重组人红细胞生成素对血液透析病人免疫功能的影响
作者：朱正缨 徐琴君
单位：上海市第一人民医院，上海200080
关键词：重组红细胞生成素；血液透析；细胞免疫；慢性肾功能衰竭；获 得性免疫缺陷综合征
中国新药与临床杂志990320 摘要 近年来重组人红细胞生成素的应用在纠正血透病人贫血的同时，对病人的免疫功能亦有一定的改善作用。本文就重组人红细胞生成素对免疫细胞及免疫应答的调节作用作一综述。
长期维持血液透析(血透)病人常伴有免疫系统的各种异常状态，其中感染与肿瘤的高发生率被认为与免疫功能的改变有关。虽然在体液免疫和细胞免疫均存在缺陷，但其主要的免疫缺陷在于以T淋巴细胞为主的细胞介导的免疫缺陷。血透病人发生贫血最重要原因是红细胞生成素(EPO)的缺乏。1985年Jacobs等和Lin等人分别发现了完整的人EPO基因的组成[1]，以后并克隆成功。自此，重组人红细胞生成素(recombinant human eryt hropoietin,rHuEPO)作为肾性贫血的替代疗法已取得了显著疗效，同时不少学者发现其对血透病人的免疫细胞及免疫应答的调节有一定作用。
, 百拇医药
对免疫细胞的作用
1 对T淋巴细胞的作用 长期血透病人的外周血淋巴细胞计数，CD3+,CD4+,CD8+细胞计数与健康人相比都有所下降，尤其是naive T细胞(CD4+ CD45RA+细胞)、细胞毒T细胞(CD8+ S6F1+细胞)数显著减少。在应用rHuEPO 6mo后，外周血淋巴细胞计数无明显改变，但naive T细胞水平随血细胞比容值的提高而提高[2]，且可使T辅 助细胞与T抑制细胞的比例(TH/Ts)增高[4，5]。T淋巴细胞与刀豆球蛋白A(Con-A)、rHuEPO共同培养后，发现T淋巴细胞对Con-A的增殖反应增强[3]。naive T 细胞与有丝分裂原植物血凝素(PHA)、美洲商陆丝裂原(PWM)、rHuEPO共同培养，发现naive T细胞对 PHA 和 PWM反应增强。 但在不同 rHuEPO浓度中，naiveT细胞对[3H]胸腺嘧啶的摄入无改变。此结果提示rHuEPO所致的免疫调节作用是对免疫系统间接刺激作用的结果，可能 与整个机体条件改善有关[2]。
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2 对B淋巴细胞的作用 rHuEPO不但可使浆细胞系(AF-10,IM-9)的免疫球蛋白产生增加， 而且使其腺嘧啶脱氧核苷摄入增加。此rHuEPO增强浆细胞应答的效应机制不同于白细胞介素-6(IL-6)[6]。另外rHuEPO可通过T细胞和单核细胞依赖机制，调节IgE的不断产生，增加幅度可达2～3倍，IgG和IgA轻度增加，而IgM不受影响。且此作用机制不同于白细胞介素-4(IL-4),可能与各细胞因子间的相互作用有关[7]。给血透病人进行乙肝疫苗接种后，rHuEPO治疗组病人产生的抗体滴度高于无rHuEPO治疗组病人5～8倍[4]。
3 对单个核细胞的作用 血透病人单个核细胞分泌能力低下。rHuEPO治疗2mo后，随血红 蛋白水平的明显提高，单个核细胞分泌及单核细胞分泌水平亦平行增加[8]。说明rHuEPO对病人单个核细胞分泌功能有增强作用。rHuEPO治疗后的血透病人单核细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、白细胞介素-2(IL-2)可增加5倍。
, 百拇医药
4 对其他细胞的作用 接受规律血透治疗的尿毒症病人给予rHuEPO后(剂量50～80U/kg,3次/wk),病人外周血中多能干细胞(colony forming unit granulocyte erythrocytemac rophage,CFU-mix),红系祖细胞(burst forming unit erythroid,BFU-E),粒-巨噬细胞系祖细胞(colony forming unit granulocytemacrophage,CFU-GM)数有明显提高[9]。说明体内应用治疗量的rHuEPO不仅作用于红系，也包括髓干细胞和多能干细胞。
rHuEPO改善免疫功能的作用机制 若给予维持性血透病人3mo充足的蛋白质摄入及热卡供应，可使机体免疫功能紊乱减轻，抵抗力增加，感染发生率下降。rHuEPO可使血透病人贫血得到满意纠正。随着血细胞比容和血红蛋白含量的明显提高，病人食欲增加，生活质量明显改善，机体整个免疫系统功能也相应随之提高。
, 百拇医药
人体主要免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)都未检测到 有促 红细胞生成素受体(erythropoietin receptor,EPO-R)。而EPO本身是细胞因子的一种，所以复杂细胞因子网络中细胞因子间的相互作用可能是改善血透病人免疫细胞功能的机制之一。近年来发现EPO-R与其他几种造血增殖因子受体间有巨大的同源性。Minamoto等把EPO-R与IL-2R两者的嵌合基因转导入细胞，使T细胞表达EPO-R与IL-2R的嵌合型受体。此种受体表现为细胞膜外是EPO-R的亚单位，细胞膜内是IL-2R的亚单位，从而使T细胞既获得对EPO的 反应能力，又能激活IL-2的信号传递系统，使T细胞发生增殖反应，调节机体的免疫应答[10]。
综上所述，rHuEPO的应用可改善病人的免疫系统功能，对降低感染和肿瘤的发生率，提高生 存率是有一定意义的。
参考文献
, 百拇医药
1 Nielsen OJ. Recombinant human erythropoietin. Danmed Bull 19 91; 38: 355-70.
2 Ueki Y,Nagatam,Miyake S,Tominaga Y. Lymphocyte subsets in hemodialysis pat ients treated with recombinant human erythropoietin. J Clin Immunol 1993; 13: 27 9-86.
3 Singh AB,Singhm,Palekar S,Levy S,Nunn C,Mann RA. The effects of recombin ant human erythropoietin on the cellmediated immune response of renal failure p atients. Jmed 1992; 23: 289-300.
, 百拇医药
4 Sennesael JJ,van der Niepen P,Verbeelen DL. Treatment with recombinant huma n erythropoietin increases antibody titers after hepatitis B vaccination in dialy sis patients. Kidney Int 1991; 40: 121-8.
5 Grimm PC,Sinai-Trieman L,Sekiya NM,et al. Effects of recombinan t human erythropoietin on HLA sensitization and cellmediated immunity. Kidney I nt 1990; 38: 12-8.
6 Kimata H,Yoshida A,Ishioka C,Mikawa H. Erythropoietin enhances immunoglobul in production and proliferation by human plasma cells in a serum-freemedium. Cl in Immunol Immunopathol 1991; 59: 495-501.
, 百拇医药
7 Kimata H. Yoshida A,Ishioka C,Mikawa H. Effect of recombinant human erythrop oietin on human IgE production in vitro. Clin Exp Immunol 1991; 83: 483-7.
8 蒋建平，张 训，侯凡凡. 重组人红细胞生成素对血透患者单个核细胞分泌功能的影响. 中华肾脏病杂志 1996；12： 131-3.
9 Stockenhuber E,Kurz RW,Geissler K,et al. Recombinant human eryt hropoietin activates a broad spectrum of progenitor cell. Kidney Int 1990; 37; 150-6.
10minamoto S,Treisman J,Hankins WD,Sugamura K,Rosenberg SA. Acquired eryth r opoietin responsiveness of interleukin 2 dependent T lymphocytes retrovirally tr ansduces with genes encoding chimeric erythropoietin/interleukin-2 receptors. Bl ood 1995; 86: 2281-7.
1997年12月15日收稿 1998年3月18日接受, 百拇医药
单位：上海市第一人民医院，上海200080
关键词：重组红细胞生成素；血液透析；细胞免疫；慢性肾功能衰竭；获 得性免疫缺陷综合征
中国新药与临床杂志990320 摘要 近年来重组人红细胞生成素的应用在纠正血透病人贫血的同时，对病人的免疫功能亦有一定的改善作用。本文就重组人红细胞生成素对免疫细胞及免疫应答的调节作用作一综述。
长期维持血液透析(血透)病人常伴有免疫系统的各种异常状态，其中感染与肿瘤的高发生率被认为与免疫功能的改变有关。虽然在体液免疫和细胞免疫均存在缺陷，但其主要的免疫缺陷在于以T淋巴细胞为主的细胞介导的免疫缺陷。血透病人发生贫血最重要原因是红细胞生成素(EPO)的缺乏。1985年Jacobs等和Lin等人分别发现了完整的人EPO基因的组成[1]，以后并克隆成功。自此，重组人红细胞生成素(recombinant human eryt hropoietin,rHuEPO)作为肾性贫血的替代疗法已取得了显著疗效，同时不少学者发现其对血透病人的免疫细胞及免疫应答的调节有一定作用。
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对免疫细胞的作用
1 对T淋巴细胞的作用 长期血透病人的外周血淋巴细胞计数，CD3+,CD4+,CD8+细胞计数与健康人相比都有所下降，尤其是naive T细胞(CD4+ CD45RA+细胞)、细胞毒T细胞(CD8+ S6F1+细胞)数显著减少。在应用rHuEPO 6mo后，外周血淋巴细胞计数无明显改变，但naive T细胞水平随血细胞比容值的提高而提高[2]，且可使T辅 助细胞与T抑制细胞的比例(TH/Ts)增高[4，5]。T淋巴细胞与刀豆球蛋白A(Con-A)、rHuEPO共同培养后，发现T淋巴细胞对Con-A的增殖反应增强[3]。naive T 细胞与有丝分裂原植物血凝素(PHA)、美洲商陆丝裂原(PWM)、rHuEPO共同培养，发现naive T细胞对 PHA 和 PWM反应增强。 但在不同 rHuEPO浓度中，naiveT细胞对[3H]胸腺嘧啶的摄入无改变。此结果提示rHuEPO所致的免疫调节作用是对免疫系统间接刺激作用的结果，可能 与整个机体条件改善有关[2]。
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2 对B淋巴细胞的作用 rHuEPO不但可使浆细胞系(AF-10,IM-9)的免疫球蛋白产生增加， 而且使其腺嘧啶脱氧核苷摄入增加。此rHuEPO增强浆细胞应答的效应机制不同于白细胞介素-6(IL-6)[6]。另外rHuEPO可通过T细胞和单核细胞依赖机制，调节IgE的不断产生，增加幅度可达2～3倍，IgG和IgA轻度增加，而IgM不受影响。且此作用机制不同于白细胞介素-4(IL-4),可能与各细胞因子间的相互作用有关[7]。给血透病人进行乙肝疫苗接种后，rHuEPO治疗组病人产生的抗体滴度高于无rHuEPO治疗组病人5～8倍[4]。
3 对单个核细胞的作用 血透病人单个核细胞分泌能力低下。rHuEPO治疗2mo后，随血红 蛋白水平的明显提高，单个核细胞分泌及单核细胞分泌水平亦平行增加[8]。说明rHuEPO对病人单个核细胞分泌功能有增强作用。rHuEPO治疗后的血透病人单核细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、白细胞介素-2(IL-2)可增加5倍。
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4 对其他细胞的作用 接受规律血透治疗的尿毒症病人给予rHuEPO后(剂量50～80U/kg,3次/wk),病人外周血中多能干细胞(colony forming unit granulocyte erythrocytemac rophage,CFU-mix),红系祖细胞(burst forming unit erythroid,BFU-E),粒-巨噬细胞系祖细胞(colony forming unit granulocytemacrophage,CFU-GM)数有明显提高[9]。说明体内应用治疗量的rHuEPO不仅作用于红系，也包括髓干细胞和多能干细胞。
rHuEPO改善免疫功能的作用机制 若给予维持性血透病人3mo充足的蛋白质摄入及热卡供应，可使机体免疫功能紊乱减轻，抵抗力增加，感染发生率下降。rHuEPO可使血透病人贫血得到满意纠正。随着血细胞比容和血红蛋白含量的明显提高，病人食欲增加，生活质量明显改善，机体整个免疫系统功能也相应随之提高。
, 百拇医药
人体主要免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)都未检测到 有促 红细胞生成素受体(erythropoietin receptor,EPO-R)。而EPO本身是细胞因子的一种，所以复杂细胞因子网络中细胞因子间的相互作用可能是改善血透病人免疫细胞功能的机制之一。近年来发现EPO-R与其他几种造血增殖因子受体间有巨大的同源性。Minamoto等把EPO-R与IL-2R两者的嵌合基因转导入细胞，使T细胞表达EPO-R与IL-2R的嵌合型受体。此种受体表现为细胞膜外是EPO-R的亚单位，细胞膜内是IL-2R的亚单位，从而使T细胞既获得对EPO的 反应能力，又能激活IL-2的信号传递系统，使T细胞发生增殖反应，调节机体的免疫应答[10]。
综上所述，rHuEPO的应用可改善病人的免疫系统功能，对降低感染和肿瘤的发生率，提高生 存率是有一定意义的。
参考文献
, 百拇医药
1 Nielsen OJ. Recombinant human erythropoietin. Danmed Bull 19 91; 38: 355-70.
2 Ueki Y,Nagatam,Miyake S,Tominaga Y. Lymphocyte subsets in hemodialysis pat ients treated with recombinant human erythropoietin. J Clin Immunol 1993; 13: 27 9-86.
3 Singh AB,Singhm,Palekar S,Levy S,Nunn C,Mann RA. The effects of recombin ant human erythropoietin on the cellmediated immune response of renal failure p atients. Jmed 1992; 23: 289-300.
, 百拇医药
4 Sennesael JJ,van der Niepen P,Verbeelen DL. Treatment with recombinant huma n erythropoietin increases antibody titers after hepatitis B vaccination in dialy sis patients. Kidney Int 1991; 40: 121-8.
5 Grimm PC,Sinai-Trieman L,Sekiya NM,et al. Effects of recombinan t human erythropoietin on HLA sensitization and cellmediated immunity. Kidney I nt 1990; 38: 12-8.
6 Kimata H,Yoshida A,Ishioka C,Mikawa H. Erythropoietin enhances immunoglobul in production and proliferation by human plasma cells in a serum-freemedium. Cl in Immunol Immunopathol 1991; 59: 495-501.
, 百拇医药
7 Kimata H. Yoshida A,Ishioka C,Mikawa H. Effect of recombinant human erythrop oietin on human IgE production in vitro. Clin Exp Immunol 1991; 83: 483-7.
8 蒋建平，张 训，侯凡凡. 重组人红细胞生成素对血透患者单个核细胞分泌功能的影响. 中华肾脏病杂志 1996；12： 131-3.
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10minamoto S,Treisman J,Hankins WD,Sugamura K,Rosenberg SA. Acquired eryth r opoietin responsiveness of interleukin 2 dependent T lymphocytes retrovirally tr ansduces with genes encoding chimeric erythropoietin/interleukin-2 receptors. Bl ood 1995; 86: 2281-7.
1997年12月15日收稿 1998年3月18日接受, 百拇医药