第4代头孢菌素—头孢匹罗
作者：时国朝 邓伟吾
单位：上海瑞金医院肺科，上海200025
关键词：头孢匹罗；细菌感染；抗生素类；药物评价
中国新药与临床杂志990218 摘要 头孢匹罗作为第4代头孢菌素，比第3代头孢菌素具有 更广的抗 菌谱，对肠杆菌科比第3代头孢菌素有更好的抗菌活性，头孢匹罗是已知第3和4代头孢 菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。
随着广谱抗生素特别是β内酰胺类抗生素的应用增加，细菌的耐药性问题变得越来越重要。在革兰阴性细菌中，β内酰胺酶的产生是耐药形成的主要机制。近年来超广谱β内酰胺酶(ESBLs)和肠道革兰阴性杆菌中可诱导的染色体介导I型β内酰胺酶和稳定脱抑制突变株的出现，对第3代头孢菌素的活性产生威胁。其次，革兰阳性细菌的耐药问题包括：肺炎球菌和草绿色链球菌对青霉素耐药和多重耐药，葡萄球菌对甲氧西林耐药和肠球菌的多重耐药也日益令人关注。所以，临床上需要有针对革兰阳性和革兰阴性细菌的强 效广谱的抗生素[1]。
, http://www.100md.com
化学结构 头孢匹罗(cefpirome,CPR)作为超广谱第4代头孢菌素，对绝大部分革兰阴性和革兰阳性细菌具有活性。头孢匹罗分子式为C22H22N6O5 S2H2SO4，分子量612.7。头孢匹罗和其他第4代头孢菌素一样，化学结构与第3代头孢菌素密切相关，不同点在于头孢烯核的3位上有一个C-3'季胺结构，具有两性离子结构特征 ，如图1。
图1 第4代头孢菌素—头孢匹罗结构式
头孢匹罗除有第3代头孢菌素的特征外，还具有如下特征：(1)可快速穿透革兰阴性细菌 的外膜(常比头孢噻肟、头孢曲松快5～7倍)；(2)对位于胞浆周围的I型β内酰胺酶稳定且亲 合力低；(3)与青霉素结合蛋白(PBPs)亲合力高；(4)其内在抗菌活性强于第3代头孢菌素 [1-4]。
, 百拇医药
抗菌活性 头孢匹罗有较广的抗菌谱，包括革兰阳性球菌和阴性球菌，而且对可产生I类β内酰胺酶(可使第3代头孢菌素失活)的肠杆菌科有抗菌活性；另外，对包括甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的抗菌活性强于第3代头孢菌素。
1 革兰阴性致病菌[1-3,5-7]
1.1 肠杆菌科 头孢匹罗对肠杆菌科有极好的抗菌活性，绝大多数肠杆菌包括异型枸橼酸 杆菌、产气肠杆菌、大肠杆菌、催产克雷白杆菌、肺炎克雷伯杆菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、普罗菲登菌属和粘质沙雷菌均对头孢匹罗高度敏感(MIC90≤2mg/L),弗劳地枸橼酸杆菌MIC90为1～8mg/L,对阴沟杆菌抗菌活性有较大变异(MIC 90为8～16mg/L)。头孢匹罗对肠道致病菌如沙门菌属、志贺菌属、结肠炎杆菌和霍乱弧菌也有极好的活性(MIC90≤0.06mg/L)。与其他抗生素相比，头孢匹罗对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟杆菌、摩氏摩根菌、粘质沙雷菌的活性比头孢他啶至少强2倍，与其他第4 代头孢菌素如头孢吡肟(cefepime)和头孢噻利(cefoselis)几乎相同。某些对第3代头孢菌素和氨基糖苷类抗生素敏感性降低或耐药的菌株对头孢匹罗仍敏感。
, 百拇医药
1.2 其他革兰阴性细菌 头孢匹罗对绿脓杆菌具有中度的抗菌活性，比头孢他啶低2倍(MIC 90在12.5mg/L和32mg/L之间)，相似或2倍于头孢吡肟和头孢噻利，与头孢磺啶(cefsu lodin)相似。在对1508例产生染色体介导的头孢菌素酶的绿脓杆菌活性研究 显示：头孢匹罗几何平均MIC90为6.3mg/L,头孢他啶2.5mg/L,亚胺培南1mg/L,耐药菌株分别为4.8%,2.1%,2.2%。对头孢他啶耐药的绿脓杆菌对头孢匹罗耐药，头孢匹罗 一般对嗜麦芽假单胞菌(黄单胞菌)无活性。
不管β内酰胺酶是否阳性，头孢匹罗对卡他莫拉菌 (MIC90≤ 3mg/L) 和流感嗜血杆 菌(MIC90为0.06～0.12mg/L)敏感，对不动杆菌属其活性(MIC90为2～4mg/L)比头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松低2～4倍。
2 革兰阳性致病菌 在第3和第4代头孢菌素中，头孢匹罗对革兰阳性细菌活性最强。 头孢匹罗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MIC90≤1.56mg/L)和凝固酶阴性葡萄球菌(M IC90≤4mg/L)的抗菌活性比头孢他啶和头孢噻肟强2～16倍，对甲氧西林耐药株活性低，但与万古霉素、磷霉素有协同作用。肺炎球菌对头孢匹罗高度敏感，MIC90为≤0 .5mg/L,对青霉素中度和高度耐药的菌株对头孢匹罗仍敏感(MIC90≤2mg/L)，抗菌活性是头孢呋辛的4～8倍、头孢吡肟的2～4倍，相当或低于亚胺培南。头孢匹罗对无乳链球菌，酿脓链球菌和草绿色链球菌敏感(MIC90≤0.25,0.06和0.06mg/L),在一组410 株青霉素耐药的草绿色链球菌中，头孢匹罗(MIC90≤4mg/L)抗菌活性仅次于亚胺 培南。
, 百拇医药
头孢匹罗对肠球菌(其他头孢菌素对肠球菌无效)具有中度活性，55%的粪肠球菌可被8 m g/L的头孢匹罗抑制，虽然此种抗菌活性不足以治疗感染，但对于细菌定植和二重感染的预 防是有效的，可用于包含有肠球菌的多重感染[1,3,5,8-10]。
3 厌氧菌 头孢匹罗对产气荚膜杆菌(MIC90为0.2mg/L)和消化 链球 菌属(MIC90为0.39～6.25mg/L)是敏感的，而类杆菌和难辩梭菌对头孢匹罗耐药。
药物动力学 头孢匹罗2.0 g静脉注射健康志愿者，血药峰浓度(Cmax)为175mg/L,消除
为1.7～2.3h,稳态表观分布容积15.3～21.3L，药-时曲线下面积(AUC)为130mg.h/L， AUC与应用剂量成线性关系，肌内注射后相对生物利用度为91.6%(血浆)和97.6%(尿液)，血浆蛋白结合率为8%～12%。大约80%的头孢匹罗以原形在48h内从尿中排出，总体清除率Cl和肾清除率Clr分别为6.6～10.6L/h和4.9～6.7L/h,无药物蓄积作用。
, 百拇医药
在中、重度肾脏损害病人(肌酐清除率Clcr 3L/h),Cl和Clr显著下降，AUC和
显著增加， 尿毒症病人Cl为1.2L/h,Clr为0.24L/h,
为14.5h。4h的血透可从体内清除48%的药物，在持 续性无卧床腹膜透析(CAPD)病人，头孢匹罗清除延长，在老年人中T12)与肾脏损害的程度有关。所以，在中、重度肾脏损害和CAPD病人剂量 应减少，而血透病人，则需在血透结束后补充[1-3]。
临床疗效 在一组随机化多中心研究中显示：治疗中、重度感染用2.0 g头孢匹罗，iv,bid,与头孢他啶2.0giv,tid,疗效相似。头孢匹罗和头孢他啶在57% 的可评价病人中取得良好的临床反应，细菌清除率68%。在回顾性4180例重症监护病房(ICU) 菌血症病人II期和III期临床试验中，头孢匹罗组中97%和头孢他啶组中90%的病人取得满意的临床效果，细菌清除率在头孢匹罗组为89%，头孢他啶组为90%。而在粒细胞减少的感染病人中，头孢匹罗显示比头孢他啶更有效，2组的临床疗效均为72%，但细菌清除率头孢匹罗(89%)高于头孢他啶(74%)。头孢匹罗对引起脑膜炎的细菌均有良好的抗菌活性，且对血脑屏障有良好的穿透性，即使没有脑膜炎症，单剂头孢匹罗2.0 g应用后，浓度超过0.5mg/L，而在细菌性脑膜炎病人中，头孢匹罗在CSF平均峰值浓度>2.8mg/L,说明对脑膜炎的治疗具有相当的价值。目前头孢匹罗主要推荐用于：(1)医院和社区获得性严重的下呼吸道感染；(2)白细胞减少病人感染；(3)重症监护病人的严重感染；(4)败血症/菌血症；(5)皮肤和软组织感 染；(6)复杂性上尿道和下尿道感染[1，3]。
, 百拇医药
耐受性 头孢匹罗可被大多数病人耐受，在一组头孢匹罗II期、III期临床 试验的3102例病人中，不良反应发生率为12.5%,与对照组(如头孢他啶13.7%) 相似。 最常见的不良反应分别为腹泻(1.6%)、皮疹(1.4%)、恶心(1.3%)；其他依次分别为浅静脉炎、头痛、血栓性静脉炎、呕吐、注射部位红肿、味觉改变、发热、眩晕、便秘、腹痛。其中有5.1% 的病人因不良反应而撤除治疗[1，3]。
参考文献
1 Garau J,Wilson W,Wood M,Carlet J. Fourth-generation cephal osporins: a review of in vitro activity,pharmacokinetics,pharmacod ynamics and clinical utility. Clin Microbiol. Infect 1997; 3 Suppl 1: S86-S101.
, 百拇医药
2 Strenkoski LC,Nix DE. Cefpirome clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1993; 25: 263-73.
3 Wiseman LR,LambhM. Cefpirome: A review of its antibacterial activity,pharma cokinetic propertis and clinical efficacy in the treatment of severe nosocomial infections and febrile neutropenia. Drugs 1997; 54: 117-40.
4 Bryskier A. New concepts in the field of cephalosporines: C-3' quaternary ammo nium cephems (Group IV). Clin Microbiol Infect 1997; 3 Suppl 1: S1-S6.
, http://www.100md.com
5 Yoshimurah,Kosaka Y,Hayashi T,Kawahara S. The antimicrobial activity in vi tro of cefpirome and 6 other beta-lactam antibacterial agents against clinical i solates. Jpn J Antibiot 1993; 46: 877-83.
6 Bergerommg,Bernier M. Bactericidal activity of cefpirome (HR810) against 513 gram-negative bacteria isolated from blood of septicemic patients. Infection 19 94; 22: 299-305.
7 Tzouvelekis LS,Tzelepi E,Mentis AF,Legakis NJ. In vitro activit y of cefpirome against selected clinical enterobacterial isolates with beta-lactamase-mediate d resistance. Infection 1995; 23: 384-7.
, 百拇医药
8 Barry AL,Brown SD,Novick WJ. In vitro activities of cefotaxime,ceftriaxone,ceftazidine,cefpirome and penicillin against streptococcus pneumonia isolates. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2193-6.
9 Bajaksouzian S,Visalli MA,Jacobs MR,Appelbaum PC. Antipneumococcal activiti es of cefpirome and cefotaxime,alone and in combination with vancomycin and tei c oplantin,determined by checkboard and time-kill methods. Antimicrob agents Chem other 1996; 40: 1973-6.
10 Klugman K,Goldstein F,Kohno S,Baquero F. The role of fourth-generation cephalosporins in the treatment of infections caused by penicillin- resistant strep tococci. Clin Microbiol Infect 1997; 3 Suppl 1: S48-S60.
1998年3月16日收稿 1998年7月9日接受, http://www.100md.com
单位：上海瑞金医院肺科，上海200025
关键词：头孢匹罗；细菌感染；抗生素类；药物评价
中国新药与临床杂志990218 摘要 头孢匹罗作为第4代头孢菌素，比第3代头孢菌素具有 更广的抗 菌谱，对肠杆菌科比第3代头孢菌素有更好的抗菌活性，头孢匹罗是已知第3和4代头孢 菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素。
随着广谱抗生素特别是β内酰胺类抗生素的应用增加，细菌的耐药性问题变得越来越重要。在革兰阴性细菌中，β内酰胺酶的产生是耐药形成的主要机制。近年来超广谱β内酰胺酶(ESBLs)和肠道革兰阴性杆菌中可诱导的染色体介导I型β内酰胺酶和稳定脱抑制突变株的出现，对第3代头孢菌素的活性产生威胁。其次，革兰阳性细菌的耐药问题包括：肺炎球菌和草绿色链球菌对青霉素耐药和多重耐药，葡萄球菌对甲氧西林耐药和肠球菌的多重耐药也日益令人关注。所以，临床上需要有针对革兰阳性和革兰阴性细菌的强 效广谱的抗生素[1]。
, http://www.100md.com
化学结构 头孢匹罗(cefpirome,CPR)作为超广谱第4代头孢菌素，对绝大部分革兰阴性和革兰阳性细菌具有活性。头孢匹罗分子式为C22H22N6O5 S2H2SO4，分子量612.7。头孢匹罗和其他第4代头孢菌素一样，化学结构与第3代头孢菌素密切相关，不同点在于头孢烯核的3位上有一个C-3'季胺结构，具有两性离子结构特征 ，如图1。
图1 第4代头孢菌素—头孢匹罗结构式
头孢匹罗除有第3代头孢菌素的特征外，还具有如下特征：(1)可快速穿透革兰阴性细菌 的外膜(常比头孢噻肟、头孢曲松快5～7倍)；(2)对位于胞浆周围的I型β内酰胺酶稳定且亲 合力低；(3)与青霉素结合蛋白(PBPs)亲合力高；(4)其内在抗菌活性强于第3代头孢菌素 [1-4]。
, 百拇医药
抗菌活性 头孢匹罗有较广的抗菌谱，包括革兰阳性球菌和阴性球菌，而且对可产生I类β内酰胺酶(可使第3代头孢菌素失活)的肠杆菌科有抗菌活性；另外，对包括甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的抗菌活性强于第3代头孢菌素。
1 革兰阴性致病菌[1-3,5-7]
1.1 肠杆菌科 头孢匹罗对肠杆菌科有极好的抗菌活性，绝大多数肠杆菌包括异型枸橼酸 杆菌、产气肠杆菌、大肠杆菌、催产克雷白杆菌、肺炎克雷伯杆菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、普罗菲登菌属和粘质沙雷菌均对头孢匹罗高度敏感(MIC90≤2mg/L),弗劳地枸橼酸杆菌MIC90为1～8mg/L,对阴沟杆菌抗菌活性有较大变异(MIC 90为8～16mg/L)。头孢匹罗对肠道致病菌如沙门菌属、志贺菌属、结肠炎杆菌和霍乱弧菌也有极好的活性(MIC90≤0.06mg/L)。与其他抗生素相比，头孢匹罗对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟杆菌、摩氏摩根菌、粘质沙雷菌的活性比头孢他啶至少强2倍，与其他第4 代头孢菌素如头孢吡肟(cefepime)和头孢噻利(cefoselis)几乎相同。某些对第3代头孢菌素和氨基糖苷类抗生素敏感性降低或耐药的菌株对头孢匹罗仍敏感。
, 百拇医药
1.2 其他革兰阴性细菌 头孢匹罗对绿脓杆菌具有中度的抗菌活性，比头孢他啶低2倍(MIC 90在12.5mg/L和32mg/L之间)，相似或2倍于头孢吡肟和头孢噻利，与头孢磺啶(cefsu lodin)相似。在对1508例产生染色体介导的头孢菌素酶的绿脓杆菌活性研究 显示：头孢匹罗几何平均MIC90为6.3mg/L,头孢他啶2.5mg/L,亚胺培南1mg/L,耐药菌株分别为4.8%,2.1%,2.2%。对头孢他啶耐药的绿脓杆菌对头孢匹罗耐药，头孢匹罗 一般对嗜麦芽假单胞菌(黄单胞菌)无活性。
不管β内酰胺酶是否阳性，头孢匹罗对卡他莫拉菌 (MIC90≤ 3mg/L) 和流感嗜血杆 菌(MIC90为0.06～0.12mg/L)敏感，对不动杆菌属其活性(MIC90为2～4mg/L)比头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松低2～4倍。
2 革兰阳性致病菌 在第3和第4代头孢菌素中，头孢匹罗对革兰阳性细菌活性最强。 头孢匹罗对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MIC90≤1.56mg/L)和凝固酶阴性葡萄球菌(M IC90≤4mg/L)的抗菌活性比头孢他啶和头孢噻肟强2～16倍，对甲氧西林耐药株活性低，但与万古霉素、磷霉素有协同作用。肺炎球菌对头孢匹罗高度敏感，MIC90为≤0 .5mg/L,对青霉素中度和高度耐药的菌株对头孢匹罗仍敏感(MIC90≤2mg/L)，抗菌活性是头孢呋辛的4～8倍、头孢吡肟的2～4倍，相当或低于亚胺培南。头孢匹罗对无乳链球菌，酿脓链球菌和草绿色链球菌敏感(MIC90≤0.25,0.06和0.06mg/L),在一组410 株青霉素耐药的草绿色链球菌中，头孢匹罗(MIC90≤4mg/L)抗菌活性仅次于亚胺 培南。
, 百拇医药
头孢匹罗对肠球菌(其他头孢菌素对肠球菌无效)具有中度活性，55%的粪肠球菌可被8 m g/L的头孢匹罗抑制，虽然此种抗菌活性不足以治疗感染，但对于细菌定植和二重感染的预 防是有效的，可用于包含有肠球菌的多重感染[1,3,5,8-10]。
3 厌氧菌 头孢匹罗对产气荚膜杆菌(MIC90为0.2mg/L)和消化 链球 菌属(MIC90为0.39～6.25mg/L)是敏感的，而类杆菌和难辩梭菌对头孢匹罗耐药。
药物动力学 头孢匹罗2.0 g静脉注射健康志愿者，血药峰浓度(Cmax)为175mg/L,消除
为1.7～2.3h,稳态表观分布容积15.3～21.3L，药-时曲线下面积(AUC)为130mg.h/L， AUC与应用剂量成线性关系，肌内注射后相对生物利用度为91.6%(血浆)和97.6%(尿液)，血浆蛋白结合率为8%～12%。大约80%的头孢匹罗以原形在48h内从尿中排出，总体清除率Cl和肾清除率Clr分别为6.6～10.6L/h和4.9～6.7L/h,无药物蓄积作用。, 百拇医药
在中、重度肾脏损害病人(肌酐清除率Clcr 3L/h),Cl和Clr显著下降，AUC和
显著增加， 尿毒症病人Cl为1.2L/h,Clr为0.24L/h,为14.5h。4h的血透可从体内清除48%的药物，在持 续性无卧床腹膜透析(CAPD)病人，头孢匹罗清除延长，在老年人中T12)与肾脏损害的程度有关。所以，在中、重度肾脏损害和CAPD病人剂量 应减少，而血透病人，则需在血透结束后补充[1-3]。临床疗效 在一组随机化多中心研究中显示：治疗中、重度感染用2.0 g头孢匹罗，iv,bid,与头孢他啶2.0giv,tid,疗效相似。头孢匹罗和头孢他啶在57% 的可评价病人中取得良好的临床反应，细菌清除率68%。在回顾性4180例重症监护病房(ICU) 菌血症病人II期和III期临床试验中，头孢匹罗组中97%和头孢他啶组中90%的病人取得满意的临床效果，细菌清除率在头孢匹罗组为89%，头孢他啶组为90%。而在粒细胞减少的感染病人中，头孢匹罗显示比头孢他啶更有效，2组的临床疗效均为72%，但细菌清除率头孢匹罗(89%)高于头孢他啶(74%)。头孢匹罗对引起脑膜炎的细菌均有良好的抗菌活性，且对血脑屏障有良好的穿透性，即使没有脑膜炎症，单剂头孢匹罗2.0 g应用后，浓度超过0.5mg/L，而在细菌性脑膜炎病人中，头孢匹罗在CSF平均峰值浓度>2.8mg/L,说明对脑膜炎的治疗具有相当的价值。目前头孢匹罗主要推荐用于：(1)医院和社区获得性严重的下呼吸道感染；(2)白细胞减少病人感染；(3)重症监护病人的严重感染；(4)败血症/菌血症；(5)皮肤和软组织感 染；(6)复杂性上尿道和下尿道感染[1，3]。
, 百拇医药
耐受性 头孢匹罗可被大多数病人耐受，在一组头孢匹罗II期、III期临床 试验的3102例病人中，不良反应发生率为12.5%,与对照组(如头孢他啶13.7%) 相似。 最常见的不良反应分别为腹泻(1.6%)、皮疹(1.4%)、恶心(1.3%)；其他依次分别为浅静脉炎、头痛、血栓性静脉炎、呕吐、注射部位红肿、味觉改变、发热、眩晕、便秘、腹痛。其中有5.1% 的病人因不良反应而撤除治疗[1，3]。
参考文献
1 Garau J,Wilson W,Wood M,Carlet J. Fourth-generation cephal osporins: a review of in vitro activity,pharmacokinetics,pharmacod ynamics and clinical utility. Clin Microbiol. Infect 1997; 3 Suppl 1: S86-S101.
, 百拇医药
2 Strenkoski LC,Nix DE. Cefpirome clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1993; 25: 263-73.
3 Wiseman LR,LambhM. Cefpirome: A review of its antibacterial activity,pharma cokinetic propertis and clinical efficacy in the treatment of severe nosocomial infections and febrile neutropenia. Drugs 1997; 54: 117-40.
4 Bryskier A. New concepts in the field of cephalosporines: C-3' quaternary ammo nium cephems (Group IV). Clin Microbiol Infect 1997; 3 Suppl 1: S1-S6.
, http://www.100md.com
5 Yoshimurah,Kosaka Y,Hayashi T,Kawahara S. The antimicrobial activity in vi tro of cefpirome and 6 other beta-lactam antibacterial agents against clinical i solates. Jpn J Antibiot 1993; 46: 877-83.
6 Bergerommg,Bernier M. Bactericidal activity of cefpirome (HR810) against 513 gram-negative bacteria isolated from blood of septicemic patients. Infection 19 94; 22: 299-305.
7 Tzouvelekis LS,Tzelepi E,Mentis AF,Legakis NJ. In vitro activit y of cefpirome against selected clinical enterobacterial isolates with beta-lactamase-mediate d resistance. Infection 1995; 23: 384-7.
, 百拇医药
8 Barry AL,Brown SD,Novick WJ. In vitro activities of cefotaxime,ceftriaxone,ceftazidine,cefpirome and penicillin against streptococcus pneumonia isolates. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2193-6.
9 Bajaksouzian S,Visalli MA,Jacobs MR,Appelbaum PC. Antipneumococcal activiti es of cefpirome and cefotaxime,alone and in combination with vancomycin and tei c oplantin,determined by checkboard and time-kill methods. Antimicrob agents Chem other 1996; 40: 1973-6.
10 Klugman K,Goldstein F,Kohno S,Baquero F. The role of fourth-generation cephalosporins in the treatment of infections caused by penicillin- resistant strep tococci. Clin Microbiol Infect 1997; 3 Suppl 1: S48-S60.
1998年3月16日收稿 1998年7月9日接受, http://www.100md.com