依替米星治疗下呼吸道感染的III期临床试验
作者：夏冬根 王泽球
单位：上海市第四人民医院，上海200081
关键词：依替米星；呼吸道感染；抗生素类
中国新药与临床杂志990306 摘要 目的：观察依替米星的临床疗效及其不良反应。方法：41例下呼吸道感染病人，男 性26例，女性15例；年龄59a±s 14a(27～86a)，采用依替米星静脉滴注。≥70a，100mg+5%葡萄糖注射液100mL，q12h；<70a，150mg+5%葡萄糖注射液100mL，q12h；疗程8.2d±2.8d。结果：有效率88%(36/41)，细 菌清除率76%(26/34)。除2例轻微头晕、恶心外，未发现其他不良反应及耳、肾毒性。结论：依替米星用于下呼吸道感染有效,不良反应轻。
Phase III trials of etimicin in treating lower
, 百拇医药
respiratory tract infection
XIAdong-Gen ,WANG Ze-Qiu
(Shanghai Fourth People'shospital,SHANGHAI 200081)
ABSTRACT AIM: To observe the therapeutic effectsandadverse reaction of etimicin. METHODS: Forty-one patients [M26,F 15;age 59a ±s 14a(27～86a)]with lower respiratory tract infection were treated with etimicin 100mg in 5% glucose injection 100mL forage ≥70aand 150mg in 5% glucose injection 100mL forage ≤70a iv,drip,q 12h for 8.2d±2.8d. RESULTS: The effective rate was 88%(36/41),while bacteria clearance rate was 76 % (26/34). No otheradverse rea ction or ototoxicityand nephrotoxicity was observed with the exception o f 2 patients with slightdizzinessand nausea. CONCLUSION: Etimicin isan effect iveagent for lowe r respiratory tract infection. Itsadverse reaction is slight.
, 百拇医药
KEY WORDS etimicin;respiratory tract infections;antibiotics
依替米星(etimicin)是新一代半合成氨基糖苷类广谱抗生素，由江苏省微生物研究所与无锡 第一制药厂共同研制，属国家I类新药，批准文号：(97)卫药试字X31(1)号，(97)卫药试字X-31(2)号 。现尚处在III期临床试验阶段。经临床前的药理、毒理学及II期临床试验证实，该药抗菌谱广、抗菌活性强、交叉耐药性低，耳、肾毒性远远低于其他同类产品。我院从1998年4月 ～8月用依替米星治疗41例下呼吸道感染的住院病人，现就其临床疗效和安全性作一分析 。
一般资料 本组共41例，男性26例，女性15例；年龄59a±s 14a(27～86a)，均经X线胸 片、实验室检查、细菌学检查和临床表现确诊的病人。其中肺炎13例，慢性支气管炎(慢支)伴感染19例，支气管扩张(支扩)5例，多发性骨髓瘤伴肺部感染1例 ，肺癌阻塞性肺炎3例。病情属轻度5例，中度31例，重度5例。
, 百拇医药
治疗方法 硫酸依替米星注射液(无锡市第一制药厂产品，药品批号971201)，规格：100mg/2mL，50mg/1mL。用法：≥70a，100mg+5%葡萄糖注射液100mL，iv,gtt，q 12h；<70a，150mg+5%葡萄糖注射液100mL，iv,gtt，q 12h 。 疗程： 8.2d±2.8d (5～18d)。
观察与记录
1 症状和体证 发热、咳嗽、咯痰、肺部罗音等。发热按最高体温填写，其余 均按其轻、重程度以1，2，3，N(正常)4级填写。
2 细菌学检查 治疗前后均采集痰标本(晨起嗽口并深咳后第2口痰)，立即(<2h)送 检。细菌培养阳性作纸片法药敏试验，所用药物纸片为依替米星、庆大霉素、奈替米星。药敏程 度按抑菌圈大小记录(抑菌圈<12mm为耐药，12～14mm为中度敏感，≥15mm为高度敏感) 。
, 百拇医药
3 常规检查 治疗前后作血、尿常规，肝功能(ALT，AST，TBil，DBil),肾功能(BUN ，Cr)和胸部X线片检查。治疗前后各进行1次电测听或加前庭功能检查。
及时记录不良反应，包括发生日期、持续时间、严重程度、处理方法和结果，并判断与试验药物之间关系，分有关、可能有关、可能无关、无关系和无法评价5种。
临床疗效评价标准 根据卫生部药政局1993年颁布的《抗菌药物临床研究 指导原则》，临床 疗效分为以下4级：痊愈——症状、体征、实验室检查及病原学检查均恢复正常;显效——病情 明显好转，以上4项中有1项未完全恢复正常;进步——病情有所好转，但不够明显;无效——用药72h后，病情无明显进步或有加重者。以上痊愈和显效2组合计为有效，据此计算有效率。
细菌学评价标准 按以下标准评定细菌学疗效，计算细菌清除率：清除——治疗结束后d1所取 标本中无致病菌生长；部分清除——在原有2种以上致病菌中有1种被清除；未清除——治疗结束后原有致病菌仍然存在；替换——经治疗后原有致病菌消失，而在治疗期间或治疗后d1又分离出1种新的致病菌，但无症状，无需治疗；再感染——治疗结束后d1分离到1种新的致病菌，并出现感染症状和体征，需治疗。
, 百拇医药
结果
1 临床疗效评价 41例中治愈率46%(19/41)，有效率88%(36/41)，见表1。 结果显示：依替米星对肺炎、慢支伴感染、支扩等轻、中度细菌感染性疾病均具有满意的疗效，对重度 细菌感染性疾病(如有1例肺癌伴阻塞性肺炎无效)需联合其他抗生素治疗。
表1 依替米星综合疗效分析[例(%)] 病种
例数
痊愈
显效
进步
无效
肺炎
13
, 百拇医药
9(69)
3(23)
1(8)
0(0)
慢支感染
19
10(53)
9(47)
0(0)
0(0)
支扩
5
0(0)
, 百拇医药
3(60)
2(40)
0(0)
多发性骨髓瘤
1
0(0)
0(0)
1(100)
0(0)
伴肺感染
肺癌阻塞性肺炎
3
0(0)
, 百拇医药
2(67)
0(0)
1(33)
2 症状和体征改善 本组病人用药后症状和体征消失时间,见表2。表2 用药后症状和体征消失时间 症状、体征
例数
消失例数(%)
消失时间(d)
发热
31
31(100)
3.9±1.1
咳嗽
, 百拇医药
41
36(88)
5.2±1.8
咯痰
38
33(87)
5.6±1.7
湿罗音
31
26(84)
5.9±1.7
3 白细胞计数及胸片转归 41 例病人有28例治疗前白细胞计数在10×10 9/L及中性粒细胞在0.80以上，用药后27例(96%)在6.9d±2.8d降至正常范围。X线胸片：31例异常(指肺部阴 影)，用药后15例(48%)部分或大部分阴影消失，16例(52%)完全消失。
, http://www.100md.com
4 细菌学检查及清除情况 依替米星对肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、D群非肠球菌、非ABd群链球菌、金黄色葡萄球菌(金葡菌)、溶血性金葡菌和表皮葡萄球菌均有效，其清除率从60%～100%不等，见表3。
表3 细菌学检查及清除情况[例(%)] 细菌种类
细菌阳性
细菌清除
臭鼻克雷伯菌
10(29)
6(60)
肺炎克雷伯菌
12(35)
10(83)
, 百拇医药
大肠埃希菌
1(3)
0(0)
产气肠杆菌
1(3)
0(0)
D群非肠球菌
2(6)
2(100)
非ABD群链球菌
3(9)
3(100)
金葡菌
, 百拇医药
2(6)
2(100)
溶血性金葡菌
2(6)
2(100)
表皮葡萄球菌
1(3)
1(100)
合计
34(83)
26(76)
5 不良反应 本组病人在用药过程中，出现轻微恶心、头晕各1例，不影响继续用药，未 作处理，4d后症状消失。肝、肾功能用药前后无明显变化，均在正常范围之内。14例病人(其中70a以上6例)用药前后行电测听检查(其中4例加测前庭功能试验)，结果比较也无明显改变。
, 百拇医药
讨论 本组用依替米星治疗41例下呼吸道感染的病人，其有效率88%、细菌清除率76%，优于 同类产品奈替米星(86%，70%)[1]。
当前国际上普遍认为必须重视致病菌——肺炎克雷伯菌，因为其对很多抗生素都产生耐药 [2]。而在本组试验中，依替米星对肺炎克雷伯菌的清除率高达83%(10/12)，则说明依替米 星对肺炎克雷伯菌所引起的感染疗效较好。据该药前期临床试验资料表明，依替米星除对金葡菌及表皮葡萄球菌疗效显著外，对其他球菌疗效尚未述及。本文结果显示，依替米星还对D群非肠球菌、非aBD群链球菌和溶血性金葡菌也同样有明显效果。但由于例数较少，确切疗效尚待进一步验证。在临床治疗中，氨基糖苷类抗生素往往作为一线抗菌药物，但由于其耳、肾毒性大，限制了其临床上的广泛应用。本组试验结果表明，依替米星耳、肾毒性极低，显示其将有广阔的临床应用前景。在此需要提出的是，单用依替米星，只适合于轻、中度感染的病人，对于重度感染的病人疗效较差，如本组中5例重度感染病人，经6～9d治疗后，仅有4例进步，而1例无效，提示需要联合用药。
参考文献
1 于国宁，马 梅，王其芳. 抗感染类药物. 见：胡文铎，崔乃杰，高仲阳，主编. 国家基本药物及新特药临床指南. 第1版.天津：天津科技翻译出版公司 ；1997. p 31-2.
2 赵明敏，徐叔云. 氨基糖苷类抗生素. 见：徐叔云,主编. 临床用药指南；第2版. 合肥 ：安徽科学技术出版社；1994. P 118.
1998年11月30日收稿 1999年1月18日接受, http://www.100md.com
单位：上海市第四人民医院，上海200081
关键词：依替米星；呼吸道感染；抗生素类
中国新药与临床杂志990306 摘要 目的：观察依替米星的临床疗效及其不良反应。方法：41例下呼吸道感染病人，男 性26例，女性15例；年龄59a±s 14a(27～86a)，采用依替米星静脉滴注。≥70a，100mg+5%葡萄糖注射液100mL，q12h；<70a，150mg+5%葡萄糖注射液100mL，q12h；疗程8.2d±2.8d。结果：有效率88%(36/41)，细 菌清除率76%(26/34)。除2例轻微头晕、恶心外，未发现其他不良反应及耳、肾毒性。结论：依替米星用于下呼吸道感染有效,不良反应轻。
Phase III trials of etimicin in treating lower
, 百拇医药
respiratory tract infection
XIAdong-Gen ,WANG Ze-Qiu
(Shanghai Fourth People'shospital,SHANGHAI 200081)
ABSTRACT AIM: To observe the therapeutic effectsandadverse reaction of etimicin. METHODS: Forty-one patients [M26,F 15;age 59a ±s 14a(27～86a)]with lower respiratory tract infection were treated with etimicin 100mg in 5% glucose injection 100mL forage ≥70aand 150mg in 5% glucose injection 100mL forage ≤70a iv,drip,q 12h for 8.2d±2.8d. RESULTS: The effective rate was 88%(36/41),while bacteria clearance rate was 76 % (26/34). No otheradverse rea ction or ototoxicityand nephrotoxicity was observed with the exception o f 2 patients with slightdizzinessand nausea. CONCLUSION: Etimicin isan effect iveagent for lowe r respiratory tract infection. Itsadverse reaction is slight.
, 百拇医药
KEY WORDS etimicin;respiratory tract infections;antibiotics
依替米星(etimicin)是新一代半合成氨基糖苷类广谱抗生素，由江苏省微生物研究所与无锡 第一制药厂共同研制，属国家I类新药，批准文号：(97)卫药试字X31(1)号，(97)卫药试字X-31(2)号 。现尚处在III期临床试验阶段。经临床前的药理、毒理学及II期临床试验证实，该药抗菌谱广、抗菌活性强、交叉耐药性低，耳、肾毒性远远低于其他同类产品。我院从1998年4月 ～8月用依替米星治疗41例下呼吸道感染的住院病人，现就其临床疗效和安全性作一分析 。
一般资料 本组共41例，男性26例，女性15例；年龄59a±s 14a(27～86a)，均经X线胸 片、实验室检查、细菌学检查和临床表现确诊的病人。其中肺炎13例，慢性支气管炎(慢支)伴感染19例，支气管扩张(支扩)5例，多发性骨髓瘤伴肺部感染1例 ，肺癌阻塞性肺炎3例。病情属轻度5例，中度31例，重度5例。
, 百拇医药
治疗方法 硫酸依替米星注射液(无锡市第一制药厂产品，药品批号971201)，规格：100mg/2mL，50mg/1mL。用法：≥70a，100mg+5%葡萄糖注射液100mL，iv,gtt，q 12h；<70a，150mg+5%葡萄糖注射液100mL，iv,gtt，q 12h 。 疗程： 8.2d±2.8d (5～18d)。
观察与记录
1 症状和体证 发热、咳嗽、咯痰、肺部罗音等。发热按最高体温填写，其余 均按其轻、重程度以1，2，3，N(正常)4级填写。
2 细菌学检查 治疗前后均采集痰标本(晨起嗽口并深咳后第2口痰)，立即(<2h)送 检。细菌培养阳性作纸片法药敏试验，所用药物纸片为依替米星、庆大霉素、奈替米星。药敏程 度按抑菌圈大小记录(抑菌圈<12mm为耐药，12～14mm为中度敏感，≥15mm为高度敏感) 。
, 百拇医药
3 常规检查 治疗前后作血、尿常规，肝功能(ALT，AST，TBil，DBil),肾功能(BUN ，Cr)和胸部X线片检查。治疗前后各进行1次电测听或加前庭功能检查。
及时记录不良反应，包括发生日期、持续时间、严重程度、处理方法和结果，并判断与试验药物之间关系，分有关、可能有关、可能无关、无关系和无法评价5种。
临床疗效评价标准 根据卫生部药政局1993年颁布的《抗菌药物临床研究 指导原则》，临床 疗效分为以下4级：痊愈——症状、体征、实验室检查及病原学检查均恢复正常;显效——病情 明显好转，以上4项中有1项未完全恢复正常;进步——病情有所好转，但不够明显;无效——用药72h后，病情无明显进步或有加重者。以上痊愈和显效2组合计为有效，据此计算有效率。
细菌学评价标准 按以下标准评定细菌学疗效，计算细菌清除率：清除——治疗结束后d1所取 标本中无致病菌生长；部分清除——在原有2种以上致病菌中有1种被清除；未清除——治疗结束后原有致病菌仍然存在；替换——经治疗后原有致病菌消失，而在治疗期间或治疗后d1又分离出1种新的致病菌，但无症状，无需治疗；再感染——治疗结束后d1分离到1种新的致病菌，并出现感染症状和体征，需治疗。
, 百拇医药
结果
1 临床疗效评价 41例中治愈率46%(19/41)，有效率88%(36/41)，见表1。 结果显示：依替米星对肺炎、慢支伴感染、支扩等轻、中度细菌感染性疾病均具有满意的疗效，对重度 细菌感染性疾病(如有1例肺癌伴阻塞性肺炎无效)需联合其他抗生素治疗。
表1 依替米星综合疗效分析[例(%)] 病种
例数
痊愈
显效
进步
无效
肺炎
13
, 百拇医药
9(69)
3(23)
1(8)
0(0)
慢支感染
19
10(53)
9(47)
0(0)
0(0)
支扩
5
0(0)
, 百拇医药
3(60)
2(40)
0(0)
多发性骨髓瘤
1
0(0)
0(0)
1(100)
0(0)
伴肺感染
肺癌阻塞性肺炎
3
0(0)
, 百拇医药
2(67)
0(0)
1(33)
2 症状和体征改善 本组病人用药后症状和体征消失时间,见表2。表2 用药后症状和体征消失时间 症状、体征
例数
消失例数(%)
消失时间(d)
发热
31
31(100)
3.9±1.1
咳嗽
, 百拇医药
41
36(88)
5.2±1.8
咯痰
38
33(87)
5.6±1.7
湿罗音
31
26(84)
5.9±1.7
3 白细胞计数及胸片转归 41 例病人有28例治疗前白细胞计数在10×10 9/L及中性粒细胞在0.80以上，用药后27例(96%)在6.9d±2.8d降至正常范围。X线胸片：31例异常(指肺部阴 影)，用药后15例(48%)部分或大部分阴影消失，16例(52%)完全消失。
, http://www.100md.com
4 细菌学检查及清除情况 依替米星对肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、D群非肠球菌、非ABd群链球菌、金黄色葡萄球菌(金葡菌)、溶血性金葡菌和表皮葡萄球菌均有效，其清除率从60%～100%不等，见表3。
表3 细菌学检查及清除情况[例(%)] 细菌种类
细菌阳性
细菌清除
臭鼻克雷伯菌
10(29)
6(60)
肺炎克雷伯菌
12(35)
10(83)
, 百拇医药
大肠埃希菌
1(3)
0(0)
产气肠杆菌
1(3)
0(0)
D群非肠球菌
2(6)
2(100)
非ABD群链球菌
3(9)
3(100)
金葡菌
, 百拇医药
2(6)
2(100)
溶血性金葡菌
2(6)
2(100)
表皮葡萄球菌
1(3)
1(100)
合计
34(83)
26(76)
5 不良反应 本组病人在用药过程中，出现轻微恶心、头晕各1例，不影响继续用药，未 作处理，4d后症状消失。肝、肾功能用药前后无明显变化，均在正常范围之内。14例病人(其中70a以上6例)用药前后行电测听检查(其中4例加测前庭功能试验)，结果比较也无明显改变。
, 百拇医药
讨论 本组用依替米星治疗41例下呼吸道感染的病人，其有效率88%、细菌清除率76%，优于 同类产品奈替米星(86%，70%)[1]。
当前国际上普遍认为必须重视致病菌——肺炎克雷伯菌，因为其对很多抗生素都产生耐药 [2]。而在本组试验中，依替米星对肺炎克雷伯菌的清除率高达83%(10/12)，则说明依替米 星对肺炎克雷伯菌所引起的感染疗效较好。据该药前期临床试验资料表明，依替米星除对金葡菌及表皮葡萄球菌疗效显著外，对其他球菌疗效尚未述及。本文结果显示，依替米星还对D群非肠球菌、非aBD群链球菌和溶血性金葡菌也同样有明显效果。但由于例数较少，确切疗效尚待进一步验证。在临床治疗中，氨基糖苷类抗生素往往作为一线抗菌药物，但由于其耳、肾毒性大，限制了其临床上的广泛应用。本组试验结果表明，依替米星耳、肾毒性极低，显示其将有广阔的临床应用前景。在此需要提出的是，单用依替米星，只适合于轻、中度感染的病人，对于重度感染的病人疗效较差，如本组中5例重度感染病人，经6～9d治疗后，仅有4例进步，而1例无效，提示需要联合用药。
参考文献
1 于国宁，马 梅，王其芳. 抗感染类药物. 见：胡文铎，崔乃杰，高仲阳，主编. 国家基本药物及新特药临床指南. 第1版.天津：天津科技翻译出版公司 ；1997. p 31-2.
2 赵明敏，徐叔云. 氨基糖苷类抗生素. 见：徐叔云,主编. 临床用药指南；第2版. 合肥 ：安徽科学技术出版社；1994. P 118.
1998年11月30日收稿 1999年1月18日接受, http://www.100md.com