肪变性，其临床特点和生化改变，与妊娠急性脂肪肝和Reye综合征相似。
1.2 肝内胆汁瘀积型肝损害 即肝细胞-毛细胆管型胆汁瘀积。临床表现为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汗瘀积，肝细胞呈气球样变化，羽毛状变性和灶性坏死。毛细胆管型胆汁瘀积，主要为肝小叶中心区有胆汁瘀积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞和枯否细胞内有胆色素沉着。易致药物有性激素、氯丙嗪、红霉素。
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1.3 混合型肝损伤 混合型肝细胞-毛细胆管型。特点是具有上述肝细胞-毛细血管胆汁瘀积临床表现，血清转氨酶升高较明显。
1.4 慢性肝炎型 特点是肝小叶周围区碎状坏死和小叶内灶性坏死，肝细胞嗜酸性变，嗜酸性小体形成。肝硬化型，可见脂肪变性，肝细胞气球样变化和坏死、纤维化，最终形成肝硬化。
2 机制
2.1 致肝细胞损伤的机制
2.1.1 共价结合 药物本身或其代谢物呈共价结合，导致肝细胞损伤。药物本身引起的肝毒性(直接肝毒性)呈剂量依赖性，通常见于实验动物。除肝脏外，其他器官也受到损害，而且肾损害比肝损害更为重要。CCl4抑制蛋白质的合成，是药物直接肝毒性的典型例子；黄曲霉素B1可使加合物连接在DNA的鸟呤残基上而抑制DNA的复制及转录，二乙基醚与原生质胞浆结合，抑制蛋白质的合成；大剂量水和酸，酒石酸锑镁钾及同位素胶体金198的衰变物汞98均具有直接的肝毒性。对于某些药物来说，其肝毒性与它的肝中浓度有关。有人比较几种头孢菌素，其中头孢噻啶(头孢Ⅱ号)和头孢硫脒在肝中浓度较高，其毒性也较大。
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在许多情况下，往往由于药物的毒性代谢产物引起肝细胞损伤。一些无毒药物被药酶活化成强烷化剂、芳基化剂或环化剂，后者与肝脏大分子(酶、生物膜上结构蛋白质)共价结合，造成肝细胞坏死。最明显的例子是对乙酰氨基酚的肝毒性，超剂量口服8～15g即可发生严重肝坏死，此时谷胱甘肽(GSH)被耗竭，代谢物能使亲核性大分子芳基取代。GSH能与代谢物共价结捕集自由基，是体内主要的解毒剂。当毒性代谢物的量超过GSH的解毒能力时，则出现肝坏死。N-乙酰半胱氨酸(氮易净)的活性硫基易与代谢物结合，可作为对乙酰氨基酚传统的解毒剂，但必须在中毒早期(用药8～12小时)使用，即在代谢物组织结合之前使用才有效。
2.1.2 免疫性肝损伤 药物或其他物质作为半抗原，可与体内蛋白质结合成抗原，损伤肝细胞膜，造成免疫性损伤，引起重症病毒性肝炎。氟烷的代谢物能与肝脏蛋白质和脂蛋白共价结合形成半抗原，在易感人群中促进自身免疫性肝炎。具有该反应的常见药有呋喃妥因；其次是异烟肼、氟烷等，酮康唑、卡托普利也能引起急性肝症状。
, 百拇医药
2.1.3 过敏性损伤 多发生于反复用药过程中，若再次小剂量用药，可能导致肝损伤或黄疸复发。病变常伴有其他变态反应症状，如发热、皮疹、嗜酸细胞增多、关节炎，肝组织内能见到嗜酸细胞浸润形成肉芽肿。苯妥英钠、维拉帕米引起的肝毒性，肝活检及临床症状符合过敏引起的急性肝炎。
2.1.4 Ca2+内环境稳定失调 表现为胞浆Ca2+增多，与有毒氧类[过氧化物、自由羟OH和细胞内缺乏GSH(包括蛋白质巯基)]有关，对乙酰氨基酚及其代谢物可能使胞浆中的Ca2+升高，同时使胞浆膜引起疮和线粒体失钙，带烷基的肝细胞毒素可影响Ca2+的摄取，造成Ca2+内环境失调。
2.1.5 脂类代谢障碍 对乙酰氨基酚引起的脂质过氧化，可能是细胞损伤CSH缺乏的继发现象，有机过氧化物与高价铁离子反应产生的自由羟基(OH)，对肝脏细胞有损伤作用。微滴状脂肪在肝细胞中积聚，如丙戊酸钠的毒性，69%受害者是小于10岁的儿童。丙戊酸盐或其一种代谢产物——α-异丙基戊烯酸在线粒体基质内积聚而扰乱线粒体功能和脂肪酸的β-氧化反应，从而损伤肝细胞。磷脂沉积病变氯喹能使酸性磷脂在改变的溶酶体中堆积而引起磷脂肪肝，心舒宁引起类似急性酒精性肝炎的组织学变化。有这种反应的人体内缺少异喹胍氧化基因，导致肝微粒体单胺氧化酶缺乏。表现为肝细胞供氧减少，纤维性变和脂肪堆积。此外，尚可见到明显的胆小管增生和纤维化，甚至发现致命的肝硬变，电子显微镜可见充满磷脂的溶酶体板状小体活检显示脂肪性变，细胞变性和细胞坏死。
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2.2 致瘀疸型肝炎的机制
2.2.1 药物引起胆汁郁积 可增加在胆汁中排泄的致癌物质的作用。一些药物(如性激素)能促进肝组织的新生，其作用类似酶诱导剂促进肝脏肿瘤形成。大鼠的肝长期接触乙醇(酶促剂)，可活化致突变的癌前物质。酗酒使癌变增高可由此解释。
2.2.2 药物代谢物的作用 如多环碳氢化合物的代谢中间物具致突变和致癌作用。药物能诱发乙型肝炎，其晚期能形成肝细胞癌。黄曲霉素与乙型肝炎相关的概念越来越普遍；乙醇与乙型肝炎对肝脏的损害有协同作用，告诫HBsAg携带者严禁嗜酒。还有一些药物如降血脂药及商业用可塑剂能刺激过氧化酶体，生成的多脂肪酸β-氧化副产物能造成肝细胞基因损害，诱发肝细胞癌。
3 复合用药要注意药物肝毒性的增加
如前所述，许多药物的肝毒性是中间代谢物引起的。药物在肝中的转化可分为两个独立的相进行：
, 百拇医药
“相1”中，最主要的是肝微粒体混合功能氧化酶，其末端的氧化酶是细胞色素D-450；其次为细胞色素C还原酶，还原酶辅酶II(NADPH)以及少量的胞浆胺氧化酶，偶氮还原酶等。“相2”中，最重要的是由GSH参与的结合反应，产物为R-S-半酰氨酸-N-乙酰化衍生物。凡是能促进相1反应(酶诱导剂)或降低相2反应(GSH)的药物都能提高中间代谢物浓度，也就是相应增强了药物的肝毒性，最明显的例子是乙醇增强对乙酰氨基酚的肝毒性。酗酒者口服4～8g对乙酰氨基酚就造成严重的肝损伤。乙醇也可以增加亚硝胺类化合物的致癌作用，慢性酒精中毒时使用利福平可以引起慢性肝炎和肝硬化。
因此，在使用酶诱导剂时，既要考虑其促进药物代谢而降低疗效又要考虑到增加药物肝毒性方面的作用。
(1999-05-20 收稿), 百拇医药
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