达肝素钠在肾功能衰竭伴有出血病人血液透析中的应用
作者：袁利 陈永华 李雁
单位：上海市第八人民医院肾内科，上海200233
关键词：达肝素钠；血液透析；出血
达肝素钠在肾功能衰竭伴有出血病人血液透析中的应用摘要 目的：观察达肝素钠在肾功能衰竭伴有出血病人血液透析(血透)中抗凝的剂量、疗效和安全性。方法：试验分2个阶段。第1阶段37例病人(男性23例，女性14例；年龄51 a±s 7 a)分别采用无肝素与达肝素钠(40 IU/kg, iv)血透各 3次。第2阶段该37例病人分为3组，肝素组12例，达肝素钠50 IU/kg, iv组12例和60 IU/kg, iv组13例，每例各行血透9次。结果：体外循环凝血率达肝素钠40 IU/kg组明显低于无肝素组(P<0.01), 但高于60 IU/kg组(P<0.05)。达肝素钠组无出血发生，而肝素组有4例出血复发(P<0.05)。达肝素钠60 IU / kg 组第 5 次血透 2 h Ccr 高于肝素组(P<0.05)。结论：达肝素钠50～60 I U/kg于每次血透前用单剂量iv安全、有效。
, 百拇医药
Use of dalteparin sodium on hemodialysis of renal failure patients with hemorrhage
YUAN Li, CHEN Yong-Hua, LI Yan
(Department of Nephrology, Shanghai Eighth People's Hospital, SHANGH AI 200233)
ABSTRACT AIM: Observing the efficacy, safety and suitable do sage of dalteparin sodium in the treatment of hemodialysis (HD) on the renal fai lure patients with hemorrhage. METHODS: The trial was divided into to two phases. The first phase had 37 patients (M 23, F 14; age 51 a±s 7 a), eve ry patient was tested by both non-heparin and dalteparin sodium (40 IU/kg, iv) f or three times. In the second phases, all the patients were divided into three g roups: heparin group 12 patients, dalteparin sodium 50 IU/kg group 12 patients, dalteparin sodium 60 IU/kg group 13 patients. All the patients received HD for 9 times. RESULTS: The coagulation with dalteparin sodium 40 IU/kg group is signif icant less than non-heparin group (P<0.01), but greater than 60 IU/ k g group (P<0.05). There isn't side effect of bleeding in dalteparin sodium group, but hemorrhage relapse happened on four patients in heparin group (P < 0.05). The Ccr of dalteparin sodium 60 IU/kg group was greate r th an heparin group at two hours in the fifth HD(P<0.05). CONCLUSION: D alteparin sodium 50-60 IU/kg iv as a single dosage used before HD is safe and ef ficient.
, http://www.100md.com
KEY WORDS dalteparin sodium; hemodialysis; hemorrhage
肝素作为血液透析(血透)抗凝剂预防体外循环凝血作用可靠，但有引起出血的不良反应，使其在伴有出血病人的血透中应用受到限制，国内既往采用无肝素透析方法，难免会有体外循环部分凝血影响透析效果。低分子量肝素能选择性的强效抑制Xa因子，但不影响血小板的数量及功能[1-3]，故抗凝作用强，出血不良反应少。国外在血透中应用已较普遍。在伴有活动性出血病人血透中应使用何种剂量，作者尚未见国内文献报道。我院从 1996年起对37例伴有活动性出血的急、慢性肾功能衰竭病人血透中应用达肝素钠(daltepari n sodium)抗凝，并对其有效性、安全性和国人的合适剂量进行初步探讨。
病例选择 37例急、慢性肾功能衰竭的血透病人，男性23例，女性14例。年龄51 a±s 7 a(20～85 a)。其中消化道出血18例(粪便潜血≥+++，伴或不伴呕咖啡色胃内容物)，咯血4例，脑出血1例(CT证实右基底结出血灶2 cm×5 cm), 球结膜出血2 例(均为大片状深红色出血伴出血性隆起)，有出血并发病的外科手术5例，月经期4例(每次月经Hb下降≥20 g/L), 皮下多发性大片状淤斑3例(血小板计数<130×109/L)。均在活动性出血时进入本实验。
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血液透析方法 碳酸氢盐血透每周3次，每次4 h。血流量200 mL/min, 透析液流量500 mL/min。无肝素组：先用含肝素0.9%氯化钠注射液(3000 U肝素/L)冲洗透析器及管路，血流量≥220 mL/min, 每15～30 min用0.9%氯化钠注射液150 mL冲洗透析器。透析器净化后其血液间隙容量≥原来的80%，净化后管路滤网无纤维蛋白附着可复用。
给药方法 按下述研究方法，用上海生物化学制药厂生产的肝素钠，首剂60 U/kg, iv, 追加1000 U/h持续输注，透析结束前1 h停用。另用瑞典法玛西亚普强公司提供的达肝素钠(商品名Fragmin, 进口批准文号X960014，X980100)，分40 IU/kg, 50 IU/kg, 60 IU/kg 3组，血透前单剂量静脉注射。
研究方法及观察指标 (1)观察体外循环凝血情况(0级：无凝血；I级：透析器凝血；II级：透析管道凝血[4])。实验分2个阶段，第1阶段：活动性出血期3 7 例病人均采用无肝素透析法和达肝素钠40 IU/kg抗凝法交叉对照观察，2种方法每例病人各行血透3次，总计各111例次。第2阶段：上述37例病人经6次透析后随机分为3组，分别用肝素( 12例)，达肝素钠50 IU/kg(12例)，60 IU/kg(13例)为抗凝剂进行血透，每例病人各血透9次，分别为108，108和117例次。(2)观察出血情况：临床观察结合实验室检查(Hb, RBC, BPC, 粪便潜血，头颅CT)及动脉穿刺点压迫止血时间。(3)测定3个剂量组达肝素钠在血透0 h, 2 h, 4 h的血浆抗Xa浓度(血浆凝固法)，每组各测定15例次。以选择合适的抗凝剂量。 (4)测定肝素组与达肝素钠(60 IU/kg)组与第1，5次血透2 h肌酐清除率(Ccr), 以观察透析效果，每例各行血透10次。
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结果
1 体外循环凝血情况 无肝素组透析器易凝血，使用次数为1.8次±0.4次，达肝素钠40 IU/kg组为4.9次±0.4次(P<0.05), 无肝素组在111次血透中有15 例次静脉压高报警，血液回流不满意，管路凝血，达肝素钠组仅有5/111次，2组差异有非常显著意义(P<0.01)见表1。达肝素钠60 IU/kg组体外循环凝血发生率明显低于40 IU/kg组，与50 IU/kg组及肝素组差异无显著意义(P>0.05), 见表1，但60 IU/kg组透析器凝血轻，多为几根纤维凝血，而50 IU/kg组，肝素组多为成束纤维凝血。
表1 体外循环凝血情况[例次(%)]
组别
总例次
无凝血
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透析器凝血
透析管道凝血
第1阶段
无肝素
111
57(51.4)
39(35.1)
15(13.5)
达肝素钠40 IU/kg
111
79(71.2)c
27(24.3)c
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5(4.5)c
第2阶段
肝素
108
85(78.7)
21(19.4)
2(1.9)
达肝素钠40 IU/kg
111
79(71.2)
27(24.3)
5(4.5)
, 百拇医药
达肝素钠50 IU/kg
108
82(75.9)
24(22.2)
2(1.9)
达肝素钠60 I/kg
117
94(80.3)dgk
23(19.7)dgk
0(0)dgk
第1阶段：2组组间比较经χ2检验,cP<0.01。第2阶段：60 IU/kg组与肝素组比较经χ2检验,dP>0.05; 60 IU/kg与50 IU/kg组比较经χ2检验 ,gP>0.05; 60 IU/kg组与40 I/kg组比较经χ2检验,kP<0.05。
, 百拇医药
2 出血情况 第1阶段2组病人临床观察及实验室指标均表明出血情况有所控制。第2阶段肝素组病人消化道出血复发1例，皮下淤斑复发1例，大量月经2例，达肝素钠组病人无出血复发，2组比较差异有显著意义(P<0.05)。动脉穿刺点压迫时间肝素组8.0 m in±1.8 min, 达肝素钠3组5.2 min±1.2 min(P<0.01)。
3 达肝素钠组血浆抗Xa浓度测定 透析2 h时3组血浆抗Xa浓度均在普强公司推荐的0.2～0.4 IU/mL范围，透析4 h 40 IU/kg 组6例次浓度<0.2 IU/mL, 与60 IU/kg组差异有显著意义(P<0.05), 60 IU/kg组与50 IU/kg组差异无显著意义 (P>0.05), 见表2。
表2 达肝素钠不同剂量血透时血浆抗Xa浓度(
±s)
, 百拇医药
达肝素钠 IU/kg
例次
0 h
2 h
4 h
40
15
0
0.32±0.15
0.20±0.07
50
15
0
, 百拇医药
0.36±0.13
0.22±0.08
60
15
0
0.45±0.12ae
0.28±0.10ae
60 IU/kg组与50 IU/kg组比较经t检验：aP>0.05。60 IU/kg 组与40 IU/kg组比较经t检验：eP<0.05。
4 血液透析2 h肌酐清除率测定 肝素组与达肝素钠60 IU/kg组在第1，5次血透2 h Ccr见表3。第5次血透达肝素钠明显高于肝素组(P<0.05)。
, 百拇医药
表3 2组第1，5次血透2 h肌酐清除率(Ccr)比较(±s)
组别
例次
Ccr(mL/min)
第1次
第5次
肝素
24
140±81
28±7
, 百拇医药
达肝素钠60 IU/kg
26
140±8a
133±8e
第1次血透2 h Ccr达肝素钠60 IU/kg组与肝素组比较经t检验：aP>0.05。第5次血透2 h Ccr达肝素钠60 IU/kg组与肝素组比较经t检验：eP<0.05。
讨论 本观察结果表明：达肝素钠组透析器和透析管道凝血发生率明显低于无肝素透析组，操作简便，未见出血征象，可取代无肝素透析方法。达肝素钠随着剂量的增加，体外循环凝血率下降，透析器凝血程度减轻，未见出血征象，其安全性明显大于肝素。尽管达肝素钠用于伴出血病人的血透有效、安全，仍需密切观察出血情况。应用剂量进行个体化调整。体外循环凝血情况及血浆抗Xa浓度是透析中监测的重要指标。我们体会：有活动性出血时使用剂量要小，可选用40 IU/kg于血透前单剂量iv, 血浆抗Xa浓度≥0.2 IU/mL 即可维持有效透析3.5～4 h, <0.2 IU/mL体外循环有凝血发生。有高危出血倾向病人可酌情选用50～60 IU/kg于血透前单剂量iv, 血浆抗Xa浓度应在0.2～0.4 IU/mL范围，能有效透析 4～4.5 h。60 IU/kg组透析器容易冲洗，透析效果最好。本文因病例数有限，有些结论有待扩大临床观察进一步完善。
, http://www.100md.com
参考文献
1 Hall AV, Clark WF, Parbtani A. Heparin-induced thrombocytopen ia in renal failure. Clin Nephrol 1992; 38: 86-9.
2 房溶娟(Fang RJ), 裘宇芳(Qiu YF), 朱 敏(Zhu M), 袁 敏(Yuan M), 沙振球(Sha ZQ) . 肝素与低分子量肝素治疗不稳定性心绞痛的比较. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drug s Clin Remedies) 1998; 17: 197-9.
3 谭 兰(Tan L), 李铁山(Li TS), 赵仁亮(Zhao RL). 那屈肝素钙治疗缺血性脑血管疾病. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 17: 325-6.
4 Gran E, Siguenza F, Maduell F, et al. Low Molecular weight heparin (CY-216) versus unfractionated heparin in chronic hemodialysis. Nephron 1992; 6 2: 13-7.
1999年1月6日收稿 1999年5月11日接受, http://www.100md.com
单位：上海市第八人民医院肾内科，上海200233
关键词：达肝素钠；血液透析；出血
达肝素钠在肾功能衰竭伴有出血病人血液透析中的应用摘要 目的：观察达肝素钠在肾功能衰竭伴有出血病人血液透析(血透)中抗凝的剂量、疗效和安全性。方法：试验分2个阶段。第1阶段37例病人(男性23例，女性14例；年龄51 a±s 7 a)分别采用无肝素与达肝素钠(40 IU/kg, iv)血透各 3次。第2阶段该37例病人分为3组，肝素组12例，达肝素钠50 IU/kg, iv组12例和60 IU/kg, iv组13例，每例各行血透9次。结果：体外循环凝血率达肝素钠40 IU/kg组明显低于无肝素组(P<0.01), 但高于60 IU/kg组(P<0.05)。达肝素钠组无出血发生，而肝素组有4例出血复发(P<0.05)。达肝素钠60 IU / kg 组第 5 次血透 2 h Ccr 高于肝素组(P<0.05)。结论：达肝素钠50～60 I U/kg于每次血透前用单剂量iv安全、有效。
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Use of dalteparin sodium on hemodialysis of renal failure patients with hemorrhage
YUAN Li, CHEN Yong-Hua, LI Yan
(Department of Nephrology, Shanghai Eighth People's Hospital, SHANGH AI 200233)
ABSTRACT AIM: Observing the efficacy, safety and suitable do sage of dalteparin sodium in the treatment of hemodialysis (HD) on the renal fai lure patients with hemorrhage. METHODS: The trial was divided into to two phases. The first phase had 37 patients (M 23, F 14; age 51 a±s 7 a), eve ry patient was tested by both non-heparin and dalteparin sodium (40 IU/kg, iv) f or three times. In the second phases, all the patients were divided into three g roups: heparin group 12 patients, dalteparin sodium 50 IU/kg group 12 patients, dalteparin sodium 60 IU/kg group 13 patients. All the patients received HD for 9 times. RESULTS: The coagulation with dalteparin sodium 40 IU/kg group is signif icant less than non-heparin group (P<0.01), but greater than 60 IU/ k g group (P<0.05). There isn't side effect of bleeding in dalteparin sodium group, but hemorrhage relapse happened on four patients in heparin group (P < 0.05). The Ccr of dalteparin sodium 60 IU/kg group was greate r th an heparin group at two hours in the fifth HD(P<0.05). CONCLUSION: D alteparin sodium 50-60 IU/kg iv as a single dosage used before HD is safe and ef ficient.
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KEY WORDS dalteparin sodium; hemodialysis; hemorrhage
肝素作为血液透析(血透)抗凝剂预防体外循环凝血作用可靠，但有引起出血的不良反应，使其在伴有出血病人的血透中应用受到限制，国内既往采用无肝素透析方法，难免会有体外循环部分凝血影响透析效果。低分子量肝素能选择性的强效抑制Xa因子，但不影响血小板的数量及功能[1-3]，故抗凝作用强，出血不良反应少。国外在血透中应用已较普遍。在伴有活动性出血病人血透中应使用何种剂量，作者尚未见国内文献报道。我院从 1996年起对37例伴有活动性出血的急、慢性肾功能衰竭病人血透中应用达肝素钠(daltepari n sodium)抗凝，并对其有效性、安全性和国人的合适剂量进行初步探讨。
病例选择 37例急、慢性肾功能衰竭的血透病人，男性23例，女性14例。年龄51 a±s 7 a(20～85 a)。其中消化道出血18例(粪便潜血≥+++，伴或不伴呕咖啡色胃内容物)，咯血4例，脑出血1例(CT证实右基底结出血灶2 cm×5 cm), 球结膜出血2 例(均为大片状深红色出血伴出血性隆起)，有出血并发病的外科手术5例，月经期4例(每次月经Hb下降≥20 g/L), 皮下多发性大片状淤斑3例(血小板计数<130×109/L)。均在活动性出血时进入本实验。
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血液透析方法 碳酸氢盐血透每周3次，每次4 h。血流量200 mL/min, 透析液流量500 mL/min。无肝素组：先用含肝素0.9%氯化钠注射液(3000 U肝素/L)冲洗透析器及管路，血流量≥220 mL/min, 每15～30 min用0.9%氯化钠注射液150 mL冲洗透析器。透析器净化后其血液间隙容量≥原来的80%，净化后管路滤网无纤维蛋白附着可复用。
给药方法 按下述研究方法，用上海生物化学制药厂生产的肝素钠，首剂60 U/kg, iv, 追加1000 U/h持续输注，透析结束前1 h停用。另用瑞典法玛西亚普强公司提供的达肝素钠(商品名Fragmin, 进口批准文号X960014，X980100)，分40 IU/kg, 50 IU/kg, 60 IU/kg 3组，血透前单剂量静脉注射。
研究方法及观察指标 (1)观察体外循环凝血情况(0级：无凝血；I级：透析器凝血；II级：透析管道凝血[4])。实验分2个阶段，第1阶段：活动性出血期3 7 例病人均采用无肝素透析法和达肝素钠40 IU/kg抗凝法交叉对照观察，2种方法每例病人各行血透3次，总计各111例次。第2阶段：上述37例病人经6次透析后随机分为3组，分别用肝素( 12例)，达肝素钠50 IU/kg(12例)，60 IU/kg(13例)为抗凝剂进行血透，每例病人各血透9次，分别为108，108和117例次。(2)观察出血情况：临床观察结合实验室检查(Hb, RBC, BPC, 粪便潜血，头颅CT)及动脉穿刺点压迫止血时间。(3)测定3个剂量组达肝素钠在血透0 h, 2 h, 4 h的血浆抗Xa浓度(血浆凝固法)，每组各测定15例次。以选择合适的抗凝剂量。 (4)测定肝素组与达肝素钠(60 IU/kg)组与第1，5次血透2 h肌酐清除率(Ccr), 以观察透析效果，每例各行血透10次。
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结果
1 体外循环凝血情况 无肝素组透析器易凝血，使用次数为1.8次±0.4次，达肝素钠40 IU/kg组为4.9次±0.4次(P<0.05), 无肝素组在111次血透中有15 例次静脉压高报警，血液回流不满意，管路凝血，达肝素钠组仅有5/111次，2组差异有非常显著意义(P<0.01)见表1。达肝素钠60 IU/kg组体外循环凝血发生率明显低于40 IU/kg组，与50 IU/kg组及肝素组差异无显著意义(P>0.05), 见表1，但60 IU/kg组透析器凝血轻，多为几根纤维凝血，而50 IU/kg组，肝素组多为成束纤维凝血。
表1 体外循环凝血情况[例次(%)]
组别
总例次
无凝血
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透析器凝血
透析管道凝血
第1阶段
无肝素
111
57(51.4)
39(35.1)
15(13.5)
达肝素钠40 IU/kg
111
79(71.2)c
27(24.3)c
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5(4.5)c
第2阶段
肝素
108
85(78.7)
21(19.4)
2(1.9)
达肝素钠40 IU/kg
111
79(71.2)
27(24.3)
5(4.5)
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达肝素钠50 IU/kg
108
82(75.9)
24(22.2)
2(1.9)
达肝素钠60 I/kg
117
94(80.3)dgk
23(19.7)dgk
0(0)dgk
第1阶段：2组组间比较经χ2检验,cP<0.01。第2阶段：60 IU/kg组与肝素组比较经χ2检验,dP>0.05; 60 IU/kg与50 IU/kg组比较经χ2检验 ,gP>0.05; 60 IU/kg组与40 I/kg组比较经χ2检验,kP<0.05。
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2 出血情况 第1阶段2组病人临床观察及实验室指标均表明出血情况有所控制。第2阶段肝素组病人消化道出血复发1例，皮下淤斑复发1例，大量月经2例，达肝素钠组病人无出血复发，2组比较差异有显著意义(P<0.05)。动脉穿刺点压迫时间肝素组8.0 m in±1.8 min, 达肝素钠3组5.2 min±1.2 min(P<0.01)。
3 达肝素钠组血浆抗Xa浓度测定 透析2 h时3组血浆抗Xa浓度均在普强公司推荐的0.2～0.4 IU/mL范围，透析4 h 40 IU/kg 组6例次浓度<0.2 IU/mL, 与60 IU/kg组差异有显著意义(P<0.05), 60 IU/kg组与50 IU/kg组差异无显著意义 (P>0.05), 见表2。
表2 达肝素钠不同剂量血透时血浆抗Xa浓度(
±s), 百拇医药
达肝素钠 IU/kg
例次
0 h
2 h
4 h
40
15
0
0.32±0.15
0.20±0.07
50
15
0
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0.36±0.13
0.22±0.08
60
15
0
0.45±0.12ae
0.28±0.10ae
60 IU/kg组与50 IU/kg组比较经t检验：aP>0.05。60 IU/kg 组与40 IU/kg组比较经t检验：eP<0.05。
4 血液透析2 h肌酐清除率测定 肝素组与达肝素钠60 IU/kg组在第1，5次血透2 h Ccr见表3。第5次血透达肝素钠明显高于肝素组(P<0.05)。
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表3 2组第1，5次血透2 h肌酐清除率(Ccr)比较(
±s)组别
例次
Ccr(mL/min)
第1次
第5次
肝素
24
140±81
28±7
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达肝素钠60 IU/kg
26
140±8a
133±8e
第1次血透2 h Ccr达肝素钠60 IU/kg组与肝素组比较经t检验：aP>0.05。第5次血透2 h Ccr达肝素钠60 IU/kg组与肝素组比较经t检验：eP<0.05。
讨论 本观察结果表明：达肝素钠组透析器和透析管道凝血发生率明显低于无肝素透析组，操作简便，未见出血征象，可取代无肝素透析方法。达肝素钠随着剂量的增加，体外循环凝血率下降，透析器凝血程度减轻，未见出血征象，其安全性明显大于肝素。尽管达肝素钠用于伴出血病人的血透有效、安全，仍需密切观察出血情况。应用剂量进行个体化调整。体外循环凝血情况及血浆抗Xa浓度是透析中监测的重要指标。我们体会：有活动性出血时使用剂量要小，可选用40 IU/kg于血透前单剂量iv, 血浆抗Xa浓度≥0.2 IU/mL 即可维持有效透析3.5～4 h, <0.2 IU/mL体外循环有凝血发生。有高危出血倾向病人可酌情选用50～60 IU/kg于血透前单剂量iv, 血浆抗Xa浓度应在0.2～0.4 IU/mL范围，能有效透析 4～4.5 h。60 IU/kg组透析器容易冲洗，透析效果最好。本文因病例数有限，有些结论有待扩大临床观察进一步完善。
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参考文献
1 Hall AV, Clark WF, Parbtani A. Heparin-induced thrombocytopen ia in renal failure. Clin Nephrol 1992; 38: 86-9.
2 房溶娟(Fang RJ), 裘宇芳(Qiu YF), 朱 敏(Zhu M), 袁 敏(Yuan M), 沙振球(Sha ZQ) . 肝素与低分子量肝素治疗不稳定性心绞痛的比较. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drug s Clin Remedies) 1998; 17: 197-9.
3 谭 兰(Tan L), 李铁山(Li TS), 赵仁亮(Zhao RL). 那屈肝素钙治疗缺血性脑血管疾病. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 17: 325-6.
4 Gran E, Siguenza F, Maduell F, et al. Low Molecular weight heparin (CY-216) versus unfractionated heparin in chronic hemodialysis. Nephron 1992; 6 2: 13-7.
1999年1月6日收稿 1999年5月11日接受, http://www.100md.com