甘露醇在急性脑血管疾病时的应用及注意事项
作者：赵忠新 邵福源
单位：中国人民解放军第二军医大学附属长征医院神经内科，上海200003
关键词：脑梗死；脑出血；脑水肿；甘露醇；药物疗法
中国新药与临床杂志990220 摘要 急性脑血管疾病不论轻重，均存在不同程度的脑水肿，甘露醇 仍是目前治疗急性脑血管疾病脑水肿、降低颅内压的有效药物之一。只要合理掌握甘露醇用 药时间和剂量等因素，并注意监测有关指标，将有助于提高急性脑血管疾病的救治效果，并 能避免其不良反应。
甘露醇是临床常用的脱水降颅压药物之一，近年对甘露醇用于急性脑血管疾病是否合适，出现了不同意见。本文就作者临床实践中的应用体会，并结合国内外有关观点，对此进行讨论。
急性脑血管疾病时的脑水肿及其产生机制 急性脑梗死引起脑损害的主要原因是脑缺血缺氧。在早期先出现细胞性脑水肿，若缺血缺氧迅速改善，细胞性脑水肿可减轻或消失；若缺血缺氧时间超过数小时至数日，导致血管内皮细胞和血脑屏障损害，又可发生血管源性脑水肿。脑水肿进一步妨碍脑血流，使局部脑缺血缺氧进一步恶化。局部脑血流量减少，又促使梗死灶扩大及脑水肿加重，甚至引起颅内压增高。后者是使临床症状进一步恶化的主要原因。
, http://www.100md.com
Ito等[1]实验证明颈总动脉闭塞后30min脑组织含水量明显增加，持续达8h, 之后在64h内含水量缓慢下降；颈总动脉闭塞60min时，脑水肿在72h达高峰，之后在1 wk内 降至基础水平。用CT和MRI动态观察颈内动脉闭塞病人病灶容积变化，发现重症梗死脑水肿高峰期是3～7d, 均值6.8d[2]。Schwab等[3]观察48例大脑中动脉闭塞病人的颅内压与预后关系，结果39例死亡病人颅内压均在4.67kPa(35mmHg)以上，死因均为脑疝。
脑出血时颅内压增高的机制中血肿的占位效应是首要因素。颅腔内组织有一定调节能力，可 使约50mL体积的血肿得到缓冲，使颅内压得到代偿。临床及实验发现，在血肿清除后，颅内压可获一过性降低，之后又有继发性升高。延迟性血肿清除时可见血肿周围脑组织已有明显水肿。这提示除血肿本身因素外，血肿周围脑水肿对颅内压增高可能起关键作用。实验还 证明离血肿越近，脑水肿越重，且远离血肿的对侧半球脑含水量亦增加。临床及实验研究均发现脑出血后产生广泛性脑血流量降低，故目前认为缺血性因素参与了脑出血后脑水肿的形成。血管源性脑水肿产生于脑出血后的12h内，而细胞性脑水肿在出血后24h达高峰，并持续2～3d。此外，由于血肿溶解而逸出的大分子物质进入细胞外间隙，引起局部渗透压梯度改变，大量水分进入组织间隙，而产生高渗性水肿。
, 百拇医药
急性脑血管疾病时的脑水肿主要与脑能量代谢和微循环障碍有关，近年强调自由基的毒性作 用和细胞内钙超载是导致脑水肿的分子生物学机制。这些因素之间有密切的内在联系，它们对脑组织的损害及最终结果产生共同影响。
甘露醇脱水作用机制及其在急性脑血管疾病时的临床应用 甘露醇作用机制是通过渗透性脱水作用减少脑组织含水量。用药后使血浆渗透压升高，能把细胞间液中的水分迅速移入血管内，使组织脱水。由于形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出，使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中，毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，减轻迟发性脑损伤，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床[4-6]。
急性脑血管疾病时应用甘露醇是否合适，争议较大。1989年WHO报告[2]和国内部分作者[7]认为急性脑梗死和脑出血病人用甘露醇易加重病情。争论焦点在于甘露醇是否主要脱去正常脑组织水分，而对脑损伤部位水肿组织无明显作用。对此，80年代即有研究证明，甘露醇主要是脱去脑损伤组织周围和血脑屏障受损部位的水分，并不使正常脑组织脱水[8]。近年国内的实验亦得出相近的结论[9]。Luvisotto等[6]发现缺血后20min至48h之间，q6h1次甘露醇(0.25 g/kg)，可显著减轻动物缺血性脑损伤，并对迟发性脑水肿起到有益的影响。国内多数专家亦对急性脑血管疾病不宜用甘露醇的看法持不同意见[2]。在临床实践中缺少确切的因用甘露醇引起脑部病情 恶化的实例。目前国内绝大多数医院仍将甘露醇用作急性脑血管疾病发病早期的主要脱水药物。急性脑血管疾病发病后不论轻重，都存在不同程度脑水肿，原则上应使用抗脑水肿药。由 于 甘露醇疗效发生快，作用持续时间长，每8g甘露醇可带出水分100mL, 脱水降颅压作用可靠确实，这是多数临床医师选用于治疗急性脑血管疾病的主要原因。尤其是对已有颅内压升高，甚至出现脑疝者，甘露醇应列为首选。
, http://www.100md.com
甘露醇使用时间，一般7～10d为宜。使用剂量根据病灶体积、脑水肿程度和颅内压情况而 定。病灶直径在3cm以上者，每日应给予一定量甘露醇。病灶大、脑水肿严重或伴高颅压者，予1～2g/(kg.次)，q4～6h可重复使用；对出现脑疝者，剂量可更大些。尤其对于脑出血并发脑疝者，可为后续的手术治疗赢得时间。近年认为，除用于抢救脑疝外，快速注入小剂量0.25～0.5 g/(kg.次)甘露醇，可获得与采用大剂量类似的效果。
因为甘露醇应用后先发生短暂性高血容量(吸收组织液进入血管内)，而可能使血压升高 [10]，当并存高血压时用甘露醇后在短期内可能使血压更高。故对同时伴高血压者，在用甘露醇前，可先用呋塞米将血容量调整后，再用甘露醇，以避免不良反应产生。脑血管疾病伴心功能不全者用甘露醇应慎重，以免因输入过快或血容量增加而诱发心力衰竭(心衰)。脑血管疾病伴血容量不足时，宜在补充血容量后酌情使用甘露醇。脑血管疾病伴低蛋白血症时，宜先用25%清蛋白或浓缩血浆调整血浆蛋白浓度后，再酌情使用甘露醇。既往对脑梗死病人应用甘露醇时常担心是否会引起血液浓缩，血粘度增高，加重脑组织缺氧。临床血液流变学结果表明，这种担心是多余的[2]。甘露醇还具有降低血粘度，改善微循环，提高红细胞变形性，而促进组织水平的氧转运[4]，有益于改善脑梗死和脑出血周围的脑水肿。至于甘露醇是否会出现“反跳现象”，曾有争议。一般认为，甘露醇不能或很少进入脑细胞内，因此无反跳现象。但在不同病人，因其血管通透性改变程度不同而有差异。对通透性极度增高者，甘露醇可能会渗入脑组织而发生反跳现象。为防止反跳现象，在2次甘露醇用药期间，静脉注射1次高渗葡萄糖或地塞米松，以维持其降颅压作用。为使甘露醇达到最好疗效，用药速度十分重要[10]。一般主张250mL液量宜在20min内滴入。用药后20min, 颅内压开始下降，2～3h达高峰，其作用持续6h左右，颅内压可降低46%～55%[2]。当病人血浆渗透压>330mOsm/L时，应停止使用。因此时无 论给予任何剂量甘露醇，也不可能起到脱水作用。
, 百拇医药
甘露醇临床应用中的注意事项
1 预防内环境紊乱 甘露醇在降颅压同时也带走了水分和电解质，若不注意易导致水、电解质紊乱和酸碱失衡，更加重脑损害。故在用药期间，应定期观察有关项目，及时发现和调整。注意切勿将由于严重内环境紊乱导致脑功能恶化，误认为脱水不足而继续使用甘露醇，造成严重医源性后果。
2 预防肾功能损害 国内外均有关于甘露醇肾病的报道[11，12]，表现为用药期间出现血尿、少尿、无尿、蛋白尿、尿素氮升高等。部分病人发病后不是死于脑血管疾病 ，而是死于肾功能衰竭[13]，其中部分与甘露醇有关。故对原有肾功能损害者应慎用。注意非必要时用量切勿过大，使用时间勿过长。用药期间密切监测有关指标。发现问题及时减量或停用。一旦出现急性肾功能衰竭，应首选血液透析，经一次透析即可恢复[ 14]。
3 警惕过敏反应 甘露醇过敏反应少见，偶有致哮喘、皮疹、甚至致死[15]。
, 百拇医药
4 注意其他不良反应 当给药速度过快时，部分病人出现头痛、眩晕、心律失常、畏寒、 视物模糊和急性肺水肿等不良反应。原有心功能不全者，易诱发心衰。剂量过大，偶可发生 惊厥。避免药物外渗致局部肿痛，甚至组织坏死。
参考文献
1 Ito U, Ohno K, Nakamura R, Suganuma F, Inaba Y. Brain edemad uring ischemia and after restoration of blood flow. Stroke 1979; 10: 542-7.
2 郭玉璞，王文志，李允德，主编. 中国脑血管病治疗专家论集. 第1版. 沈阳：沈阳出版 社；1995. p 34-43, 80, 137-42.
3 Schwab S, Schellinger P, Aschoff A, Albert F, Sprangerm,hacke W. Epidural ce rebrospinal fluid pressuremeasurement and therapy of intracranialhypertension inmalignantmiddle cerebral artery infarct. Nervenarzt 1996; 67: 659-66.
, http://www.100md.com
4 Winkler SR,munoz-Ruiz L.mechanism of action ofmannitol. Surg Neurol 1995; 4 3: 59.
5davism, Lucatortom.mannitol revisited. J Neurosci Nurs 1994; 26: 170-4.
6 Luvisotto TL, Auer RN, Sutherland GR. The effect ofmannitol on experimental c erebral ischemia revisited. Nurosurgery 1996; 38(1): 131-8.
7 秦 震. 急性脑血管病. 见：戴自英，主编. 实用内科学；下册. 第9版. 北京：人民卫生出版社；1993. p 2067, 2070.
, http://www.100md.com
8mendelow AD, Teasadale GM, Russell T, Flood J, Patterson J,murray GD. Effect o fmannitol on cerebral blood flow and cerebral perfusion pressure inhumanhead injury. J Neurosurg 1985; 63: 43-8.
9 袁冠前，陈长才，徐如祥. 甘露醇对外伤性脑水肿的疗效与血脑屏障的关系. 第一军医大学学报 1994；94：30-1.
10 Roberts PA, Pollaym, Engles C, Pendleton B, Reynolds E, Stevens FA. Effect o n intracranial pressure of furosemide combined with varyingdoses and administra tion rates ofmannitol. J Neurosurg 1987; 66: 440-6.
, http://www.100md.com
11 Suzuki K,mikim, Ono Y, Saito Y, Yamanakah. Acute renal failure followingm annitol infusion.hinyyokika Kiyo 1993; 39: 721-4.
12 冯向飞，陈红兵. 甘露醇肾病. 医学综述 1997；3：121-2.
13 赵忠新，宰春和，黄 坚. 急性脑血管病并发多器官功能衰竭. 解放军医学杂志 1989； 14：375-7.
14 吴耀炯，陈秉良. 甘露醇致急性肾功能衰竭的临床分析. 中国危重病急救医学杂志 1996 ；8：49-50.
15 胡国林. 甘露醇过敏致死亡1例报告. 医师进修杂志 1994；17(2)：23.
1998年3月27日收稿 1998年4月21日接受, http://www.100md.com
单位：中国人民解放军第二军医大学附属长征医院神经内科，上海200003
关键词：脑梗死；脑出血；脑水肿；甘露醇；药物疗法
中国新药与临床杂志990220 摘要 急性脑血管疾病不论轻重，均存在不同程度的脑水肿，甘露醇 仍是目前治疗急性脑血管疾病脑水肿、降低颅内压的有效药物之一。只要合理掌握甘露醇用 药时间和剂量等因素，并注意监测有关指标，将有助于提高急性脑血管疾病的救治效果，并 能避免其不良反应。
甘露醇是临床常用的脱水降颅压药物之一，近年对甘露醇用于急性脑血管疾病是否合适，出现了不同意见。本文就作者临床实践中的应用体会，并结合国内外有关观点，对此进行讨论。
急性脑血管疾病时的脑水肿及其产生机制 急性脑梗死引起脑损害的主要原因是脑缺血缺氧。在早期先出现细胞性脑水肿，若缺血缺氧迅速改善，细胞性脑水肿可减轻或消失；若缺血缺氧时间超过数小时至数日，导致血管内皮细胞和血脑屏障损害，又可发生血管源性脑水肿。脑水肿进一步妨碍脑血流，使局部脑缺血缺氧进一步恶化。局部脑血流量减少，又促使梗死灶扩大及脑水肿加重，甚至引起颅内压增高。后者是使临床症状进一步恶化的主要原因。
, http://www.100md.com
Ito等[1]实验证明颈总动脉闭塞后30min脑组织含水量明显增加，持续达8h, 之后在64h内含水量缓慢下降；颈总动脉闭塞60min时，脑水肿在72h达高峰，之后在1 wk内 降至基础水平。用CT和MRI动态观察颈内动脉闭塞病人病灶容积变化，发现重症梗死脑水肿高峰期是3～7d, 均值6.8d[2]。Schwab等[3]观察48例大脑中动脉闭塞病人的颅内压与预后关系，结果39例死亡病人颅内压均在4.67kPa(35mmHg)以上，死因均为脑疝。
脑出血时颅内压增高的机制中血肿的占位效应是首要因素。颅腔内组织有一定调节能力，可 使约50mL体积的血肿得到缓冲，使颅内压得到代偿。临床及实验发现，在血肿清除后，颅内压可获一过性降低，之后又有继发性升高。延迟性血肿清除时可见血肿周围脑组织已有明显水肿。这提示除血肿本身因素外，血肿周围脑水肿对颅内压增高可能起关键作用。实验还 证明离血肿越近，脑水肿越重，且远离血肿的对侧半球脑含水量亦增加。临床及实验研究均发现脑出血后产生广泛性脑血流量降低，故目前认为缺血性因素参与了脑出血后脑水肿的形成。血管源性脑水肿产生于脑出血后的12h内，而细胞性脑水肿在出血后24h达高峰，并持续2～3d。此外，由于血肿溶解而逸出的大分子物质进入细胞外间隙，引起局部渗透压梯度改变，大量水分进入组织间隙，而产生高渗性水肿。
, 百拇医药
急性脑血管疾病时的脑水肿主要与脑能量代谢和微循环障碍有关，近年强调自由基的毒性作 用和细胞内钙超载是导致脑水肿的分子生物学机制。这些因素之间有密切的内在联系，它们对脑组织的损害及最终结果产生共同影响。
甘露醇脱水作用机制及其在急性脑血管疾病时的临床应用 甘露醇作用机制是通过渗透性脱水作用减少脑组织含水量。用药后使血浆渗透压升高，能把细胞间液中的水分迅速移入血管内，使组织脱水。由于形成了血-脑脊液间的渗透压差，水分从脑组织及脑脊液中移向血循环，由肾脏排出，使细胞内外液量减少，从而达到减轻脑水肿、降低颅内压目的。甘露醇也可能具有减少脑脊液分泌和增加其再吸收，最终使脑脊液容量减少而降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂，能较快清除自由基连锁反应中，毒性强、作用广泛的中介基团羟自由基，减轻迟发性脑损伤，故近年已将甘露醇作为神经保护剂用于临床[4-6]。
急性脑血管疾病时应用甘露醇是否合适，争议较大。1989年WHO报告[2]和国内部分作者[7]认为急性脑梗死和脑出血病人用甘露醇易加重病情。争论焦点在于甘露醇是否主要脱去正常脑组织水分，而对脑损伤部位水肿组织无明显作用。对此，80年代即有研究证明，甘露醇主要是脱去脑损伤组织周围和血脑屏障受损部位的水分，并不使正常脑组织脱水[8]。近年国内的实验亦得出相近的结论[9]。Luvisotto等[6]发现缺血后20min至48h之间，q6h1次甘露醇(0.25 g/kg)，可显著减轻动物缺血性脑损伤，并对迟发性脑水肿起到有益的影响。国内多数专家亦对急性脑血管疾病不宜用甘露醇的看法持不同意见[2]。在临床实践中缺少确切的因用甘露醇引起脑部病情 恶化的实例。目前国内绝大多数医院仍将甘露醇用作急性脑血管疾病发病早期的主要脱水药物。急性脑血管疾病发病后不论轻重，都存在不同程度脑水肿，原则上应使用抗脑水肿药。由 于 甘露醇疗效发生快，作用持续时间长，每8g甘露醇可带出水分100mL, 脱水降颅压作用可靠确实，这是多数临床医师选用于治疗急性脑血管疾病的主要原因。尤其是对已有颅内压升高，甚至出现脑疝者，甘露醇应列为首选。
, http://www.100md.com
甘露醇使用时间，一般7～10d为宜。使用剂量根据病灶体积、脑水肿程度和颅内压情况而 定。病灶直径在3cm以上者，每日应给予一定量甘露醇。病灶大、脑水肿严重或伴高颅压者，予1～2g/(kg.次)，q4～6h可重复使用；对出现脑疝者，剂量可更大些。尤其对于脑出血并发脑疝者，可为后续的手术治疗赢得时间。近年认为，除用于抢救脑疝外，快速注入小剂量0.25～0.5 g/(kg.次)甘露醇，可获得与采用大剂量类似的效果。
因为甘露醇应用后先发生短暂性高血容量(吸收组织液进入血管内)，而可能使血压升高 [10]，当并存高血压时用甘露醇后在短期内可能使血压更高。故对同时伴高血压者，在用甘露醇前，可先用呋塞米将血容量调整后，再用甘露醇，以避免不良反应产生。脑血管疾病伴心功能不全者用甘露醇应慎重，以免因输入过快或血容量增加而诱发心力衰竭(心衰)。脑血管疾病伴血容量不足时，宜在补充血容量后酌情使用甘露醇。脑血管疾病伴低蛋白血症时，宜先用25%清蛋白或浓缩血浆调整血浆蛋白浓度后，再酌情使用甘露醇。既往对脑梗死病人应用甘露醇时常担心是否会引起血液浓缩，血粘度增高，加重脑组织缺氧。临床血液流变学结果表明，这种担心是多余的[2]。甘露醇还具有降低血粘度，改善微循环，提高红细胞变形性，而促进组织水平的氧转运[4]，有益于改善脑梗死和脑出血周围的脑水肿。至于甘露醇是否会出现“反跳现象”，曾有争议。一般认为，甘露醇不能或很少进入脑细胞内，因此无反跳现象。但在不同病人，因其血管通透性改变程度不同而有差异。对通透性极度增高者，甘露醇可能会渗入脑组织而发生反跳现象。为防止反跳现象，在2次甘露醇用药期间，静脉注射1次高渗葡萄糖或地塞米松，以维持其降颅压作用。为使甘露醇达到最好疗效，用药速度十分重要[10]。一般主张250mL液量宜在20min内滴入。用药后20min, 颅内压开始下降，2～3h达高峰，其作用持续6h左右，颅内压可降低46%～55%[2]。当病人血浆渗透压>330mOsm/L时，应停止使用。因此时无 论给予任何剂量甘露醇，也不可能起到脱水作用。
, 百拇医药
甘露醇临床应用中的注意事项
1 预防内环境紊乱 甘露醇在降颅压同时也带走了水分和电解质，若不注意易导致水、电解质紊乱和酸碱失衡，更加重脑损害。故在用药期间，应定期观察有关项目，及时发现和调整。注意切勿将由于严重内环境紊乱导致脑功能恶化，误认为脱水不足而继续使用甘露醇，造成严重医源性后果。
2 预防肾功能损害 国内外均有关于甘露醇肾病的报道[11，12]，表现为用药期间出现血尿、少尿、无尿、蛋白尿、尿素氮升高等。部分病人发病后不是死于脑血管疾病 ，而是死于肾功能衰竭[13]，其中部分与甘露醇有关。故对原有肾功能损害者应慎用。注意非必要时用量切勿过大，使用时间勿过长。用药期间密切监测有关指标。发现问题及时减量或停用。一旦出现急性肾功能衰竭，应首选血液透析，经一次透析即可恢复[ 14]。
3 警惕过敏反应 甘露醇过敏反应少见，偶有致哮喘、皮疹、甚至致死[15]。
, 百拇医药
4 注意其他不良反应 当给药速度过快时，部分病人出现头痛、眩晕、心律失常、畏寒、 视物模糊和急性肺水肿等不良反应。原有心功能不全者，易诱发心衰。剂量过大，偶可发生 惊厥。避免药物外渗致局部肿痛，甚至组织坏死。
参考文献
1 Ito U, Ohno K, Nakamura R, Suganuma F, Inaba Y. Brain edemad uring ischemia and after restoration of blood flow. Stroke 1979; 10: 542-7.
2 郭玉璞，王文志，李允德，主编. 中国脑血管病治疗专家论集. 第1版. 沈阳：沈阳出版 社；1995. p 34-43, 80, 137-42.
3 Schwab S, Schellinger P, Aschoff A, Albert F, Sprangerm,hacke W. Epidural ce rebrospinal fluid pressuremeasurement and therapy of intracranialhypertension inmalignantmiddle cerebral artery infarct. Nervenarzt 1996; 67: 659-66.
, http://www.100md.com
4 Winkler SR,munoz-Ruiz L.mechanism of action ofmannitol. Surg Neurol 1995; 4 3: 59.
5davism, Lucatortom.mannitol revisited. J Neurosci Nurs 1994; 26: 170-4.
6 Luvisotto TL, Auer RN, Sutherland GR. The effect ofmannitol on experimental c erebral ischemia revisited. Nurosurgery 1996; 38(1): 131-8.
7 秦 震. 急性脑血管病. 见：戴自英，主编. 实用内科学；下册. 第9版. 北京：人民卫生出版社；1993. p 2067, 2070.
, http://www.100md.com
8mendelow AD, Teasadale GM, Russell T, Flood J, Patterson J,murray GD. Effect o fmannitol on cerebral blood flow and cerebral perfusion pressure inhumanhead injury. J Neurosurg 1985; 63: 43-8.
9 袁冠前，陈长才，徐如祥. 甘露醇对外伤性脑水肿的疗效与血脑屏障的关系. 第一军医大学学报 1994；94：30-1.
10 Roberts PA, Pollaym, Engles C, Pendleton B, Reynolds E, Stevens FA. Effect o n intracranial pressure of furosemide combined with varyingdoses and administra tion rates ofmannitol. J Neurosurg 1987; 66: 440-6.
, http://www.100md.com
11 Suzuki K,mikim, Ono Y, Saito Y, Yamanakah. Acute renal failure followingm annitol infusion.hinyyokika Kiyo 1993; 39: 721-4.
12 冯向飞，陈红兵. 甘露醇肾病. 医学综述 1997；3：121-2.
13 赵忠新，宰春和，黄 坚. 急性脑血管病并发多器官功能衰竭. 解放军医学杂志 1989； 14：375-7.
14 吴耀炯，陈秉良. 甘露醇致急性肾功能衰竭的临床分析. 中国危重病急救医学杂志 1996 ；8：49-50.
15 胡国林. 甘露醇过敏致死亡1例报告. 医师进修杂志 1994；17(2)：23.
1998年3月27日收稿 1998年4月21日接受, http://www.100md.com