那屈肝素钙治疗脑梗死
作者：毛德军 谭玉明 张鹏臻
单位：毛德军 张鹏臻 青岛市第二人民医院神经内科，山东青岛266033；谭玉明 平度市崔召医院，山东平度266752
关键词：低分子量肝素；那屈肝素；脑梗死；神经病学表现；X线计算机断层摄影术
中国新药与临床杂志990422 摘要 目的：观察那屈肝素钙对脑梗死的疗效及安全性。方法：用随机法分为2组，对照组27例(男性20例，女性7例，年龄65 a±s 4 a)用常规治疗(甘露醇、右旋糖酐-40，胞磷胆碱等)；那屈肝素钙组29例(男性21例，女性8例，年龄66 a±3 a)除常规治疗外，给那屈肝素钙0.4 mL(相当于4100 AXaIU), sc, q 12 h×10 d。结果：治疗后30 d经颅脑CT或MRI测评那屈肝素钙组病灶明显缩小；治疗后3 mo，那屈肝素钙组治愈率、有效率分别为28%和97%；神经功能缺损评分及生活能力状态评分明显降低，与对照组比较均有显著性差异(P<0.05, P<0.01)。副作用轻微。结论：那屈肝素钙为治疗脑梗死安全、有效的抗凝药物。
, 百拇医药
低分子量肝素(low-molecular weight heparin)是普通肝素经化学或酶解聚后分解成一些由较短的多糖链构成的、分子量3968.4～6448.65 u(4000～6500 dalton)之间的化合物，不能催化凝血酶的抑制，但仍保留与抗凝血酶III的结合能力，导致抗凝血酶III结构改变，从而加快了对因子Xa的抑制作用。低分子量肝素与血浆蛋白非特异性结合力低，
比普通肝素长2～4倍，因而能以低剂量发挥更大的生物效力[1]。我院于1996年10月～1997年5月应用低分子量肝素—那屈肝素钙(nadroparin calcium)对29例急性脑梗死病人进行了对比研究，以验证其疗效和安全性。
病例选择 56例急性脑梗死病人均为本院急诊病人，病程在24 h以内，瘫肢肌力在4级以下，符合1995年全国第4届脑血管疾病学术会议制定的诊断标准[2]。那屈肝素钙组29例，男性21例，女性8例，年龄66 a±s 3 a(59～70 a); 对照组27例，男性20例，女性7例，年龄65 a±4 a(57～72 a)。血压>24/16 kPa、有出血倾向、濒临死亡、既往有致残性卒中者除外。2组神经功能缺损、生活能力状态、既往史及并发病积分比较均无差异。
, 百拇医药
用药方法 对照组给予20%甘露醇125 mL加呋塞米40 mg, iv, q 6～12 h× 3～7 d;右旋糖酐-40 500 mL加曲克芦丁0.5 g, iv, qd×10～14 d; 胞磷胆碱0.5 g加复方丹参12 mL加入0.9%氯化钠注射液500 mL, iv, qd×10～14 d; 尼莫地平30 mg, po, tid×3 mo; 桂利嗪25 mg, po, tid×3 mo; 肠溶阿司匹林75 mg, po, qd×3 mo; 中风回春丸1.6 g, po, tid×3 mo。那屈肝素钙组除上述常规治疗外，用法国Laboratoire Choay公司生产的那屈肝素钙0.4 mL[商品名速避凝Fraxiparine, 每支0.4 mL含肝素氨基葡聚糖碎片10000 AXaICU, 相当于4100 AXaIU, 平均分子量4464.45 u(4500 dalton), 进口批准文号940092]，上腹壁sc, q 12 h×10 d 。
疗效判定 按1995年全国第4届脑血管疾病学术会议制定的评分标准[2]于治疗前、治疗后3 mo分别对神经功能缺损、生活能力状态、疗效进行评定，于治疗后 30 d复查颅脑CT或MRI以测评梗死灶体积[根据多田提出的病灶体积计算公式，T=π/6×L (长轴)×S(短轴)×Slice(层面数)][3]的变化。同时治疗前后检测血常规，出、凝血时间，肝功能及心电图。
, 百拇医药
统计学处理 2组疗效程度比较采用Ridit分析，2组神经功能缺损、生活能力状态、病灶体积比较采用t检验，方差不齐时采用t'检验。
结果
1 临床疗效 那屈肝素钙组治愈率28%，总有效率97%，对照组治愈率7%，总有效率56%，2组间比较差异有显著意义(P<0.05), 见表1。
2 神经功能缺损及生活能力状态比较 那屈肝素钙组与对照组治疗前后评分比较差异均有非常显著意义(P<0.01), 但2组间比较差异有显著和非常显著意义(P<0.05, P<0.01), 见表2。
表1 2组疗效比较(例)
组别
例数
, 百拇医药 基本治愈
显著进步
进步
无效
总有效例(%)
那屈肝素钙
29
8
15
5
1
28(97)
, 百拇医药
0.5b
对照
27
2
6
7
12
15(56)
0.7938
2组疗效比较经Ridit分析：bP<0.05。
表2 2组神经功能缺损及生活能力状态比较(积分法，
±s)
, 百拇医药
组别
神经功能缺损(分)
例数
治疗前
治疗后
差值
那屈肝素钙
29
18±7
7±7
-11±7c
对照
27
, 百拇医药
18±8
13±8
-5±8cf
组别
生活能力状态(级)
例数
治疗前
治疗后
差值
那屈肝素钙
29
4.0±1.9
2.0±1.8
, 百拇医药
-2.0±1.8c
对照
27
4.0±1.1
3.0±1.9
-0.9±1.6ce
治疗前后配对比较经t检验：cP<0.01; 2组间比较t检验：eP<0.05,fP<0.01。
3 梗死灶体积比较 那屈肝素钙组治疗前后梗死灶体积分别为4 cm3±3 cm3，2.0 c m3±2.5 cm3, 差值-1.6 cm3±2.7 cm3; 对照组分别为4 cm3±4 cm3，3.4 cm3±2.3 cm3, 差值-0.2 cm3±1.5 cm3。那屈肝素钙组治疗后梗死灶体积小于治疗前，治疗前后自身比较差异有非常显著意义(P<0.01)；2组间比较差异有显著意义(P<0.05)。
, http://www.100md.com
4 副作用 那屈肝素钙组29例中8例(28%)出现注射局部少量皮下出血，7～14 d完全吸收，出、凝血时间，血小板计数，肝功能未见异常，未见皮肤过敏、消化道或颅内出血等。
讨论 本研究结果提示早期应用那屈肝素钙合并常规治疗能明显提高脑梗死的疗效，减轻病残程度，提高病人生活质量；该药安全、可靠、副作用少，用药期间不需要实验室检测。但本研究是3 mo的短期观察，且病例数较少，故有关本药治疗脑梗死的较长期大宗病例研究有待于进一步进行。
参考文献
1 Kay R, Wong KS, Yu YL, et al. Low-molecular-weigh t heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 15 88-93.
2 陈清棠. 各类脑血管病诊断要点、脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准. 中华神经科杂志 1996；29：379-82.
3 陈恒年，王绍鹏，王振金，赵 坤，李英杰. 超早期脑血肿碎吸引流术治疗高血压性脑出血. 中华神经外科杂志 1993；9：37-9.
1997年10月13日收稿 1998年3月23日接受, 百拇医药
单位：毛德军 张鹏臻 青岛市第二人民医院神经内科，山东青岛266033；谭玉明 平度市崔召医院，山东平度266752
关键词：低分子量肝素；那屈肝素；脑梗死；神经病学表现；X线计算机断层摄影术
中国新药与临床杂志990422 摘要 目的：观察那屈肝素钙对脑梗死的疗效及安全性。方法：用随机法分为2组，对照组27例(男性20例，女性7例，年龄65 a±s 4 a)用常规治疗(甘露醇、右旋糖酐-40，胞磷胆碱等)；那屈肝素钙组29例(男性21例，女性8例，年龄66 a±3 a)除常规治疗外，给那屈肝素钙0.4 mL(相当于4100 AXaIU), sc, q 12 h×10 d。结果：治疗后30 d经颅脑CT或MRI测评那屈肝素钙组病灶明显缩小；治疗后3 mo，那屈肝素钙组治愈率、有效率分别为28%和97%；神经功能缺损评分及生活能力状态评分明显降低，与对照组比较均有显著性差异(P<0.05, P<0.01)。副作用轻微。结论：那屈肝素钙为治疗脑梗死安全、有效的抗凝药物。
, 百拇医药
低分子量肝素(low-molecular weight heparin)是普通肝素经化学或酶解聚后分解成一些由较短的多糖链构成的、分子量3968.4～6448.65 u(4000～6500 dalton)之间的化合物，不能催化凝血酶的抑制，但仍保留与抗凝血酶III的结合能力，导致抗凝血酶III结构改变，从而加快了对因子Xa的抑制作用。低分子量肝素与血浆蛋白非特异性结合力低，
比普通肝素长2～4倍，因而能以低剂量发挥更大的生物效力[1]。我院于1996年10月～1997年5月应用低分子量肝素—那屈肝素钙(nadroparin calcium)对29例急性脑梗死病人进行了对比研究，以验证其疗效和安全性。病例选择 56例急性脑梗死病人均为本院急诊病人，病程在24 h以内，瘫肢肌力在4级以下，符合1995年全国第4届脑血管疾病学术会议制定的诊断标准[2]。那屈肝素钙组29例，男性21例，女性8例，年龄66 a±s 3 a(59～70 a); 对照组27例，男性20例，女性7例，年龄65 a±4 a(57～72 a)。血压>24/16 kPa、有出血倾向、濒临死亡、既往有致残性卒中者除外。2组神经功能缺损、生活能力状态、既往史及并发病积分比较均无差异。
, 百拇医药
用药方法 对照组给予20%甘露醇125 mL加呋塞米40 mg, iv, q 6～12 h× 3～7 d;右旋糖酐-40 500 mL加曲克芦丁0.5 g, iv, qd×10～14 d; 胞磷胆碱0.5 g加复方丹参12 mL加入0.9%氯化钠注射液500 mL, iv, qd×10～14 d; 尼莫地平30 mg, po, tid×3 mo; 桂利嗪25 mg, po, tid×3 mo; 肠溶阿司匹林75 mg, po, qd×3 mo; 中风回春丸1.6 g, po, tid×3 mo。那屈肝素钙组除上述常规治疗外，用法国Laboratoire Choay公司生产的那屈肝素钙0.4 mL[商品名速避凝Fraxiparine, 每支0.4 mL含肝素氨基葡聚糖碎片10000 AXaICU, 相当于4100 AXaIU, 平均分子量4464.45 u(4500 dalton), 进口批准文号940092]，上腹壁sc, q 12 h×10 d 。
疗效判定 按1995年全国第4届脑血管疾病学术会议制定的评分标准[2]于治疗前、治疗后3 mo分别对神经功能缺损、生活能力状态、疗效进行评定，于治疗后 30 d复查颅脑CT或MRI以测评梗死灶体积[根据多田提出的病灶体积计算公式，T=π/6×L (长轴)×S(短轴)×Slice(层面数)][3]的变化。同时治疗前后检测血常规，出、凝血时间，肝功能及心电图。
, 百拇医药
统计学处理 2组疗效程度比较采用Ridit分析，2组神经功能缺损、生活能力状态、病灶体积比较采用t检验，方差不齐时采用t'检验。
结果
1 临床疗效 那屈肝素钙组治愈率28%，总有效率97%，对照组治愈率7%，总有效率56%，2组间比较差异有显著意义(P<0.05), 见表1。
2 神经功能缺损及生活能力状态比较 那屈肝素钙组与对照组治疗前后评分比较差异均有非常显著意义(P<0.01), 但2组间比较差异有显著和非常显著意义(P<0.05, P<0.01), 见表2。
表1 2组疗效比较(例)
组别
例数
, 百拇医药 基本治愈
显著进步
进步
无效
总有效例(%)
那屈肝素钙
29
8
15
5
1
28(97)
, 百拇医药
0.5b
对照
27
2
6
7
12
15(56)
0.7938
2组疗效比较经Ridit分析：bP<0.05。
表2 2组神经功能缺损及生活能力状态比较(积分法，
±s), 百拇医药
组别
神经功能缺损(分)
例数
治疗前
治疗后
差值
那屈肝素钙
29
18±7
7±7
-11±7c
对照
27
, 百拇医药
18±8
13±8
-5±8cf
组别
生活能力状态(级)
例数
治疗前
治疗后
差值
那屈肝素钙
29
4.0±1.9
2.0±1.8
, 百拇医药
-2.0±1.8c
对照
27
4.0±1.1
3.0±1.9
-0.9±1.6ce
治疗前后配对比较经t检验：cP<0.01; 2组间比较t检验：eP<0.05,fP<0.01。
3 梗死灶体积比较 那屈肝素钙组治疗前后梗死灶体积分别为4 cm3±3 cm3，2.0 c m3±2.5 cm3, 差值-1.6 cm3±2.7 cm3; 对照组分别为4 cm3±4 cm3，3.4 cm3±2.3 cm3, 差值-0.2 cm3±1.5 cm3。那屈肝素钙组治疗后梗死灶体积小于治疗前，治疗前后自身比较差异有非常显著意义(P<0.01)；2组间比较差异有显著意义(P<0.05)。
, http://www.100md.com
4 副作用 那屈肝素钙组29例中8例(28%)出现注射局部少量皮下出血，7～14 d完全吸收，出、凝血时间，血小板计数，肝功能未见异常，未见皮肤过敏、消化道或颅内出血等。
讨论 本研究结果提示早期应用那屈肝素钙合并常规治疗能明显提高脑梗死的疗效，减轻病残程度，提高病人生活质量；该药安全、可靠、副作用少，用药期间不需要实验室检测。但本研究是3 mo的短期观察，且病例数较少，故有关本药治疗脑梗死的较长期大宗病例研究有待于进一步进行。
参考文献
1 Kay R, Wong KS, Yu YL, et al. Low-molecular-weigh t heparin for the treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 15 88-93.
2 陈清棠. 各类脑血管病诊断要点、脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准. 中华神经科杂志 1996；29：379-82.
3 陈恒年，王绍鹏，王振金，赵 坤，李英杰. 超早期脑血肿碎吸引流术治疗高血压性脑出血. 中华神经外科杂志 1993；9：37-9.
1997年10月13日收稿 1998年3月23日接受, 百拇医药