重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子预防白细胞减少的II期临床试验
作者：周立强 周思源 冯奉仪
单位：中国医学科学院肿瘤医院，北京100021
关键词：白细胞减少症；重组粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；辅助化学疗法；II期临床试验；多中心研究
重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子预防白细胞减少的II期临床试验 摘要 目的：为研究国产重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rhGM- CSF, 商品名里亚尔)防治实体瘤化疗所致白细胞(WBC)和绝对中性粒细胞计数(ANC)减少的临床效果及不良反应。方法：采用多中心随机分组、自身交叉对照方法，进行了临床II期试验。60例肿瘤化疗病人随机均分AB组和BA组。AB组第1周期化疗加rhGM-CSF治疗(治疗组)，第2周期单用化疗(对照组)；BA组第1周期单用化疗，第2周期化疗加rhGM-CSF治疗。56例可供临床疗效分析。结果：rhGM-CSF可减轻化疗所致WBC和ANC下降程度，缩短WBC和ANC降至正常值以下的持续时间，促进WBC和ANC减少的早日恢复，有助于化疗按期进行。主要不良反应有轻、中度发热，注射部位疼痛，骨、肌肉疼痛，乏力。少见的有皮疹、寒战、流涕、胸闷、心悸，一般可以耐受。结论：rhGM-CSF是有价值的化疗辅助药物。
, 百拇医药
Recombinant human granulocyte ma-crophage colony-stimulating factor on leucopenia patients phase II clinical trials
ZHOU Li-Qiang, ZHOU Si-Yuan, FENG Feng-Yi
(Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, BEIJING 100021)
ABSTRACT AIM: To evaluate recombinant human granulocyte macr ophage colony-stimulating factors (domestic rhGM-CSF) in prevention of neutropen i a induced by cancer chemotherapy. METHODS: A multicenter, randomized, match and cross-over clinical trial of rhGM-CSF on leucopenia and neutropenia induced by c ombination chemotherapy on cancer patients was conducted. Sixty enrolled patient s were randomized into AB and BA group. Each patients received two cycle treatm e nt. In group AB, combination chemotherapy and rhGM-CSF were used in the first cy cle and combination chemotherapy alone was used in the second cycle, while in gr oup BA, combination chemotherapy alone was used in the first cycle and combinati on chemotherapy and rhGM-CSF were used in the second cycle. Four patients study were stopped for rhGM-CSF adverse reactions in 3 patients or disease progression in 1 patient, 56 patients were eligible for analysis of clinical efficacy. RESULTS: rhGM-CSF significantly increased the number of white blood cell (WBC) and ab solute neutrophil count (ANC) at the nadir, decreased incidence of leucopenia an d neutropenia and shorten the days with leucopenia and neutropenia induced by ch emotherapy, rhGM-CSF also resulted in accelerating recovery of leucopenia and ne utropenia on chemotherapy patients. The administration of rhGM-CSF ensures the c ancer patients' chemotherapy in progress on schedule. The main adverse reactions with mild or moderate fever, injection side reaction, bone pain, myalgia, asthe nia and skin rash were generally acceptable. CONCLUSION: The rhGM-CSF is a good adjuvant chemotherapy for cancer.
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KEY WORDS leucopenia; recombinant granulocyte macrophage colony-stimulating factor; adjuvant chemotherapy; phase II clinical trials; multicenter studies
重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)能加速粒细胞、单核细胞的分化和成熟，并增加其数量及刺激骨髓向外周血释放。最先由美国先灵葆雅药厂生产的rhGM-CSF经国内外广泛临床使用证明其对肿瘤化疗所致粒细胞减少有明显防治作用。于1996年3月至199 7年3月组织临床协作组1对国产rhGM-CSF预防肿瘤化疗所致白细胞减少进行了多中心随机、自身交叉对照的II期临床试验以观察其临床效果和不良反应。
资料和方法
病例选择 有病理或细胞学证实的恶性肿瘤病人，初治或既往化疗、放疗停止1 mo以上需要化疗者。病人年龄>14 a, 血常规白细胞(WBC)≥4.0×109/L，绝对中性粒细胞计数(ANC)≥2.0×109/L, 血小板(Plt)≥100×109/L。心、肝、肾功能正常，无骨及脑转移，预计存活3 mo以上并取得病人合作。本研究共入组60例病人，男性36例，女性24例，年龄中位数52 a(17～67 a), 体重中位数62 kg(45～84 kg)。病种包括肺癌25例，乳腺癌16例，淋巴瘤8例，胃癌2例，头颈部癌6例及其他恶性肿瘤3例。既往治疗30例(单用化疗14例，单放疗6例，化疗加放疗10例)。
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随机分组及自身对照 符合入组病例随机分成AB组和BA组，每一例病人连续观察2个周期。AB组病人第1周期化疗加rhGM-CSF治疗(治疗组)，第2周期单用化疗(对照组 )；BA组第1周期单用化疗，第2周期化疗加rhGM-CSF治疗。同一病人在治疗组及对照组的化疗药物、剂量及用药顺序完全一致。60例中，1例完成治疗组未完成对照组(因病情变化)，3例因不良反应终止rhGM-CSF治疗，因此56例可供疗效分析。
化疗方案及剂量 肺癌采用卡铂(CBP)加依托泊苷(VP-16)组成CE方案： CBP 350 mg/m2, iv, d 1; VP 16 120 mg/m2, iv, d1～3。或以丝裂霉素(MMC)加长春地辛(VDS)、顺铂(DDP)组成MVP方案：MMC 6 mg/m2, iv, d 1; VDS 3 mg/m2, iv, d 1, 5; DDP 90～100 mg/m2, iv, d 1或分次给药即d 1, 2或d 1～3。乳腺癌采用环磷酰胺(C TX)加阿霉素(ADM)或表阿霉素(EPI)，氟尿嘧啶(5FU)组成CAF方案：CTX 750 mg/m2, iv, d 1; ADM 40～50 mg/m2或EPI 60 mg/m2, iv, d 1; 5 FU 500 mg/m2, iv, d 1～4 或以CTX加ADM，DDP组成CAP方案：CTX，ADM或EPI用法同CAF方案；DDP用法同MVP方案。恶性淋巴瘤以CTX，ADM，长春新
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碱(VCR)及泼尼松(PDN)组成CHOP方案：CTX,ADM或EPI用法同CAF方案;VCR 1.4 mg/m2,单次剂量≤2 mg, iv, d 1; PDN 40 mg/m2，po，每日1次，d 1～5。头颈部癌以DDP，甲氨蝶呤(MTX)加5FU组成PMF方案：DDP用法同MVP方案；MTX 40 mg /m2, iv, d 3; 5FU 500 mg/m2, iv, d 1～5。胃癌以5FU, ADM加MMC组成FAM方案：5F U, ADM用法同CAF方案；MMC用法同MVP方案。其他恶性肿瘤参考以上化疗方案。所有化疗方案均以21 d为一个周期。本次治疗的化疗方案有MVP方案21例，CAP方案10例，CHOP方案8例，C E 方案8例，CAF方案6例，PMF方案5例，FAM方案2例。治疗组及对照组化疗前WBC数分别为：(6 .0±2.2)×109/L和(6.5±2.4)×109/L, ANC为：(4.3±2.0)×109/L和(4.8±1.6)× 109/L, 单核细胞(M)为(0.11±0.15)×109/L和(0.2±0.3)×109/L, Plt为：(168±7 0)×109/L和(188±86)×109/L，2组差别无显著性意义(均P>0.0 5)。
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rhGM-CSF用法 rhGM-CSF由军事医学科学院三所和哈尔滨里亚哈尔生物制品有限公司生产，商品名里亚尔，批准文号：(97)卫药试字(哈里)S-01号，规格为150 μ g/支，无菌冻干粉剂(批号9415)。给药剂量为每公斤体重5 μg，于治疗周期化疗药末次给药结束后48 h开始每日1次皮下注射，连续用药14 d。
研究中的其他临床处理 无论是研究过程的治疗组或对照组，化疗中根据需要可酌情予以止吐及其他对症处理，但不夹杂影响血象的其他治疗或药物如放疗、输血( 包括成分血)、甲孕酮、甲地孕酮、肾上腺皮质激素或其他造血因子。
观察指标 入组病例均在化疗前及化疗开始后隔日检查1次WBC(总数及分类计数)，Plt。每日测量体温、血压、呼吸及脉搏各1次，每一周期治疗前后查肝、肾功能，心电图。自开始用rhGM-CSF详细记录不良反应。
疗效评价及标准 疗效评价根据化疗前及化疗后隔日检查外周血细胞计数，分别计算出治疗组与对照组的外周血WBC，ANC，M及Plt计数的平均值并画出其相应的动态变化曲线。同时计算出治疗组与对照组病例的WBC和ANC最低值、WBC和ANC减少的持续时间以及化疗延迟的发生率。不良反应的分级根据WHO标准。
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统计学处理方法 采用t检验及χ2检验。
结 果
临床疗效
1 rhGM-CSF对化疗所致WBC和ANC降低的影响 治疗组与对照组化疗后WBC，ANC 的动态变化曲线显示，见图1，2。治疗组自皮下注射rhGM-CSF 24～48 h后，WBC，ANC迅速上升，出现第1高峰，随后，由于化疗的作用，WBC，ANC渐降至最低点又逐渐回升，直至d 12 ～14，WBC和ANC再次升高，出现第2高峰。而对照组的WBC，ANC均在化疗后逐渐下降至最低点，又自然回升，但始终低于治疗组。在rhGM-CSF注射d 12, 治疗组和对照组WBC数分别为(7±6)×109/L和(3.3±1.7)×109/L, ANC 为(5±6)×109/L和(2.0±1.4)×109/L，2组差别有非常显著意义(均P值<0.01)。
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图1 国产rhGM-CSF预防肿瘤化疗所致WBC减少
图2 国产rhGM-CSF预防肿瘤化疗所致ANC减少
2 rhGM-CSF对化疗所致WBC和ANC减少持续时间和最低值的影响 治疗组WBC和ANC的最低值( 2.4±1.4)×109/L和(5.0±1.3)×109/L高于对照组的(2.3±1.1)×109/L和(1.2±0. 8 )×109/L, 但差别无显著意义(P>0.05)。治疗组WBC和ANC减少的持续天数为(8±7) d和(6±6) d少于对照组的(12±8) d和(9±6) d，两者差别有显著意义(P<0.05)。
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3 rhGM-CSF对化疗延迟发生率影响 治疗组在化疗d 21 WBC<4.0×109/L的病例数为8例( 8/56, 14%), 对照组为28例(28/56, 50%), 如以21 d 为一个周期化疗，WBC≥4.0×109/L 为允许化疗的指征，则表明化疗延迟的发生率治疗组明显低于对照组(P<0 .01)。
4 rhGM-CSF对单核细胞(M)的影响 rhGM-CSF治疗d 12, 治疗组与对照组外周血M计数分别为(0.18±0.10)×109/L和(0.14±0.11)×109/L，前者高于后者，但2组比较P>0.05。
5 rhGM-CSF对血小板的影响 rhGM-CSF治疗d 12, 治疗组和对照组血小板计数分别为(160 ±73)×109/L和(172±84)×109/L，2组比较P>0.05。因此，rhGM-CS F对血小板没有明显影响。
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不良反应 60例应用rhGM-CSF治疗的临床观察结果显示，主要不良反应有发热、注射局部反应、骨、肌肉疼痛、乏力。少数病人有寒战、皮疹、流涕、心悸、胸闷。不良反应大多在I和II度，能耐受(见表1)。全组病例未见有肝、肾功能、心电图异常。3例因不良反应终止rhGM-CSF治疗的原因有皮疹1例，心悸、胸闷2例，其中1例用rhGM-CSF 420 μ g 1次后停药，3 d后发生急性心肌梗死，经停药及对症治疗后康复，是否与rhGM-CSF有关，不清楚，值得注意。
表1 用rhGM-CSF治疗的不良反应(n=60, 例)
不良反应
WHO分度
合计
%
I
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II
III
IV
发热
13
3
0
0
16
27
局部反应
6
2
1
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2
11
18
骨、肌肉疼痛
14
0
1
0
15
25
乏力
9
4
0
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0
13
22
皮疹
1
1
1
0
3
5
寒战
2
0
0
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0
2
3
流涕
1
0
0
0
1
2
心悸
2
0
0
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0
2
3
胸闷
2
0
0
0
2
3
讨 论
肿瘤化疗最常见的剂量限制性毒性是骨髓抑制，其中以白细胞和中性粒细胞减少最常见，既影响了化疗药物剂量的提高和化疗方案的如期进行，也增加了因白细胞、粒细胞减少所致感染和免疫功能降低的机会。rhGM-CSF为解决这一难题提供了有效手段。基础和临床研究显示，rhGM-CSF能刺激骨髓粒细胞和巨噬细胞的增殖和分化[1-5]。本文所用产品为rhGM-CSF的国内产品。
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本研究采用随机、自身交叉对照方法观察了rhGM-CSF预防肿瘤化疗所致WBC和ANC下降的临床效果及其不良反应。结果表明，rhGM-CSF可减轻化疗过程中WBC和ANC下降的程度，缩短WBC 和ANC下降的持续时间，促进WBC和ANC恢复，尤其在化疗d 21，明显减少了WBC<4.0×109/ L的发生率使化疗能按计划如期进行。此外，rhGM-CSF对外周血单核细胞亦有一定促进作用，对血小板则没有明显影响。这与国外同类药物的研究结果相似[1，2，4]。近年来普遍认为对化疗敏感肿瘤提高化疗剂量可提高化疗效果。rhGM-CSF的国外产品由于价格昂贵，限制其临床应用。rhGM-CSF的临床使用为高剂量化疗提供了保障。
文献报道rhGM-CSF的不良反应在推荐剂量下多属轻、中度，主要是发热，骨骼肌肉疼痛，乏力，注射局部红肿、硬结，皮疹，较少见的反应有低血压，支气管痉挛、水肿及毛细血管渗漏等综合征[1-3]。本研究结果表明国产rhGM-CSF有与文献报道国外同类产品相似的不良反应，但未见有支气管痉挛，水肿和毛细血管渗漏等严重不良反应。
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协作单位：中国医学科学院肿瘤医院，中山医科大学肿瘤医院，中国人民解放军3 07医院，华西医科大学附属医院，天津肿瘤医院
参考文献
1 Nemunaitis J, Anasetti C, Storb R, et al. Phase I I trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in patients undergoing allogenic bone marrow transplantation from unrelated donors . Blood 1992; 79: 2572-7.
2 Robinson BE, Quesenberry PJ. Hematopoietic growth factor: overview and clinica l applications, part III. Am J Med Sci 1990; 300: 311-21.
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3 Lieschke GJ, Cebon J, Morstyn G. Characterization of the clinical effects afte r the first dose of bacterially synthesized recombinant human granulocyte-macro phage colony-stimulating factor. Blood 1989; 74: 2634-43.
4 石远凯(Shi YK)，孙 燕(Sun Y)，苏 嵋(Su M)，等(et al). 基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子预防化疗所致白细胞减少症的临床疗效观察. 中华肿瘤杂志(Chin J Oncol) 1994 ；16：356-8.
5 Thompson JA, Lee DJ, Kidd P, et al. Subcutaneous granulocyte-macro phage colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndrome: toxi city, phamacokinetics and hematological effects. J Clin Oncol 1989; 7: 629-37.
1998年3月30日收稿 1998年6月29日接受, http://www.100md.com
单位：中国医学科学院肿瘤医院，北京100021
关键词：白细胞减少症；重组粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；辅助化学疗法；II期临床试验；多中心研究
重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子预防白细胞减少的II期临床试验 摘要 目的：为研究国产重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rhGM- CSF, 商品名里亚尔)防治实体瘤化疗所致白细胞(WBC)和绝对中性粒细胞计数(ANC)减少的临床效果及不良反应。方法：采用多中心随机分组、自身交叉对照方法，进行了临床II期试验。60例肿瘤化疗病人随机均分AB组和BA组。AB组第1周期化疗加rhGM-CSF治疗(治疗组)，第2周期单用化疗(对照组)；BA组第1周期单用化疗，第2周期化疗加rhGM-CSF治疗。56例可供临床疗效分析。结果：rhGM-CSF可减轻化疗所致WBC和ANC下降程度，缩短WBC和ANC降至正常值以下的持续时间，促进WBC和ANC减少的早日恢复，有助于化疗按期进行。主要不良反应有轻、中度发热，注射部位疼痛，骨、肌肉疼痛，乏力。少见的有皮疹、寒战、流涕、胸闷、心悸，一般可以耐受。结论：rhGM-CSF是有价值的化疗辅助药物。
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Recombinant human granulocyte ma-crophage colony-stimulating factor on leucopenia patients phase II clinical trials
ZHOU Li-Qiang, ZHOU Si-Yuan, FENG Feng-Yi
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ABSTRACT AIM: To evaluate recombinant human granulocyte macr ophage colony-stimulating factors (domestic rhGM-CSF) in prevention of neutropen i a induced by cancer chemotherapy. METHODS: A multicenter, randomized, match and cross-over clinical trial of rhGM-CSF on leucopenia and neutropenia induced by c ombination chemotherapy on cancer patients was conducted. Sixty enrolled patient s were randomized into AB and BA group. Each patients received two cycle treatm e nt. In group AB, combination chemotherapy and rhGM-CSF were used in the first cy cle and combination chemotherapy alone was used in the second cycle, while in gr oup BA, combination chemotherapy alone was used in the first cycle and combinati on chemotherapy and rhGM-CSF were used in the second cycle. Four patients study were stopped for rhGM-CSF adverse reactions in 3 patients or disease progression in 1 patient, 56 patients were eligible for analysis of clinical efficacy. RESULTS: rhGM-CSF significantly increased the number of white blood cell (WBC) and ab solute neutrophil count (ANC) at the nadir, decreased incidence of leucopenia an d neutropenia and shorten the days with leucopenia and neutropenia induced by ch emotherapy, rhGM-CSF also resulted in accelerating recovery of leucopenia and ne utropenia on chemotherapy patients. The administration of rhGM-CSF ensures the c ancer patients' chemotherapy in progress on schedule. The main adverse reactions with mild or moderate fever, injection side reaction, bone pain, myalgia, asthe nia and skin rash were generally acceptable. CONCLUSION: The rhGM-CSF is a good adjuvant chemotherapy for cancer.
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KEY WORDS leucopenia; recombinant granulocyte macrophage colony-stimulating factor; adjuvant chemotherapy; phase II clinical trials; multicenter studies
重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)能加速粒细胞、单核细胞的分化和成熟，并增加其数量及刺激骨髓向外周血释放。最先由美国先灵葆雅药厂生产的rhGM-CSF经国内外广泛临床使用证明其对肿瘤化疗所致粒细胞减少有明显防治作用。于1996年3月至199 7年3月组织临床协作组1对国产rhGM-CSF预防肿瘤化疗所致白细胞减少进行了多中心随机、自身交叉对照的II期临床试验以观察其临床效果和不良反应。
资料和方法
病例选择 有病理或细胞学证实的恶性肿瘤病人，初治或既往化疗、放疗停止1 mo以上需要化疗者。病人年龄>14 a, 血常规白细胞(WBC)≥4.0×109/L，绝对中性粒细胞计数(ANC)≥2.0×109/L, 血小板(Plt)≥100×109/L。心、肝、肾功能正常，无骨及脑转移，预计存活3 mo以上并取得病人合作。本研究共入组60例病人，男性36例，女性24例，年龄中位数52 a(17～67 a), 体重中位数62 kg(45～84 kg)。病种包括肺癌25例，乳腺癌16例，淋巴瘤8例，胃癌2例，头颈部癌6例及其他恶性肿瘤3例。既往治疗30例(单用化疗14例，单放疗6例，化疗加放疗10例)。
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随机分组及自身对照 符合入组病例随机分成AB组和BA组，每一例病人连续观察2个周期。AB组病人第1周期化疗加rhGM-CSF治疗(治疗组)，第2周期单用化疗(对照组 )；BA组第1周期单用化疗，第2周期化疗加rhGM-CSF治疗。同一病人在治疗组及对照组的化疗药物、剂量及用药顺序完全一致。60例中，1例完成治疗组未完成对照组(因病情变化)，3例因不良反应终止rhGM-CSF治疗，因此56例可供疗效分析。
化疗方案及剂量 肺癌采用卡铂(CBP)加依托泊苷(VP-16)组成CE方案： CBP 350 mg/m2, iv, d 1; VP 16 120 mg/m2, iv, d1～3。或以丝裂霉素(MMC)加长春地辛(VDS)、顺铂(DDP)组成MVP方案：MMC 6 mg/m2, iv, d 1; VDS 3 mg/m2, iv, d 1, 5; DDP 90～100 mg/m2, iv, d 1或分次给药即d 1, 2或d 1～3。乳腺癌采用环磷酰胺(C TX)加阿霉素(ADM)或表阿霉素(EPI)，氟尿嘧啶(5FU)组成CAF方案：CTX 750 mg/m2, iv, d 1; ADM 40～50 mg/m2或EPI 60 mg/m2, iv, d 1; 5 FU 500 mg/m2, iv, d 1～4 或以CTX加ADM，DDP组成CAP方案：CTX，ADM或EPI用法同CAF方案；DDP用法同MVP方案。恶性淋巴瘤以CTX，ADM，长春新
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碱(VCR)及泼尼松(PDN)组成CHOP方案：CTX,ADM或EPI用法同CAF方案;VCR 1.4 mg/m2,单次剂量≤2 mg, iv, d 1; PDN 40 mg/m2，po，每日1次，d 1～5。头颈部癌以DDP，甲氨蝶呤(MTX)加5FU组成PMF方案：DDP用法同MVP方案；MTX 40 mg /m2, iv, d 3; 5FU 500 mg/m2, iv, d 1～5。胃癌以5FU, ADM加MMC组成FAM方案：5F U, ADM用法同CAF方案；MMC用法同MVP方案。其他恶性肿瘤参考以上化疗方案。所有化疗方案均以21 d为一个周期。本次治疗的化疗方案有MVP方案21例，CAP方案10例，CHOP方案8例，C E 方案8例，CAF方案6例，PMF方案5例，FAM方案2例。治疗组及对照组化疗前WBC数分别为：(6 .0±2.2)×109/L和(6.5±2.4)×109/L, ANC为：(4.3±2.0)×109/L和(4.8±1.6)× 109/L, 单核细胞(M)为(0.11±0.15)×109/L和(0.2±0.3)×109/L, Plt为：(168±7 0)×109/L和(188±86)×109/L，2组差别无显著性意义(均P>0.0 5)。
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rhGM-CSF用法 rhGM-CSF由军事医学科学院三所和哈尔滨里亚哈尔生物制品有限公司生产，商品名里亚尔，批准文号：(97)卫药试字(哈里)S-01号，规格为150 μ g/支，无菌冻干粉剂(批号9415)。给药剂量为每公斤体重5 μg，于治疗周期化疗药末次给药结束后48 h开始每日1次皮下注射，连续用药14 d。
研究中的其他临床处理 无论是研究过程的治疗组或对照组，化疗中根据需要可酌情予以止吐及其他对症处理，但不夹杂影响血象的其他治疗或药物如放疗、输血( 包括成分血)、甲孕酮、甲地孕酮、肾上腺皮质激素或其他造血因子。
观察指标 入组病例均在化疗前及化疗开始后隔日检查1次WBC(总数及分类计数)，Plt。每日测量体温、血压、呼吸及脉搏各1次，每一周期治疗前后查肝、肾功能，心电图。自开始用rhGM-CSF详细记录不良反应。
疗效评价及标准 疗效评价根据化疗前及化疗后隔日检查外周血细胞计数，分别计算出治疗组与对照组的外周血WBC，ANC，M及Plt计数的平均值并画出其相应的动态变化曲线。同时计算出治疗组与对照组病例的WBC和ANC最低值、WBC和ANC减少的持续时间以及化疗延迟的发生率。不良反应的分级根据WHO标准。
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统计学处理方法 采用t检验及χ2检验。
结 果
临床疗效
1 rhGM-CSF对化疗所致WBC和ANC降低的影响 治疗组与对照组化疗后WBC，ANC 的动态变化曲线显示，见图1，2。治疗组自皮下注射rhGM-CSF 24～48 h后，WBC，ANC迅速上升，出现第1高峰，随后，由于化疗的作用，WBC，ANC渐降至最低点又逐渐回升，直至d 12 ～14，WBC和ANC再次升高，出现第2高峰。而对照组的WBC，ANC均在化疗后逐渐下降至最低点，又自然回升，但始终低于治疗组。在rhGM-CSF注射d 12, 治疗组和对照组WBC数分别为(7±6)×109/L和(3.3±1.7)×109/L, ANC 为(5±6)×109/L和(2.0±1.4)×109/L，2组差别有非常显著意义(均P值<0.01)。
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图1 国产rhGM-CSF预防肿瘤化疗所致WBC减少
图2 国产rhGM-CSF预防肿瘤化疗所致ANC减少
2 rhGM-CSF对化疗所致WBC和ANC减少持续时间和最低值的影响 治疗组WBC和ANC的最低值( 2.4±1.4)×109/L和(5.0±1.3)×109/L高于对照组的(2.3±1.1)×109/L和(1.2±0. 8 )×109/L, 但差别无显著意义(P>0.05)。治疗组WBC和ANC减少的持续天数为(8±7) d和(6±6) d少于对照组的(12±8) d和(9±6) d，两者差别有显著意义(P<0.05)。
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3 rhGM-CSF对化疗延迟发生率影响 治疗组在化疗d 21 WBC<4.0×109/L的病例数为8例( 8/56, 14%), 对照组为28例(28/56, 50%), 如以21 d 为一个周期化疗，WBC≥4.0×109/L 为允许化疗的指征，则表明化疗延迟的发生率治疗组明显低于对照组(P<0 .01)。
4 rhGM-CSF对单核细胞(M)的影响 rhGM-CSF治疗d 12, 治疗组与对照组外周血M计数分别为(0.18±0.10)×109/L和(0.14±0.11)×109/L，前者高于后者，但2组比较P>0.05。
5 rhGM-CSF对血小板的影响 rhGM-CSF治疗d 12, 治疗组和对照组血小板计数分别为(160 ±73)×109/L和(172±84)×109/L，2组比较P>0.05。因此，rhGM-CS F对血小板没有明显影响。
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不良反应 60例应用rhGM-CSF治疗的临床观察结果显示，主要不良反应有发热、注射局部反应、骨、肌肉疼痛、乏力。少数病人有寒战、皮疹、流涕、心悸、胸闷。不良反应大多在I和II度，能耐受(见表1)。全组病例未见有肝、肾功能、心电图异常。3例因不良反应终止rhGM-CSF治疗的原因有皮疹1例，心悸、胸闷2例，其中1例用rhGM-CSF 420 μ g 1次后停药，3 d后发生急性心肌梗死，经停药及对症治疗后康复，是否与rhGM-CSF有关，不清楚，值得注意。
表1 用rhGM-CSF治疗的不良反应(n=60, 例)
不良反应
WHO分度
合计
%
I
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II
III
IV
发热
13
3
0
0
16
27
局部反应
6
2
1
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2
11
18
骨、肌肉疼痛
14
0
1
0
15
25
乏力
9
4
0
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0
13
22
皮疹
1
1
1
0
3
5
寒战
2
0
0
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0
2
3
流涕
1
0
0
0
1
2
心悸
2
0
0
, 百拇医药
0
2
3
胸闷
2
0
0
0
2
3
讨 论
肿瘤化疗最常见的剂量限制性毒性是骨髓抑制，其中以白细胞和中性粒细胞减少最常见，既影响了化疗药物剂量的提高和化疗方案的如期进行，也增加了因白细胞、粒细胞减少所致感染和免疫功能降低的机会。rhGM-CSF为解决这一难题提供了有效手段。基础和临床研究显示，rhGM-CSF能刺激骨髓粒细胞和巨噬细胞的增殖和分化[1-5]。本文所用产品为rhGM-CSF的国内产品。
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本研究采用随机、自身交叉对照方法观察了rhGM-CSF预防肿瘤化疗所致WBC和ANC下降的临床效果及其不良反应。结果表明，rhGM-CSF可减轻化疗过程中WBC和ANC下降的程度，缩短WBC 和ANC下降的持续时间，促进WBC和ANC恢复，尤其在化疗d 21，明显减少了WBC<4.0×109/ L的发生率使化疗能按计划如期进行。此外，rhGM-CSF对外周血单核细胞亦有一定促进作用，对血小板则没有明显影响。这与国外同类药物的研究结果相似[1，2，4]。近年来普遍认为对化疗敏感肿瘤提高化疗剂量可提高化疗效果。rhGM-CSF的国外产品由于价格昂贵，限制其临床应用。rhGM-CSF的临床使用为高剂量化疗提供了保障。
文献报道rhGM-CSF的不良反应在推荐剂量下多属轻、中度，主要是发热，骨骼肌肉疼痛，乏力，注射局部红肿、硬结，皮疹，较少见的反应有低血压，支气管痉挛、水肿及毛细血管渗漏等综合征[1-3]。本研究结果表明国产rhGM-CSF有与文献报道国外同类产品相似的不良反应，但未见有支气管痉挛，水肿和毛细血管渗漏等严重不良反应。
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协作单位：中国医学科学院肿瘤医院，中山医科大学肿瘤医院，中国人民解放军3 07医院，华西医科大学附属医院，天津肿瘤医院
参考文献
1 Nemunaitis J, Anasetti C, Storb R, et al. Phase I I trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in patients undergoing allogenic bone marrow transplantation from unrelated donors . Blood 1992; 79: 2572-7.
2 Robinson BE, Quesenberry PJ. Hematopoietic growth factor: overview and clinica l applications, part III. Am J Med Sci 1990; 300: 311-21.
, 百拇医药
3 Lieschke GJ, Cebon J, Morstyn G. Characterization of the clinical effects afte r the first dose of bacterially synthesized recombinant human granulocyte-macro phage colony-stimulating factor. Blood 1989; 74: 2634-43.
4 石远凯(Shi YK)，孙 燕(Sun Y)，苏 嵋(Su M)，等(et al). 基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子预防化疗所致白细胞减少症的临床疗效观察. 中华肿瘤杂志(Chin J Oncol) 1994 ；16：356-8.
5 Thompson JA, Lee DJ, Kidd P, et al. Subcutaneous granulocyte-macro phage colony-stimulating factor in patients with myelodysplastic syndrome: toxi city, phamacokinetics and hematological effects. J Clin Oncol 1989; 7: 629-37.
1998年3月30日收稿 1998年6月29日接受, http://www.100md.com