脑梗死的药物治疗
作者：潘家祜 张磊
单位：潘家祜 上海医科大学药学院药理教研室, 上海200032；张磊 九江医学高等专科学校药理教研室，江西九江332000
关键词：脑梗死；药物疗法；临床试验
中国新药与临床杂志990416 摘要 本文从阻断兴奋性氨基酸递质作用、溶栓、清除自由基、抗炎、阻断电压门控式通道、抑制腺苷转运、神经营养等诸方面概述了国际上进行临床试验或应用的各类防治脑梗死药物，为国内此类药物的研究和使用提供了依据。
缺血性脑梗死的临床发病率较高。目前尚无成熟的治疗方案来防治脑梗死的发生及其神经功能的丧失，但许多实验药物在动物模型上可明显减少脑梗死的体积，并已在临床进行双盲试验，以验证其疗效。这为人类战胜此类疾病带来了曙光。
在脑中因梗塞而局部缺血的核心区与正常血液充盈的脑区之间是梗死周边区，即临床所称的 "半影区"。该区受血液减少的影响，极易产生神经元损伤和坏死。治疗脑梗死药物主要用于阻断这一脑区因局部缺血引起病理生理变化的某些环节。例如，恢复中断的血流供应，减少过度的谷氨酸(glutamic acid)递质释放和对受体的高频刺激，抑制细胞外Ca2+的大量内流，清除因自然再通和溶栓后血流再灌注产生的过量自由基，抑制缺血脑区的炎症反应等等。如能有效地抑制这些生化过程，则可减轻脑梗死引起的脑损伤。
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在脑梗死发生后6 h内的及时治疗是至关重要的，这段时间称为“治疗窗”，即在这段时间内的有效治疗，其预后较好。对相关药物的研究发展也是十分重要的，为采用药理干预，以防止缺血组织进一步梗死、病变提供了机会。研究表明，临床脑梗死病人的“治疗窗”比动物模型上的更具多变性。磁共振成像术可有助于确定不同病人的“治疗窗”及缺血损伤所处的阶段。
许多实验性的神经保护剂从不同角度缓解局部缺血带来的神经损伤，各类药物在动物模型上都显示了一定的作用。
阻断谷氨酸受体作用 局部缺血性脑梗死发生时，缺血区的应激引起谷氨酸递质大量释放。在病人的血液和脑脊液中都会检测到高水平的谷氨酸。研究发现在较稳定的缺血性脑梗死病人中，发病6 h后脑脊液中谷氨酸水平要低于6 h内的谷氨酸水平。对这些病人6 h内的及时治疗十分重要。而在进行性缺血性脑梗死病人中，6 h后脑脊液中谷氨酸水平仍持续增加，这表明对这些病人的“治疗窗”可扩大些[1]。
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谷氨酸的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚型拮抗剂在许多动物脑梗死模型上证明可减少梗死体积，但它们也会阻断正常的神经传导而产生一些拟精神病症状。例如，其中的地佐环平 (dizocilpine)在80年代中期曾作为治疗脑梗死药物而重点研究，但因它会引起正常动物产生扣带回神经元的空泡变性，因而其临床研究已暂搁置。如果此类拮抗剂经临床证明确有较好的治疗作用，权衡得失，如其行为上的不良反应尚可容忍，此类药物的临床使用还是有可能的。
NMDA受体的甘氨酸和多胺调控部位拮抗剂，如MDL105572和依利罗地(eliprodil)等可变构调节NMDA受体的离子通道开放，从而显示较好的神经保护作用且副作用较少。此类药物正在进行III期临床试验[2]。
在非NMDA受体—α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异?唑丙酸盐受体(AMPA受体)拮抗剂中，2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯喹喔啉(NBQX)不但对局部脑缺血有效，而且对脑弥漫性缺血也有效，其“治疗窗”也较长，有较好的临床应用潜力[3]。而兼有谷氨酸受体拮抗作用和氨酪酸(GABA)受体兴奋作用的抗癫痫新药非尔氨酯(felbamate)对缺血性脑梗死也显示了较好的神经保护作用[4]。
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GABA作为中枢神经系统(CNS)中主要的抑制性递质，是谷氨酸的对应调控物，它可拮抗谷氨酸神经毒性。GABAA受体激动剂副作用发生率低，也具有神经保护作用。其中muscimol易通过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流，显著减轻缺血性损伤。
溶栓与抗凝 溶栓治疗是目前临床治疗缺血性脑梗死较常用的方法。在其“治疗窗”内，尽早用药是影响疗效的关键。溶栓药的发展已历经3代，第1代为尿激酶(urokinase, UK)、链激酶(streptokinase, SK)等，；第2代有重组纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plas minogen activator, rt-PA)、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(rscu-PA)、乙酰纤溶酶原 -链激酶复合物(APSAC);而第3代尚在研究发展中，此类药物有嵌合型溶栓剂(将t-PA, scu -P A二级结构进行基因工程杂交而得)、单克隆抗体导向溶栓剂及从南美吸血蝠唾液中分离出的纤溶酶原激活物等。
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UK，SK，rt-PA等溶栓药对心肌梗死的病人，如及早用药，其疗效较好，它们对血管的再通率达70%～80%，但同时也增加了致命的脑出血发生率。缺血性脑梗死病人使用静脉注射SK 和UK，再通率较低，易致出血和并发症。在欧洲进行的一项试验中，用rt-PA在脑梗死发病 6 h内治疗，有较高的颅内出血和死亡率。然而，在经CT扫描无缺血变化的病人中，rt-PA的治疗效果较好，其中半数病人在发病1.5～3 h内接受治疗，其出血率虽从0.6%增至6.4%，但总体死亡率未见上升[5]。
采用肝素抗凝治疗某些脑梗死病人早已为一些神经科医生使用。近来，采用低分子量肝素—那屈肝素(nadroparin)治疗脑梗死的临床试验结果表明，它可改善治疗结果[6，7]。
自由基清除剂 缺血脑区经溶栓药或自然再通后产生的自由基损伤是对脑梗死病人的一大威胁。线粒体氧化呼吸链的改变、梗死区血管内皮细胞壁的受损、梗死区的炎症反应等都使自由基生成激增，加剧了神经细胞膜脂、DNA、蛋白质类的氧化损伤而致神经元死亡。自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂可有效地减少缺血后的脑损伤。
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替拉扎特(tirilazad)是一个21-氨基甾体化合物，由于它在动物模型上清除自由基、减少缺血再灌注损伤的作用，现已进入III期临床试验[8]。替拉扎特对缺血脑损伤后的酸中毒，有较好的改善。它可减少内源性抗氧剂谷胱甘肽的消耗，恢复细胞的能量物质—A TP的供应，从而有助于恢复酸碱平衡[9]。替拉扎特由于通过血脑屏障的能力较差，对缺血性脑梗死无明显改善作用。改善了通过血脑屏障能力的一类新的抗氧剂吡啶-嘧啶类，则可保护海马CA1等脑区，减少梗死体积。
与聚乙烯醇相连的超氧化物歧化酶(PEG-SOD)也已进入II期临床试验。它对104名严重颅脑损伤病人的治疗有较好疗效。经3 mo的治疗，好转率达80%；而在对照组中，仍有44%病人未见好转或死亡[10]。
由一氧化氮(NO)产生的过氧亚硝酸盐可与超氧阴离子反应，生成羟基自由基。因而神经元型的NO合成酶(nNOS)可介导兴奋性神经毒性，促进神经元的死亡。而内皮细胞产生的NO可扩张血管、增加脑血流，产生神经保护作用。专一性抑制nNOS的药物，如7-nitroindazole，并不抑制内皮型NOS，在缺血性脑损伤实验中，显示了较好的作用。
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抗炎剂 在脑梗死后的数小时内，缺血区中白细胞附着于血管上，炎症反应阻塞了毛细血管而影响血流。白细胞对血脑屏障的阻碍提供了充足的氧自由基。最终淋巴细胞、多核细胞、巨噬细胞渗入梗死区。细胞因子及一些破坏性代谢物的释放加剧了血管壁的损伤，而致出血、水肿和组织坏死。抑制白细胞的粘着及炎症反应的药物都可缓解缺血性损伤。目前用一类抗细胞间粘附分子(ICAM)单克隆抗体治疗脑梗死的I期临床试验尚在进行中[11]。
电压门控式通道阻滞剂 在中枢突触上Na+通道激活，引起去极化，导致 Ca2+通道开放，胞外Ca2+内流，从而触发了神经递质的释放。
由于胞外Ca2+大量内流造成胞内Ca2+的超载，是引起缺血性脑损伤和兴奋性神经毒性的重要因素，因而Ca2+通道阻滞剂受到关注。现仅L型Ca2+通道阻滞剂(如尼莫地平)用于临床，然而在多项大规模临床试验表明，其总体结果并不好。通过回顾性分析表明，在中等或严重的脑梗死病人发病12 h内的给药，治疗结果才稍好[12]。而在荷兰进行的临床治疗后随访调查发现，用尼莫地平治疗组实际结果更差。该药仅在蛛网膜下腔出血者为避免因血管痉挛而致脑梗死时使用，才能改善治疗结果。其原因可能在于此类阻滞剂仅阻止过量Ca2+ 内流入胞浆和线粒体Ca2+池，而不阻滞触发递质释放所必需的Ca2+通道。
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许多取自蜘蛛毒液和海洋动物的肽类N型Ca2+通道阻滞剂可有效阻滞递质释放，能可逆地模拟此种作用的药物会有神经保护作用。其中SNX111是最具临床应用潜力的一个[13]。此类药可阻断交感神经而引起低血压，在临床使用时需加注意。
拉莫三嗪(lamotrigine)、芦贝鲁唑(lubeluzole)、利鲁唑(riluzole)、磷苯妥英(fospheny toin)等可减少Na+流，从而减弱递质的释放。此类药物在治疗癫痫中证明是安全有效的 [14]，它们已在动物脑梗死模型上证明可减少缺血性损伤[2]。
腺苷转运抑制剂 腺苷为脑内源性神经保护剂，其A1受体被激活可抑制递质的释放，A2 受体被激活则可扩张血管、增加脑血流，并抑制血小板及中性粒细胞的激活。通过腺苷转运抑制剂如丙戊茶碱(propentofylline)可提高胞外腺苷水平，减少缺血性损伤。在动物模型上证明，静脉注射丙戊茶碱可减少梗死体积，并无行为、精神障碍等副作用[15 ]。
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神经营养因子 各种神经营养因子和生长因子可在动物模型上减少梗死体积。如在发生缺血性梗死时在脑室内或静脉内立即给予成纤维细胞生长因子(FGF)都可减少梗死体积。它可刺激内皮NO的释放，扩张血管、改善脑血流，并可激活保护性的基因程序，恢复缺血区的神经元功能。其临床试验也在进行中[16]。
除了上述药物外，许多新的药理干预手段都在尝试中。例如，胞内Ca2+螯合剂，Ca 2+依赖性磷脂酶、蛋白酶、核酸内切酶抑制剂，κ-阿片受体拮抗剂，促使新膜合成、有助于恢复神经功能的胞磷胆碱(citicoline)，以及从基因角度、反义敲除某些破坏性蛋白，阻断“死亡基因”表达或细胞凋亡，都为脑梗死的治疗带来新的希望。
诊断是治疗的基础，磁共振成像术(MRI)、血液动力磁共振成像术(HMRI)等技术的发展可较为准确地提供脑梗死后的脑图，以便对脑梗死进行分型、分级，进行有针对性的区别治疗。在动物模型上也需有更能反映人类脑梗死的模型，以便筛选药物。对脑梗死发生的高危人群进行有效的监控和预防，则可大大降低脑梗死的发生率和提高其治疗效果。一旦上述药物的疗效分别通过临床试验获得证实，那么对这些药物联合用药或程序用药的研究就会放到议事日程上，人类终将在有效防治脑梗死上取得重大进展。
, 百拇医药
参考文献
1 Dvalos A, Castillo J, Serena J, Noya M. Duration of glutamate release aft er acute ischemic stroke. Stroke. 1997; 28: 708-10.
2 Koroshetz WJ，Moskowitz MA. Emerging treatments for stroke in humans. Tr ends Pharmacol Sci 1996; 17: 227-33.
3 Sheardown MJ, Nielsen E, Hansen AJ, Jacobsen P, Honeré T. 2, 3-Dihydr oxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo (F) quinoxaline: a neuroprotectant for cerebral is chemia. Science. 1990; 247: 571-3.
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4 Shuaib A, Waqaar T, Ijaz MS, Kanthan R, Wishart T, Howlet T. Neuroprotect ion with felbamate: a 7-and 28-day study in transient forebrain ischemia in ger bils. Brain Res 1996; 727: 65-70.
5 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Stud y Gro up. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-7.
6 Kay R, Wong KS, Yu YL, et al. Low-molecular-weight heparin for th e treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1588-93.
, 百拇医药
7 谭 兰，李铁山，赵仁亮. 那屈肝素钙治疗缺血性脑血管疾病. 中国新药与临床杂志 1 998；17：325-6.
8 Maruki Y, Koehler RC, Kirsch JR, Blizzard KK, Traystman RJ. Effect of t he 21-aminosteroid tirilaza d on cerebral pH and somatosensory evoked potentials after incomplete ischemia. Stroke 1993; 24: 724-30.
9 Kim H, Koehler RC, Hurn PD, Hall ED, Traystman RJ. Amelioration of impai red cerebral metabolis m after severe acidotic ischemia by tirilazad posttreatment in dogs. Stroke 199 6; 27: 114-21.
, 百拇医药
10 Muizelaar JP, Marmarou A, Young HF, et al. Improving the out come of severe hea d injury with the oxygen radical scavenger polyethylene glycol-conjugated supero xide dismutase: a phase II trial. Pediatr Res 1993; 34: 530-7.
11 Zhang RL, Chopp M, Li Y, et al. Anti-ICAM-1 antibody reduced isch emic cell da mage after transient middle cerebral artery occlusion in the rats. Neurology 1 994; 44: 1747-51.
12 Gelmers HJ，Hennerici M. Effect of nimodipine on acute ischemic stroke p ooled results from five randomized trials. Stroke 1990; 21 Suppl IV: 81-4.
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13 Valentino K, Newcomb R, Gadbois T, et al. A selective N-type c alcium chann el antagonist protects against neuronal loss after global cerebral ischemia. Pro c Natl Acad Sci USA 1993; 90: 7894-7.
14 王学峰，晏 勇，沈鼎烈. 拉莫三嗪对难治性癫痫的治疗作用. 新药与临床 1997；16： 260-3.
15 Park CK，Rudolphi KA. Antiischemic effects of propentofylline (HWA 285) against focal cerebral infarction in rats. Neurosci Lett 1994; 178: 235-8 .
16 Koketsu N, Berlove DJ, Moskowitz MA, Kowall NW, Caday CG, Finklestin SP. Pr etreatment with intraventricula r basic fibroblast growth factor decreases infarct size following focal cerebral ischemia in rats. Ann Neurol 1994; 35: 451-7.
1998年3月9日收稿 1998年12月1日接受, 百拇医药
单位：潘家祜 上海医科大学药学院药理教研室, 上海200032；张磊 九江医学高等专科学校药理教研室，江西九江332000
关键词：脑梗死；药物疗法；临床试验
中国新药与临床杂志990416 摘要 本文从阻断兴奋性氨基酸递质作用、溶栓、清除自由基、抗炎、阻断电压门控式通道、抑制腺苷转运、神经营养等诸方面概述了国际上进行临床试验或应用的各类防治脑梗死药物，为国内此类药物的研究和使用提供了依据。
缺血性脑梗死的临床发病率较高。目前尚无成熟的治疗方案来防治脑梗死的发生及其神经功能的丧失，但许多实验药物在动物模型上可明显减少脑梗死的体积，并已在临床进行双盲试验，以验证其疗效。这为人类战胜此类疾病带来了曙光。
在脑中因梗塞而局部缺血的核心区与正常血液充盈的脑区之间是梗死周边区，即临床所称的 "半影区"。该区受血液减少的影响，极易产生神经元损伤和坏死。治疗脑梗死药物主要用于阻断这一脑区因局部缺血引起病理生理变化的某些环节。例如，恢复中断的血流供应，减少过度的谷氨酸(glutamic acid)递质释放和对受体的高频刺激，抑制细胞外Ca2+的大量内流，清除因自然再通和溶栓后血流再灌注产生的过量自由基，抑制缺血脑区的炎症反应等等。如能有效地抑制这些生化过程，则可减轻脑梗死引起的脑损伤。
, http://www.100md.com
在脑梗死发生后6 h内的及时治疗是至关重要的，这段时间称为“治疗窗”，即在这段时间内的有效治疗，其预后较好。对相关药物的研究发展也是十分重要的，为采用药理干预，以防止缺血组织进一步梗死、病变提供了机会。研究表明，临床脑梗死病人的“治疗窗”比动物模型上的更具多变性。磁共振成像术可有助于确定不同病人的“治疗窗”及缺血损伤所处的阶段。
许多实验性的神经保护剂从不同角度缓解局部缺血带来的神经损伤，各类药物在动物模型上都显示了一定的作用。
阻断谷氨酸受体作用 局部缺血性脑梗死发生时，缺血区的应激引起谷氨酸递质大量释放。在病人的血液和脑脊液中都会检测到高水平的谷氨酸。研究发现在较稳定的缺血性脑梗死病人中，发病6 h后脑脊液中谷氨酸水平要低于6 h内的谷氨酸水平。对这些病人6 h内的及时治疗十分重要。而在进行性缺血性脑梗死病人中，6 h后脑脊液中谷氨酸水平仍持续增加，这表明对这些病人的“治疗窗”可扩大些[1]。
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谷氨酸的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚型拮抗剂在许多动物脑梗死模型上证明可减少梗死体积，但它们也会阻断正常的神经传导而产生一些拟精神病症状。例如，其中的地佐环平 (dizocilpine)在80年代中期曾作为治疗脑梗死药物而重点研究，但因它会引起正常动物产生扣带回神经元的空泡变性，因而其临床研究已暂搁置。如果此类拮抗剂经临床证明确有较好的治疗作用，权衡得失，如其行为上的不良反应尚可容忍，此类药物的临床使用还是有可能的。
NMDA受体的甘氨酸和多胺调控部位拮抗剂，如MDL105572和依利罗地(eliprodil)等可变构调节NMDA受体的离子通道开放，从而显示较好的神经保护作用且副作用较少。此类药物正在进行III期临床试验[2]。
在非NMDA受体—α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异?唑丙酸盐受体(AMPA受体)拮抗剂中，2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯喹喔啉(NBQX)不但对局部脑缺血有效，而且对脑弥漫性缺血也有效，其“治疗窗”也较长，有较好的临床应用潜力[3]。而兼有谷氨酸受体拮抗作用和氨酪酸(GABA)受体兴奋作用的抗癫痫新药非尔氨酯(felbamate)对缺血性脑梗死也显示了较好的神经保护作用[4]。
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GABA作为中枢神经系统(CNS)中主要的抑制性递质，是谷氨酸的对应调控物，它可拮抗谷氨酸神经毒性。GABAA受体激动剂副作用发生率低，也具有神经保护作用。其中muscimol易通过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流，显著减轻缺血性损伤。
溶栓与抗凝 溶栓治疗是目前临床治疗缺血性脑梗死较常用的方法。在其“治疗窗”内，尽早用药是影响疗效的关键。溶栓药的发展已历经3代，第1代为尿激酶(urokinase, UK)、链激酶(streptokinase, SK)等，；第2代有重组纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plas minogen activator, rt-PA)、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(rscu-PA)、乙酰纤溶酶原 -链激酶复合物(APSAC);而第3代尚在研究发展中，此类药物有嵌合型溶栓剂(将t-PA, scu -P A二级结构进行基因工程杂交而得)、单克隆抗体导向溶栓剂及从南美吸血蝠唾液中分离出的纤溶酶原激活物等。
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UK，SK，rt-PA等溶栓药对心肌梗死的病人，如及早用药，其疗效较好，它们对血管的再通率达70%～80%，但同时也增加了致命的脑出血发生率。缺血性脑梗死病人使用静脉注射SK 和UK，再通率较低，易致出血和并发症。在欧洲进行的一项试验中，用rt-PA在脑梗死发病 6 h内治疗，有较高的颅内出血和死亡率。然而，在经CT扫描无缺血变化的病人中，rt-PA的治疗效果较好，其中半数病人在发病1.5～3 h内接受治疗，其出血率虽从0.6%增至6.4%，但总体死亡率未见上升[5]。
采用肝素抗凝治疗某些脑梗死病人早已为一些神经科医生使用。近来，采用低分子量肝素—那屈肝素(nadroparin)治疗脑梗死的临床试验结果表明，它可改善治疗结果[6，7]。
自由基清除剂 缺血脑区经溶栓药或自然再通后产生的自由基损伤是对脑梗死病人的一大威胁。线粒体氧化呼吸链的改变、梗死区血管内皮细胞壁的受损、梗死区的炎症反应等都使自由基生成激增，加剧了神经细胞膜脂、DNA、蛋白质类的氧化损伤而致神经元死亡。自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂可有效地减少缺血后的脑损伤。
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替拉扎特(tirilazad)是一个21-氨基甾体化合物，由于它在动物模型上清除自由基、减少缺血再灌注损伤的作用，现已进入III期临床试验[8]。替拉扎特对缺血脑损伤后的酸中毒，有较好的改善。它可减少内源性抗氧剂谷胱甘肽的消耗，恢复细胞的能量物质—A TP的供应，从而有助于恢复酸碱平衡[9]。替拉扎特由于通过血脑屏障的能力较差，对缺血性脑梗死无明显改善作用。改善了通过血脑屏障能力的一类新的抗氧剂吡啶-嘧啶类，则可保护海马CA1等脑区，减少梗死体积。
与聚乙烯醇相连的超氧化物歧化酶(PEG-SOD)也已进入II期临床试验。它对104名严重颅脑损伤病人的治疗有较好疗效。经3 mo的治疗，好转率达80%；而在对照组中，仍有44%病人未见好转或死亡[10]。
由一氧化氮(NO)产生的过氧亚硝酸盐可与超氧阴离子反应，生成羟基自由基。因而神经元型的NO合成酶(nNOS)可介导兴奋性神经毒性，促进神经元的死亡。而内皮细胞产生的NO可扩张血管、增加脑血流，产生神经保护作用。专一性抑制nNOS的药物，如7-nitroindazole，并不抑制内皮型NOS，在缺血性脑损伤实验中，显示了较好的作用。
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抗炎剂 在脑梗死后的数小时内，缺血区中白细胞附着于血管上，炎症反应阻塞了毛细血管而影响血流。白细胞对血脑屏障的阻碍提供了充足的氧自由基。最终淋巴细胞、多核细胞、巨噬细胞渗入梗死区。细胞因子及一些破坏性代谢物的释放加剧了血管壁的损伤，而致出血、水肿和组织坏死。抑制白细胞的粘着及炎症反应的药物都可缓解缺血性损伤。目前用一类抗细胞间粘附分子(ICAM)单克隆抗体治疗脑梗死的I期临床试验尚在进行中[11]。
电压门控式通道阻滞剂 在中枢突触上Na+通道激活，引起去极化，导致 Ca2+通道开放，胞外Ca2+内流，从而触发了神经递质的释放。
由于胞外Ca2+大量内流造成胞内Ca2+的超载，是引起缺血性脑损伤和兴奋性神经毒性的重要因素，因而Ca2+通道阻滞剂受到关注。现仅L型Ca2+通道阻滞剂(如尼莫地平)用于临床，然而在多项大规模临床试验表明，其总体结果并不好。通过回顾性分析表明，在中等或严重的脑梗死病人发病12 h内的给药，治疗结果才稍好[12]。而在荷兰进行的临床治疗后随访调查发现，用尼莫地平治疗组实际结果更差。该药仅在蛛网膜下腔出血者为避免因血管痉挛而致脑梗死时使用，才能改善治疗结果。其原因可能在于此类阻滞剂仅阻止过量Ca2+ 内流入胞浆和线粒体Ca2+池，而不阻滞触发递质释放所必需的Ca2+通道。
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许多取自蜘蛛毒液和海洋动物的肽类N型Ca2+通道阻滞剂可有效阻滞递质释放，能可逆地模拟此种作用的药物会有神经保护作用。其中SNX111是最具临床应用潜力的一个[13]。此类药可阻断交感神经而引起低血压，在临床使用时需加注意。
拉莫三嗪(lamotrigine)、芦贝鲁唑(lubeluzole)、利鲁唑(riluzole)、磷苯妥英(fospheny toin)等可减少Na+流，从而减弱递质的释放。此类药物在治疗癫痫中证明是安全有效的 [14]，它们已在动物脑梗死模型上证明可减少缺血性损伤[2]。
腺苷转运抑制剂 腺苷为脑内源性神经保护剂，其A1受体被激活可抑制递质的释放，A2 受体被激活则可扩张血管、增加脑血流，并抑制血小板及中性粒细胞的激活。通过腺苷转运抑制剂如丙戊茶碱(propentofylline)可提高胞外腺苷水平，减少缺血性损伤。在动物模型上证明，静脉注射丙戊茶碱可减少梗死体积，并无行为、精神障碍等副作用[15 ]。
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神经营养因子 各种神经营养因子和生长因子可在动物模型上减少梗死体积。如在发生缺血性梗死时在脑室内或静脉内立即给予成纤维细胞生长因子(FGF)都可减少梗死体积。它可刺激内皮NO的释放，扩张血管、改善脑血流，并可激活保护性的基因程序，恢复缺血区的神经元功能。其临床试验也在进行中[16]。
除了上述药物外，许多新的药理干预手段都在尝试中。例如，胞内Ca2+螯合剂，Ca 2+依赖性磷脂酶、蛋白酶、核酸内切酶抑制剂，κ-阿片受体拮抗剂，促使新膜合成、有助于恢复神经功能的胞磷胆碱(citicoline)，以及从基因角度、反义敲除某些破坏性蛋白，阻断“死亡基因”表达或细胞凋亡，都为脑梗死的治疗带来新的希望。
诊断是治疗的基础，磁共振成像术(MRI)、血液动力磁共振成像术(HMRI)等技术的发展可较为准确地提供脑梗死后的脑图，以便对脑梗死进行分型、分级，进行有针对性的区别治疗。在动物模型上也需有更能反映人类脑梗死的模型，以便筛选药物。对脑梗死发生的高危人群进行有效的监控和预防，则可大大降低脑梗死的发生率和提高其治疗效果。一旦上述药物的疗效分别通过临床试验获得证实，那么对这些药物联合用药或程序用药的研究就会放到议事日程上，人类终将在有效防治脑梗死上取得重大进展。
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参考文献
1 Dvalos A, Castillo J, Serena J, Noya M. Duration of glutamate release aft er acute ischemic stroke. Stroke. 1997; 28: 708-10.
2 Koroshetz WJ，Moskowitz MA. Emerging treatments for stroke in humans. Tr ends Pharmacol Sci 1996; 17: 227-33.
3 Sheardown MJ, Nielsen E, Hansen AJ, Jacobsen P, Honeré T. 2, 3-Dihydr oxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo (F) quinoxaline: a neuroprotectant for cerebral is chemia. Science. 1990; 247: 571-3.
, http://www.100md.com
4 Shuaib A, Waqaar T, Ijaz MS, Kanthan R, Wishart T, Howlet T. Neuroprotect ion with felbamate: a 7-and 28-day study in transient forebrain ischemia in ger bils. Brain Res 1996; 727: 65-70.
5 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Stud y Gro up. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-7.
6 Kay R, Wong KS, Yu YL, et al. Low-molecular-weight heparin for th e treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1588-93.
, 百拇医药
7 谭 兰，李铁山，赵仁亮. 那屈肝素钙治疗缺血性脑血管疾病. 中国新药与临床杂志 1 998；17：325-6.
8 Maruki Y, Koehler RC, Kirsch JR, Blizzard KK, Traystman RJ. Effect of t he 21-aminosteroid tirilaza d on cerebral pH and somatosensory evoked potentials after incomplete ischemia. Stroke 1993; 24: 724-30.
9 Kim H, Koehler RC, Hurn PD, Hall ED, Traystman RJ. Amelioration of impai red cerebral metabolis m after severe acidotic ischemia by tirilazad posttreatment in dogs. Stroke 199 6; 27: 114-21.
, 百拇医药
10 Muizelaar JP, Marmarou A, Young HF, et al. Improving the out come of severe hea d injury with the oxygen radical scavenger polyethylene glycol-conjugated supero xide dismutase: a phase II trial. Pediatr Res 1993; 34: 530-7.
11 Zhang RL, Chopp M, Li Y, et al. Anti-ICAM-1 antibody reduced isch emic cell da mage after transient middle cerebral artery occlusion in the rats. Neurology 1 994; 44: 1747-51.
12 Gelmers HJ，Hennerici M. Effect of nimodipine on acute ischemic stroke p ooled results from five randomized trials. Stroke 1990; 21 Suppl IV: 81-4.
, 百拇医药
13 Valentino K, Newcomb R, Gadbois T, et al. A selective N-type c alcium chann el antagonist protects against neuronal loss after global cerebral ischemia. Pro c Natl Acad Sci USA 1993; 90: 7894-7.
14 王学峰，晏 勇，沈鼎烈. 拉莫三嗪对难治性癫痫的治疗作用. 新药与临床 1997；16： 260-3.
15 Park CK，Rudolphi KA. Antiischemic effects of propentofylline (HWA 285) against focal cerebral infarction in rats. Neurosci Lett 1994; 178: 235-8 .
16 Koketsu N, Berlove DJ, Moskowitz MA, Kowall NW, Caday CG, Finklestin SP. Pr etreatment with intraventricula r basic fibroblast growth factor decreases infarct size following focal cerebral ischemia in rats. Ann Neurol 1994; 35: 451-7.
1998年3月9日收稿 1998年12月1日接受, 百拇医药