重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后粒细胞减少的Ⅱ期临床试验
作者：冯奉仪 张湘茹
单位：中国医学科学院-中国协和医科大学附属肿瘤医院，北京100021
关键词：重组粒细胞集落刺激因子；中性粒细胞减少；辅助化学治疗；交 叉研究；II期临床试验；多中心研究
中国新药与临床杂志990310 摘要 目的：评价重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)对预防恶性肿瘤化疗后粒细胞减少的作用及不良反应。方法：62例恶性肿瘤病人随机分入AB和BA 2组。A为治疗周期，即化疗结束48h开始，rhG-CSF5μg/kg,sc,qd×7～15d; B为空白对照周期。自化疗开始隔日查血常规1次，观察中性粒细胞(Neu)绝对值及白细胞(WBC)的变化。结果：治 疗周期于rhG-CSF注射24h后，WBC及Neu绝对值迅速上升，48h出现第1个高峰，d8出现第2个高峰 ，而对照周期化疗后WBC和Neu绝对值逐渐下降，始终低于治疗周期。WBC和Neu的最低值(WBC<4.0× 109/L，Neu绝对值<2.0×109/L)的持续时间，以及化疗后d 21 WBC<4.0×109/L的 病例数在治疗周期和对照周期间差异有显著意义(P<0.05)。骨痛和感冒症状发生率分别为21%和16%，注射部位局部反应、皮疹、发热少见。结论：rhG-CSF可以促进化疗病 人WBC和Neu的恢复，耐受性良好，可以作为肿瘤化疗中提高剂量强度的有效的辅助药。
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Phase II clinical trials on recombinanthuman granulocyte colony sti mulating factor in prevention of neutropeniaafter chemotherapy
FENG Feng-Yi,ZHANG Xiang-Ru
(Cancerhospital,Chineseacademy of Medical Sciences Pekin g Union Medical College,BEIJING 100021)
KEY WORDS recombinant granulocyte colony-stimulating factor; neu tropenia;adjuvant chemotherapy; cross-over studies; Phase II clinical trials; m ulticenter studies
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ABSTRACT AIM: To evaluate the efficacyandadverse reaction of rhG-CSF in chemotherapy induced neutropenia.METHODS: Sixty-Two patients with malignancies confirmed by pathology or cytology were enrolled.all the patients weredivided into groupaB or BAat random by self-control cross over test.at 4 8hafter chemotherapy,rhG-CSF was given 5μg/kgdaily for 7-15d in groupa.In group B,the patients received chemotherapyalone without rhG-CSFas control.Blood routine examination was taken every otherday from the start of chemotherapy.The changes ofabsolute neutrophil count(ANC)and leukocyte WBC counts were observed.RESULTS: In the trial group,ANC increased rapidly with the fi rst peakafter 48h of rhG-CSF injection.The second peak occurredat thed 8.In the control group,theaNCand WBC countdecreased gradually,lower than that of the trial groupall the time.There wasadifference between the trialand control groups (P<0.05).On the nadir of WBC countandaNC,theduration of WBC<4.0×109/L,ANC<2.0×109/L,and the number of patients with WBC<4.0×109/L on thed 21after chemotherapy.The ra tes of bone painand influenza symptom were 21%and 16%,respectively.Local res ponse of injectionand rash,fever were infrequent.CONCLUSION: rhG-CSF playsan impo rtant role inaccelerating the recovery of WBCandaNC induc ed by chemotherapy.The patientsare well tolerances.We can suggest that rhG-CS F isa favorablyadjuvantdrug in thehighdose intensive chemotherapy.
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肿瘤化疗最常见的毒性是骨髓抑制，其中以白细胞和中性粒细胞的减少最常见，因而影响了肿瘤药物剂量强度的提高和化疗方案的如期完成。利用基因工程技术生产的重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthuman granulocyte colony stimulating factor,rhG-CSF)是一种重要的细胞因子，在国外广泛应用于临床，已证明其对化、放疗后的粒细胞减少及由此引起的感染疗效显著。军事医学科学院和上海三维生物技术有限公司研制生产的rhG-CSF由5家单位组成临床研究协作组*，从1997年5月至1998年2月对rhG-CSF进行多中心随机对照临床研究，观察rhG-CSF的疗效及对人体的不良反应。
材料和方法
药物 本试验所采用的rhG-CSF(商品名赛格利)由军事医学科学院和上海三维生物技术有限公司试制，规格为300μg/支，水针剂，批准文号(1996)卫药审中字第73号，批号9507，避光，2～8℃贮存
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试验设计 本试验为多中心、单盲随机配对、自身交叉空白对照研究。
一般资料 经病理学或细胞学证实的肺癌22例、乳腺癌7例、恶性淋巴瘤19例、胃肠道肿瘤11例以及其他肿瘤3例，均无血液系统疾病，心、肝、肾功能正常，化疗初治者45例或既往化疗停止1mo以上17例，预计生存期超过3mo以上，无骨髓受侵和干扰、骨痛、关节痛等不良反应的骨转移。无影响病情陈述的脑转移，且知情同意。病例数为62例， 评价疗效为59例，评价不良反应为62例，其中男性39例，女性23例，年龄(中位)16～68a(49a)，体重(中位)41～90 kg(60 kg)，kamofsky分(中位)60～100分(90分)，rhG-CSF单次剂量 (中位)210～450 μg(300 μg)。
1 分组原则和方法 采用自身交叉方法，按入组先后顺序随机入AB和BA 2组。AB组第1周期 为治疗周期(A周期)，化疗后加用rhG-CSF; 第2周期为对照周期(B周期)，化疗后采用空白对 照。BA组与上相反，第1周期为化疗后空白对照的对照周期(B周期)，第2周期为化疗后加用rhG-CSF的治疗周期(A周期)。
, 百拇医药
2 化疗方案及剂量强度 肺癌采用CE(卡铂、依托泊苷)或MVP(丝裂霉素、长春地辛、顺铂) 方案，乳癌采用CAF(环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶)或CAP(环磷酰胺、多柔比星、顺铂)方 案，恶性淋巴瘤采用CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春地辛、泼尼松)方案，胃肠道肿瘤采用aMF(多柔比星、丝裂霉素、氟尿嘧啶)方案，其他肿瘤可参考以上化疗方案。入组病人必须连续接受包括药物组成、用药顺序、剂量强度完全相同的2个周期的化疗。
3 治疗周期rhG-CSF用法及剂量 治疗周期化疗药物末次给药结束48h开始，sc,qd rhG-C SF 5μg/kg,直至rhG-CSF连续注射7d后，中性粒细胞(Neu)绝对数及白细胞(WBC)由最低点恢复到连续2次计数为Neu≥5.0×109/L或WBC≥10.0×109/L。本组用药7～15d，中位日数11d。
4 其他临床处理 不允许给予影响血象的其他治疗，如放疗、输血、升白细胞的其他中西 药物、甲 羟酮、甲地孕酮、肾上腺皮质激素或其他造血因子等。如WBC≤1.0×109/L，Neu≤0.5×1 09/L或合并严重感染，28d血象仍未恢复正常可采用其他升白细胞的措施。
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疗效和不良反应评定 (1)所有病例均于化疗前后(A周期及B周期)隔日检验末梢血中WBC数及Neu绝对数，取每例病人A周期及B周期的平均值，并画出其WBC和Neu动态变化曲线，而且比较A周期和B周期WBC和Neu变化情况，根据上述疗效参数评价rhG-CSF的疗效。(2)根据WHO毒性反应评定标准评价不良反应。
结果
疗效 rhG-CSF对WBC和Neu的作用从图1和2可见，在A周期中皮下注射rhG-CSF24h后，WBC和Neu迅速上升，48h后出现第1个高峰。随后，WBC和Neu逐渐下降，继之回升，在d8出现第2个高峰。治疗周期和对照周期WBC和Neu的最低值分别为(3.9±2.1)×109/L,(2.5±1.8)×109/L和 (2.0±0.7)×109/L，(1.0±0.6)×109/L(P<0.01),WBC<4.0×109/L,Neu<2.0×109/L的持续时间分别为(4±3)d，(2±3)d和 (11±5)d，(8±5)d(P<0.01),化疗后d21 WBC<4.0×109/L的例数分别为11例(19%)和 28例(47%)， (P <0.05)。本品对血红蛋白和血小板均没有明显作用。
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图1 rhG-CSF治疗周期与对照周期化疗后WBC变化曲线
图2 rhG-CSF治疗周期与对照组周期化疗后ANC变化曲线
不良反应 从表1可见rhG-CSF主要的不良反应是骨痛和感冒样症状，I° 骨痛7例，II°骨痛6例，总发生率21%，I°感冒样症状8例，II°和III°感冒样症状各1例，总发生率16%，其余发生率均低于10%，注射局部反应发生率6%，皮疹5%，发热3% ，无明显消化道反应，绝大多数病人耐受性良好。以上不良反应均较轻微，易于耐受，一般不需特殊处理，停药后症状即可消失。
表1 rhG-CSF的不良反应(n=62) 项目
, 百拇医药
症状分级(例)
总例数(%)
I°
II°
III°
IV°
骨痛
7
6
0
0
13(21)
, 百拇医药
感冒样症状
8
1
1
0
10(16)
注射局部反应
3
1
0
0
4(6)
皮疹
3
, 百拇医药
0
0
0
3(5)
发热
2
0
0
0
2(3)
腹痛
0
1
0
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0
1(2)
消化道反应
1
0
0
0
1(2)
讨论 体外研究显示rhG-CSF作用于中性粒细胞的前驱细胞，促进其分化增殖，并促使骨髓中成熟的中性粒细胞释放，增强中性粒细胞的功能[1]，因而对肿瘤化、放疗所致中性粒细胞减少有明显的预防和治疗功能。
本研究采用随机自身交叉对比的方法，观察了rhG-CSF对化疗所致WBC和Neu减少的预防作用 及其不良反应，结果表明，rhG-CSF明显减轻化疗过程中WBC和Neu下降的程度，缩短WBC和Neu下降的持续时间，促进WBC和Neu减少的早日恢复，尤其在化疗后21d明显地减少了WBC<4.0×109/L的发生率，使化疗能得以按计划如期进行。在使用rhG-CSFd2和d8 WBC或Neu升高达峰，与文献[2]报道进口rhG-CSF(惠尔血)使用后的双峰现象相似，说明两者相同，均有明显的动员成熟粒细胞进入外周血，引起短暂的外周血粒细胞升高，促进骨髓粒系祖细胞的生长和成熟，加快化疗所致白细胞减少的恢复。近年来普遍认为，对化疗敏感的肿瘤提高化疗的剂量强度(dose intensity)有可能提高肿瘤化疗的疗效，rhG-CSF的临床使 用为高剂量化疗提供了可能[3]。本品未见到对血红蛋白和血小板有明显的影响， 也与文献报道基本一致。
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本品主要的不良反应是骨痛和感冒样症状，大多为I～II度，发生率明显低于粒细胞巨噬细 胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)。与文献报道接受常规皮下注射rhG-CSF骨痛的发生率10%～20%相近似，可为病人所耐受，未见严重的危及生命的不良反应。
综上所述，本品可促进化疗病人WBC和Neu的恢复，缩短WBC和Neu减少的持续时间，有效、安全，可作为肿瘤化疗中提高剂量强度有价值的辅助药物。
*临床协作组：
冯奉仪，张湘茹，李青(中国医学科学院-中国协和医科大学附属 肿瘤医院 ，北京100021)
何友兼 刘茂珍 滕小玉 崔景华(广州中山医科大学肿瘤医院，广东广州 510060)
, 百拇医药
张其中 陈强 刘健(福建省肿瘤医院，福建福州350014)
王庆良 戚好文 郭学刚 袁跃清 郑平菊(中国人民解放军第四军医大学西京医院，陕西西安710032)
郝希山 李丽庆 谢广茹 佟仲生 赵文华(天津市肿瘤医院，天津300060)
参考文献
1 Bronchud MH,Potter MR,Morgenstern G,etal.In vitroand in vivoanalysis of the effects of recombinanthuman granulocyte colony stimulating factor in patients.Br J Cancer 1988; 58: 64-9.
2 张世林(Zhang SL),闵志廉(Min ZL),朱有华(Zhu YH),齐 隽(Qi J),王亚伟(Wang YW).粒细胞集落刺激因子治疗肾移植后白细胞减少症.中国新药与临床杂志(Chin J Newd rug Clin Remedies) 1998；17：225.
3 Ogawa M.The role of granulocyte colony stimulating factor withdose intensive chemotherapy.Semin Oncol 1994; 21 Suppl 1: 7-9.
1998年8月5日收稿 1998年12月30日接受, 百拇医药
单位：中国医学科学院-中国协和医科大学附属肿瘤医院，北京100021
关键词：重组粒细胞集落刺激因子；中性粒细胞减少；辅助化学治疗；交 叉研究；II期临床试验；多中心研究
中国新药与临床杂志990310 摘要 目的：评价重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)对预防恶性肿瘤化疗后粒细胞减少的作用及不良反应。方法：62例恶性肿瘤病人随机分入AB和BA 2组。A为治疗周期，即化疗结束48h开始，rhG-CSF5μg/kg,sc,qd×7～15d; B为空白对照周期。自化疗开始隔日查血常规1次，观察中性粒细胞(Neu)绝对值及白细胞(WBC)的变化。结果：治 疗周期于rhG-CSF注射24h后，WBC及Neu绝对值迅速上升，48h出现第1个高峰，d8出现第2个高峰 ，而对照周期化疗后WBC和Neu绝对值逐渐下降，始终低于治疗周期。WBC和Neu的最低值(WBC<4.0× 109/L，Neu绝对值<2.0×109/L)的持续时间，以及化疗后d 21 WBC<4.0×109/L的 病例数在治疗周期和对照周期间差异有显著意义(P<0.05)。骨痛和感冒症状发生率分别为21%和16%，注射部位局部反应、皮疹、发热少见。结论：rhG-CSF可以促进化疗病 人WBC和Neu的恢复，耐受性良好，可以作为肿瘤化疗中提高剂量强度的有效的辅助药。
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Phase II clinical trials on recombinanthuman granulocyte colony sti mulating factor in prevention of neutropeniaafter chemotherapy
FENG Feng-Yi,ZHANG Xiang-Ru
(Cancerhospital,Chineseacademy of Medical Sciences Pekin g Union Medical College,BEIJING 100021)
KEY WORDS recombinant granulocyte colony-stimulating factor; neu tropenia;adjuvant chemotherapy; cross-over studies; Phase II clinical trials; m ulticenter studies
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ABSTRACT AIM: To evaluate the efficacyandadverse reaction of rhG-CSF in chemotherapy induced neutropenia.METHODS: Sixty-Two patients with malignancies confirmed by pathology or cytology were enrolled.all the patients weredivided into groupaB or BAat random by self-control cross over test.at 4 8hafter chemotherapy,rhG-CSF was given 5μg/kgdaily for 7-15d in groupa.In group B,the patients received chemotherapyalone without rhG-CSFas control.Blood routine examination was taken every otherday from the start of chemotherapy.The changes ofabsolute neutrophil count(ANC)and leukocyte WBC counts were observed.RESULTS: In the trial group,ANC increased rapidly with the fi rst peakafter 48h of rhG-CSF injection.The second peak occurredat thed 8.In the control group,theaNCand WBC countdecreased gradually,lower than that of the trial groupall the time.There wasadifference between the trialand control groups (P<0.05).On the nadir of WBC countandaNC,theduration of WBC<4.0×109/L,ANC<2.0×109/L,and the number of patients with WBC<4.0×109/L on thed 21after chemotherapy.The ra tes of bone painand influenza symptom were 21%and 16%,respectively.Local res ponse of injectionand rash,fever were infrequent.CONCLUSION: rhG-CSF playsan impo rtant role inaccelerating the recovery of WBCandaNC induc ed by chemotherapy.The patientsare well tolerances.We can suggest that rhG-CS F isa favorablyadjuvantdrug in thehighdose intensive chemotherapy.
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肿瘤化疗最常见的毒性是骨髓抑制，其中以白细胞和中性粒细胞的减少最常见，因而影响了肿瘤药物剂量强度的提高和化疗方案的如期完成。利用基因工程技术生产的重组人粒细胞集落刺激因子(recombinanthuman granulocyte colony stimulating factor,rhG-CSF)是一种重要的细胞因子，在国外广泛应用于临床，已证明其对化、放疗后的粒细胞减少及由此引起的感染疗效显著。军事医学科学院和上海三维生物技术有限公司研制生产的rhG-CSF由5家单位组成临床研究协作组*，从1997年5月至1998年2月对rhG-CSF进行多中心随机对照临床研究，观察rhG-CSF的疗效及对人体的不良反应。
材料和方法
药物 本试验所采用的rhG-CSF(商品名赛格利)由军事医学科学院和上海三维生物技术有限公司试制，规格为300μg/支，水针剂，批准文号(1996)卫药审中字第73号，批号9507，避光，2～8℃贮存
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试验设计 本试验为多中心、单盲随机配对、自身交叉空白对照研究。
一般资料 经病理学或细胞学证实的肺癌22例、乳腺癌7例、恶性淋巴瘤19例、胃肠道肿瘤11例以及其他肿瘤3例，均无血液系统疾病，心、肝、肾功能正常，化疗初治者45例或既往化疗停止1mo以上17例，预计生存期超过3mo以上，无骨髓受侵和干扰、骨痛、关节痛等不良反应的骨转移。无影响病情陈述的脑转移，且知情同意。病例数为62例， 评价疗效为59例，评价不良反应为62例，其中男性39例，女性23例，年龄(中位)16～68a(49a)，体重(中位)41～90 kg(60 kg)，kamofsky分(中位)60～100分(90分)，rhG-CSF单次剂量 (中位)210～450 μg(300 μg)。
1 分组原则和方法 采用自身交叉方法，按入组先后顺序随机入AB和BA 2组。AB组第1周期 为治疗周期(A周期)，化疗后加用rhG-CSF; 第2周期为对照周期(B周期)，化疗后采用空白对 照。BA组与上相反，第1周期为化疗后空白对照的对照周期(B周期)，第2周期为化疗后加用rhG-CSF的治疗周期(A周期)。
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2 化疗方案及剂量强度 肺癌采用CE(卡铂、依托泊苷)或MVP(丝裂霉素、长春地辛、顺铂) 方案，乳癌采用CAF(环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶)或CAP(环磷酰胺、多柔比星、顺铂)方 案，恶性淋巴瘤采用CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春地辛、泼尼松)方案，胃肠道肿瘤采用aMF(多柔比星、丝裂霉素、氟尿嘧啶)方案，其他肿瘤可参考以上化疗方案。入组病人必须连续接受包括药物组成、用药顺序、剂量强度完全相同的2个周期的化疗。
3 治疗周期rhG-CSF用法及剂量 治疗周期化疗药物末次给药结束48h开始，sc,qd rhG-C SF 5μg/kg,直至rhG-CSF连续注射7d后，中性粒细胞(Neu)绝对数及白细胞(WBC)由最低点恢复到连续2次计数为Neu≥5.0×109/L或WBC≥10.0×109/L。本组用药7～15d，中位日数11d。
4 其他临床处理 不允许给予影响血象的其他治疗，如放疗、输血、升白细胞的其他中西 药物、甲 羟酮、甲地孕酮、肾上腺皮质激素或其他造血因子等。如WBC≤1.0×109/L，Neu≤0.5×1 09/L或合并严重感染，28d血象仍未恢复正常可采用其他升白细胞的措施。
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疗效和不良反应评定 (1)所有病例均于化疗前后(A周期及B周期)隔日检验末梢血中WBC数及Neu绝对数，取每例病人A周期及B周期的平均值，并画出其WBC和Neu动态变化曲线，而且比较A周期和B周期WBC和Neu变化情况，根据上述疗效参数评价rhG-CSF的疗效。(2)根据WHO毒性反应评定标准评价不良反应。
结果
疗效 rhG-CSF对WBC和Neu的作用从图1和2可见，在A周期中皮下注射rhG-CSF24h后，WBC和Neu迅速上升，48h后出现第1个高峰。随后，WBC和Neu逐渐下降，继之回升，在d8出现第2个高峰。治疗周期和对照周期WBC和Neu的最低值分别为(3.9±2.1)×109/L,(2.5±1.8)×109/L和 (2.0±0.7)×109/L，(1.0±0.6)×109/L(P<0.01),WBC<4.0×109/L,Neu<2.0×109/L的持续时间分别为(4±3)d，(2±3)d和 (11±5)d，(8±5)d(P<0.01),化疗后d21 WBC<4.0×109/L的例数分别为11例(19%)和 28例(47%)， (P <0.05)。本品对血红蛋白和血小板均没有明显作用。
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图1 rhG-CSF治疗周期与对照周期化疗后WBC变化曲线
图2 rhG-CSF治疗周期与对照组周期化疗后ANC变化曲线
不良反应 从表1可见rhG-CSF主要的不良反应是骨痛和感冒样症状，I° 骨痛7例，II°骨痛6例，总发生率21%，I°感冒样症状8例，II°和III°感冒样症状各1例，总发生率16%，其余发生率均低于10%，注射局部反应发生率6%，皮疹5%，发热3% ，无明显消化道反应，绝大多数病人耐受性良好。以上不良反应均较轻微，易于耐受，一般不需特殊处理，停药后症状即可消失。
表1 rhG-CSF的不良反应(n=62) 项目
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症状分级(例)
总例数(%)
I°
II°
III°
IV°
骨痛
7
6
0
0
13(21)
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感冒样症状
8
1
1
0
10(16)
注射局部反应
3
1
0
0
4(6)
皮疹
3
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0
0
0
3(5)
发热
2
0
0
0
2(3)
腹痛
0
1
0
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0
1(2)
消化道反应
1
0
0
0
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讨论 体外研究显示rhG-CSF作用于中性粒细胞的前驱细胞，促进其分化增殖，并促使骨髓中成熟的中性粒细胞释放，增强中性粒细胞的功能[1]，因而对肿瘤化、放疗所致中性粒细胞减少有明显的预防和治疗功能。
本研究采用随机自身交叉对比的方法，观察了rhG-CSF对化疗所致WBC和Neu减少的预防作用 及其不良反应，结果表明，rhG-CSF明显减轻化疗过程中WBC和Neu下降的程度，缩短WBC和Neu下降的持续时间，促进WBC和Neu减少的早日恢复，尤其在化疗后21d明显地减少了WBC<4.0×109/L的发生率，使化疗能得以按计划如期进行。在使用rhG-CSFd2和d8 WBC或Neu升高达峰，与文献[2]报道进口rhG-CSF(惠尔血)使用后的双峰现象相似，说明两者相同，均有明显的动员成熟粒细胞进入外周血，引起短暂的外周血粒细胞升高，促进骨髓粒系祖细胞的生长和成熟，加快化疗所致白细胞减少的恢复。近年来普遍认为，对化疗敏感的肿瘤提高化疗的剂量强度(dose intensity)有可能提高肿瘤化疗的疗效，rhG-CSF的临床使 用为高剂量化疗提供了可能[3]。本品未见到对血红蛋白和血小板有明显的影响， 也与文献报道基本一致。
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本品主要的不良反应是骨痛和感冒样症状，大多为I～II度，发生率明显低于粒细胞巨噬细 胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)。与文献报道接受常规皮下注射rhG-CSF骨痛的发生率10%～20%相近似，可为病人所耐受，未见严重的危及生命的不良反应。
综上所述，本品可促进化疗病人WBC和Neu的恢复，缩短WBC和Neu减少的持续时间，有效、安全，可作为肿瘤化疗中提高剂量强度有价值的辅助药物。
*临床协作组：
冯奉仪，张湘茹，李青(中国医学科学院-中国协和医科大学附属 肿瘤医院 ，北京100021)
何友兼 刘茂珍 滕小玉 崔景华(广州中山医科大学肿瘤医院，广东广州 510060)
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张其中 陈强 刘健(福建省肿瘤医院，福建福州350014)
王庆良 戚好文 郭学刚 袁跃清 郑平菊(中国人民解放军第四军医大学西京医院，陕西西安710032)
郝希山 李丽庆 谢广茹 佟仲生 赵文华(天津市肿瘤医院，天津300060)
参考文献
1 Bronchud MH,Potter MR,Morgenstern G,etal.In vitroand in vivoanalysis of the effects of recombinanthuman granulocyte colony stimulating factor in patients.Br J Cancer 1988; 58: 64-9.
2 张世林(Zhang SL),闵志廉(Min ZL),朱有华(Zhu YH),齐 隽(Qi J),王亚伟(Wang YW).粒细胞集落刺激因子治疗肾移植后白细胞减少症.中国新药与临床杂志(Chin J Newd rug Clin Remedies) 1998；17：225.
3 Ogawa M.The role of granulocyte colony stimulating factor withdose intensive chemotherapy.Semin Oncol 1994; 21 Suppl 1: 7-9.
1998年8月5日收稿 1998年12月30日接受, 百拇医药