局部抗真菌药联苯苄唑
作者：王斌 王宏图
单位：上海医科大学附属华山医院，上海200040
关键词：联苯苄唑；抗真菌活性；甾醇类；皮肤真菌病
中国新药与临床杂志990420 摘要 本文对联苯苄唑的抗真菌活性、抗菌原理、药物动力学、临床疗效、耐药性、外用安全性作了简介，为临床安全有效地应用联苯苄唑、为制剂研究提供一定的理论依据。
联苯苄唑(bifonazole)是一种新型的氮取代性不含卤素的咪唑类局部抗真菌药。由联邦德国贝尔研究中心首先合成，1982年登记注册。国内1988年由中国军事医学科学院合成。临床用其1%的霜剂、酊剂等治疗皮肤癣菌病。
抗真菌活性 药物敏感性实验表明[1]：在皮肤癣菌属中，絮状表皮癣菌最敏感，其MIC90为0.5 mg/L,疣状毛癣菌敏感性较低，当联苯苄唑浓度为15 mg/L, 经6 h后，可获得彻底杀灭作用；在酵母及酵母样真菌属中，红色酵母菌最敏感，其MIC 90为0.5 mg/L, 而热带念珠菌和类星形念珠菌敏感性较低，当联苯苄唑浓度为1～4 m g/L时表现为抑菌作用，而浓度大于或等于20 mg/L时为杀菌作用；在曲(霉)菌和双相菌属中，薰烟色曲菌和孢子丝菌敏感性较低，糠秕孢子菌敏感性较高，其MIC90为1 mg/L。联苯苄唑对革兰阴性菌没有效果，但对多种革兰阳性菌有一定抗菌活性，其中对阳性球菌的 MIC90为4～16 mg/L, 对微小棒状杆菌的MIC90为0.5～2 mg/L。可见，联苯苄唑具有广谱高效的抗真菌活性。
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抗菌原理 对联苯苄唑的抗菌原理，各国研究人员做了许多实验。其中美国Tafi[2]等用DPPC(dipalmitoyl phosphatical choline)脂质体模拟真菌细胞膜，用电子自旋共振(electron spin resonance)技术，观察联苯苄唑对DPPC流动性和渗透性的影响。结果发现：联苯苄唑能促进真菌细胞膜的液体化，增加膜的通透性和流动性，从而破坏膜的结构功能，起到杀灭真菌作用。
真菌细胞内钙离子浓度的增高能阻碍细胞的生长，影响真菌将自身的遗传物质，通过噬菌体转移到另一菌体中，最终影响真菌的生长、繁殖。而联苯苄唑在100 mg/L时能使真菌芽子时期的细胞内的钙离子浓度增高，从而抑制真菌生长、繁殖。有报道总结认为：联苯苄唑的抗菌机制是抑制真菌细胞膜的基本成分—麦角甾醇的生物合成。联苯苄唑不仅抑制24-亚甲基聚二水羊毛甾醇(24-methylene dihydrolanosterol)转化为脱甲基甾醇 (desmethyl-sterol), 而且还抑制羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxymethyl glutaryl Co A)转化为甲羟戊酸(mevalonic acid), 从而双重抑制麦角甾醇的合成，使真菌细胞膜受损，最终导致真菌死亡。这种双重抑制作用，使联苯苄唑显示了较其他咪唑类抗真菌药更大的抑制麦角甾醇合成的作用[3]。
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药物动力学 用14C标记的联苯苄唑外涂皮肤后，皮肤各层组织的放射活性测定结果显示：联苯苄唑的浓度从表皮角质层的1 mg/cm3依次到真皮乳头层的5 μg/cm3，所有各层的浓度均在抗真菌活性范围内，证明了此药外用的有效性。真菌细胞吸收后，在10～30 min后细胞浆中就有高浓度的活性物质，且持续100～120 h。1%联苯苄唑霜使用后，在真皮内活性可持续48 h，且血中浓度低于HPLC最低检测浓度。可见，联苯苄唑霜外用后不仅疗效高，且作用持久，临床只需每日涂抹1次即可。
临床疗效 根据一项多中心研究报告[4]，联苯苄唑霜治愈率体股癣为91.0%、足癣为88.0%、浅表念珠菌为88.1%、花斑癣为93%、糠秕孢子菌毛囊炎
为8 9%。治愈时间体股癣17.2 d±7.6 d、足癣
22.4 d±9.1 d、浅表念珠菌病23.6 d ±10.6 d、花斑癣15.6 d±5.7 d、糠秕孢子菌毛囊炎10～45 d。
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联苯苄唑外用还可治疗甲癣、耳真菌病、脂溢性皮炎、酒渣鼻及念珠菌性龟头炎等。在治疗甲癣时，1%的霜剂中应加入40%的尿素。因为40%的尿素具软化松懈角质的作用。同时，体内及体外药效学实验证明，联苯苄唑在尿素软膏中的抗真菌药效与无尿素的相同。
1%联苯苄唑霜除抗真菌外，还具抗炎作用，其效力相当于1%氢化可的松制剂，这有助于较快地消除真菌感染引起的炎症及体征。
亦有实验证明[5]，联苯苄唑能通过抑制细胞内的糖酵解，使ATP合成减少，引起细胞生长的原始能量减少，导致细胞活力下降直至死亡，显示了一定的抗癌作用，特别是抗黑色素瘤。
耐药性 随着联苯苄唑的广泛应用，真菌是否会对其产生耐药性?为此日本学者应用1986，1990，1995年分离得到并贮存至今的红色毛癣菌、石膏样毛癣菌做了对联苯苄唑的敏感性实验。结果发现这3个年份的真菌对联苯苄唑的敏感性没有明显差异、即没有产生抗药性。至目前为止，亦尚未发现对联苯苄唑产生原发耐药的皮肤癣菌、酵母菌及曲霉菌的变异菌株[6]。
, 百拇医药
外用安全性 对联苯苄唑的毒理学研究表明，口服一次剂量毒性极小，兔和狗的LD50为500 mg/kg。口服剂量达400 mg/kg时，对大鼠和兔的生育力、繁殖力没有任何不利影响，口服剂量达30 mg/kg和10 mg/kg时，不产生一般胚胎毒性作用或特殊的致畸作用，亦未发现有任何致突变作用。可见，即使口服联苯苄唑也具较为可靠的安全性。
联苯苄唑作为一局部抗真菌药物，其外用安全性亦得到科学的论证[7]。用1%的联苯苄唑霜进行动物实验，结果证实外用后经皮吸收非常少，正常皮肤<1%，炎症皮肤3%～4% ，皮肤重复用药亦不会引起血中药物浓度的增高而产生全身副作用。
讨论 综上所述，联苯苄唑能通过多种途径抑制、杀灭真菌，显示其广谱、高效的抗真菌活性。临床用于各种皮肤癣菌病，疗效确切；作用持久，每日只需涂抹1次；安全可靠，经皮吸收甚少，不产生全身副作用；广泛使用，不产生抗药性。故联苯苄唑现已被制成1%的霜剂、酊剂等广泛用于皮肤癣菌的治疗，可与40%的尿素一起制成2%的糊剂用于甲癣的治疗。
, 百拇医药
参考文献
1 何 威，陈 智，王志安，何云志. 联苯苄唑的抗真菌药敏试验. 家兔实验及临床疗效. 新药与临床 1991；10：237-41.
2 Alberbini G, Bossi G, Dubini B, et al. Membrane fluidization by an imycotic bifonazole. Physiol Chem Phys Med NMR 1995; 27: 91-109.
3 Inoue I, Seishima M, Osada K, et al. Different effects of azole-an tifungal agents on the regulation of intracellular calcium concentration of Trichophyton rubrum. J Dermatol Sci 1996; 12: 156-62.
, 百拇医药
4 赵 辨. 新外用抗真菌制剂—霉克及霉克指(趾)甲药盒. 临床皮肤科杂志 1994；23：205-7.
5 Glass L, Morgenstern H, Beither R. Calmodulin antagonists decrease glucose 1,6 -bisphosphate, fructose 1,6-bisphosphate, ATP and viability of melanoma cells. Eur J Pharmacol 1996; 313: 265-71.
6 Yamaguchi L, Uchida K, Watanabe S. Preclinical and clinical studies on the eff icacy of bifonazole in patients with tinea pedis at 10 years after approval. J A ntibiot 1996; 49: 1085-94.
7 罗庆录，张凤荣，史学慧. 复方联苯苄唑液皮肤吸收实验研究. 中国皮肤性病学杂志 199 7；11：54.
1998年4月14日收稿 1998年7月24日接受, 百拇医药
单位：上海医科大学附属华山医院，上海200040
关键词：联苯苄唑；抗真菌活性；甾醇类；皮肤真菌病
中国新药与临床杂志990420 摘要 本文对联苯苄唑的抗真菌活性、抗菌原理、药物动力学、临床疗效、耐药性、外用安全性作了简介，为临床安全有效地应用联苯苄唑、为制剂研究提供一定的理论依据。
联苯苄唑(bifonazole)是一种新型的氮取代性不含卤素的咪唑类局部抗真菌药。由联邦德国贝尔研究中心首先合成，1982年登记注册。国内1988年由中国军事医学科学院合成。临床用其1%的霜剂、酊剂等治疗皮肤癣菌病。
抗真菌活性 药物敏感性实验表明[1]：在皮肤癣菌属中，絮状表皮癣菌最敏感，其MIC90为0.5 mg/L,疣状毛癣菌敏感性较低，当联苯苄唑浓度为15 mg/L, 经6 h后，可获得彻底杀灭作用；在酵母及酵母样真菌属中，红色酵母菌最敏感，其MIC 90为0.5 mg/L, 而热带念珠菌和类星形念珠菌敏感性较低，当联苯苄唑浓度为1～4 m g/L时表现为抑菌作用，而浓度大于或等于20 mg/L时为杀菌作用；在曲(霉)菌和双相菌属中，薰烟色曲菌和孢子丝菌敏感性较低，糠秕孢子菌敏感性较高，其MIC90为1 mg/L。联苯苄唑对革兰阴性菌没有效果，但对多种革兰阳性菌有一定抗菌活性，其中对阳性球菌的 MIC90为4～16 mg/L, 对微小棒状杆菌的MIC90为0.5～2 mg/L。可见，联苯苄唑具有广谱高效的抗真菌活性。
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抗菌原理 对联苯苄唑的抗菌原理，各国研究人员做了许多实验。其中美国Tafi[2]等用DPPC(dipalmitoyl phosphatical choline)脂质体模拟真菌细胞膜，用电子自旋共振(electron spin resonance)技术，观察联苯苄唑对DPPC流动性和渗透性的影响。结果发现：联苯苄唑能促进真菌细胞膜的液体化，增加膜的通透性和流动性，从而破坏膜的结构功能，起到杀灭真菌作用。
真菌细胞内钙离子浓度的增高能阻碍细胞的生长，影响真菌将自身的遗传物质，通过噬菌体转移到另一菌体中，最终影响真菌的生长、繁殖。而联苯苄唑在100 mg/L时能使真菌芽子时期的细胞内的钙离子浓度增高，从而抑制真菌生长、繁殖。有报道总结认为：联苯苄唑的抗菌机制是抑制真菌细胞膜的基本成分—麦角甾醇的生物合成。联苯苄唑不仅抑制24-亚甲基聚二水羊毛甾醇(24-methylene dihydrolanosterol)转化为脱甲基甾醇 (desmethyl-sterol), 而且还抑制羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxymethyl glutaryl Co A)转化为甲羟戊酸(mevalonic acid), 从而双重抑制麦角甾醇的合成，使真菌细胞膜受损，最终导致真菌死亡。这种双重抑制作用，使联苯苄唑显示了较其他咪唑类抗真菌药更大的抑制麦角甾醇合成的作用[3]。
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药物动力学 用14C标记的联苯苄唑外涂皮肤后，皮肤各层组织的放射活性测定结果显示：联苯苄唑的浓度从表皮角质层的1 mg/cm3依次到真皮乳头层的5 μg/cm3，所有各层的浓度均在抗真菌活性范围内，证明了此药外用的有效性。真菌细胞吸收后，在10～30 min后细胞浆中就有高浓度的活性物质，且持续100～120 h。1%联苯苄唑霜使用后，在真皮内活性可持续48 h，且血中浓度低于HPLC最低检测浓度。可见，联苯苄唑霜外用后不仅疗效高，且作用持久，临床只需每日涂抹1次即可。
临床疗效 根据一项多中心研究报告[4]，联苯苄唑霜治愈率体股癣为91.0%、足癣为88.0%、浅表念珠菌为88.1%、花斑癣为93%、糠秕孢子菌毛囊炎
为8 9%。治愈时间体股癣17.2 d±7.6 d、足癣
22.4 d±9.1 d、浅表念珠菌病23.6 d ±10.6 d、花斑癣15.6 d±5.7 d、糠秕孢子菌毛囊炎10～45 d。
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联苯苄唑外用还可治疗甲癣、耳真菌病、脂溢性皮炎、酒渣鼻及念珠菌性龟头炎等。在治疗甲癣时，1%的霜剂中应加入40%的尿素。因为40%的尿素具软化松懈角质的作用。同时，体内及体外药效学实验证明，联苯苄唑在尿素软膏中的抗真菌药效与无尿素的相同。
1%联苯苄唑霜除抗真菌外，还具抗炎作用，其效力相当于1%氢化可的松制剂，这有助于较快地消除真菌感染引起的炎症及体征。
亦有实验证明[5]，联苯苄唑能通过抑制细胞内的糖酵解，使ATP合成减少，引起细胞生长的原始能量减少，导致细胞活力下降直至死亡，显示了一定的抗癌作用，特别是抗黑色素瘤。
耐药性 随着联苯苄唑的广泛应用，真菌是否会对其产生耐药性?为此日本学者应用1986，1990，1995年分离得到并贮存至今的红色毛癣菌、石膏样毛癣菌做了对联苯苄唑的敏感性实验。结果发现这3个年份的真菌对联苯苄唑的敏感性没有明显差异、即没有产生抗药性。至目前为止，亦尚未发现对联苯苄唑产生原发耐药的皮肤癣菌、酵母菌及曲霉菌的变异菌株[6]。
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外用安全性 对联苯苄唑的毒理学研究表明，口服一次剂量毒性极小，兔和狗的LD50为500 mg/kg。口服剂量达400 mg/kg时，对大鼠和兔的生育力、繁殖力没有任何不利影响，口服剂量达30 mg/kg和10 mg/kg时，不产生一般胚胎毒性作用或特殊的致畸作用，亦未发现有任何致突变作用。可见，即使口服联苯苄唑也具较为可靠的安全性。
联苯苄唑作为一局部抗真菌药物，其外用安全性亦得到科学的论证[7]。用1%的联苯苄唑霜进行动物实验，结果证实外用后经皮吸收非常少，正常皮肤<1%，炎症皮肤3%～4% ，皮肤重复用药亦不会引起血中药物浓度的增高而产生全身副作用。
讨论 综上所述，联苯苄唑能通过多种途径抑制、杀灭真菌，显示其广谱、高效的抗真菌活性。临床用于各种皮肤癣菌病，疗效确切；作用持久，每日只需涂抹1次；安全可靠，经皮吸收甚少，不产生全身副作用；广泛使用，不产生抗药性。故联苯苄唑现已被制成1%的霜剂、酊剂等广泛用于皮肤癣菌的治疗，可与40%的尿素一起制成2%的糊剂用于甲癣的治疗。
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参考文献
1 何 威，陈 智，王志安，何云志. 联苯苄唑的抗真菌药敏试验. 家兔实验及临床疗效. 新药与临床 1991；10：237-41.
2 Alberbini G, Bossi G, Dubini B, et al. Membrane fluidization by an imycotic bifonazole. Physiol Chem Phys Med NMR 1995; 27: 91-109.
3 Inoue I, Seishima M, Osada K, et al. Different effects of azole-an tifungal agents on the regulation of intracellular calcium concentration of Trichophyton rubrum. J Dermatol Sci 1996; 12: 156-62.
, 百拇医药
4 赵 辨. 新外用抗真菌制剂—霉克及霉克指(趾)甲药盒. 临床皮肤科杂志 1994；23：205-7.
5 Glass L, Morgenstern H, Beither R. Calmodulin antagonists decrease glucose 1,6 -bisphosphate, fructose 1,6-bisphosphate, ATP and viability of melanoma cells. Eur J Pharmacol 1996; 313: 265-71.
6 Yamaguchi L, Uchida K, Watanabe S. Preclinical and clinical studies on the eff icacy of bifonazole in patients with tinea pedis at 10 years after approval. J A ntibiot 1996; 49: 1085-94.
7 罗庆录，张凤荣，史学慧. 复方联苯苄唑液皮肤吸收实验研究. 中国皮肤性病学杂志 199 7；11：54.
1998年4月14日收稿 1998年7月24日接受, 百拇医药