骨质疏松症的治疗及其进展
作者：朱建民 吴晔 周秦
单位：上海市第八人民医院，上海200233
关键词：骨质疏松；药物疗法；老年人
骨质疏松症的治疗及其进展摘要 本文详细地介绍了老年骨质疏松症的药物治疗及其进展，供临床医师和研究人员参考。
随着社会的老龄化，骨质疏松症的发病率在不断地增加。美国约有1400～2500万人患有骨质疏松症，患骨质疏松性骨折者超过800万。骨质疏松症目前尚无行之有效的治疗手段，本文就其目前治疗方法及其进展综述如下。
氟化物 60年代氟化物开始应用于临床，此前人们发现饮用氟化物含量较高的水者其骨密度也较高[1]。氟化物作用机制是取代骨晶格中羟基的氢原子，形成氟羟磷灰石。在体外，氟化物可使溶液中氟羟磷灰石结晶变得更大更稳定。在体内，氟化物可能促进骨母细胞增殖，延长生命周期，增加细胞内酶的活性[2]。其他研究显示，体外暴露在氟化物中的成骨细胞活性和增殖并不增加，但在体内至少可使骨形成增加，从而认为氟化物的体内作用是复杂的、间接的，可能需要通过一些生物辅助因子(biologica l cofactors)发挥作用[3]。
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氟化骨大体标本比正常骨坚硬，骨小梁增粗增厚。光学显微镜可见新的异常骨形成，骨细胞排列异常，细胞间隙增大，细胞周围呈嗜碱性，网织骨取代正常的层板状骨，组织学显示松质骨增加和扩大[2]。
氟化物临床应用具有两大优势：(1)氟化物是非专利品，且价格低廉；(2)每年可明显地增加脊柱骨密度(BMD)5%～10%以及松质骨BMD 10%～20%。研究显示，长期使用氟化物可导致新生小梁骨的不良连接(poor connectivity), 从而增加皮质骨松度(porosity), 引起非脊柱骨折增加。这一点很重要，因为人80%是皮质骨，松质骨仅占20%，且骨70%强度与皮质骨有关。即使在椎体，由于皮质骨承担着50%的强度，氟化物增加松质骨量，减低骨折发生率的作用可被其增加皮质骨松度所抵销。因此，氟化物减少骨质疏松性骨折作用尚难确定[3 ]。
尽管大剂量(75 mg/d)速释氟化物可增加BMD，但并不减低骨折发生率。有人采用小剂量(<38 mg/d)氟化物，其骨折率每年为24%；当剂量增至38～59 mg/d其，其骨折率每年为30%；若剂量达到60 mg/d时，其骨折率可达每年45%，而未治疗组骨折率每年为50%～80%。由此可见，氟化物的适宜剂量为30～50 mg/d。许多报告认为，小剂量氟化物缓释剂型似乎更有效，且副作用也减少，如单氟磷酸盐(monofluorophosphate)。有人认为，小剂量氟化物可刺激、大剂量则抑制成骨细胞活性和骨钙化。此外为了减少氟化物增加皮质骨松度作用，有人主张每年停药2 mo，将治疗周期由12 mo改为14 mo，也有人认为，氟化物宜短期使用，长期使用(>5 a)可使骨强度和骨量减低[4]。
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氟化物治疗期间发生骨折的原因包括：(1)对氟化物无反应，这可能与其生物利用度、吸收及骨亲和性有关；(2)年龄过大；(3)治疗前已有多次骨折；(4)治疗初期BMD很低[3]。
双磷酸盐 双磷酸盐为P-C-P结构，能抵御生物酶解作用。在体外，双磷酸盐与羟基磷灰石有很大的亲和力，能减低新的晶粒形成，也能减少已形成晶粒的溶解和裂解，在体内的作用尚不清楚[2]。
双磷酸盐实际上是一类骨转换抑制剂，对成骨和破骨细胞均有抑制，在发挥抗骨吸收作用的同时也抑制骨的形成和钙化。使用较多的产品为羟乙膦酸盐(etidronate), 其抗骨吸收特异性较差。最近研制的新产品都具有较高的抗骨吸收特异性，副作用也明显减少，依次包括阿仑膦酸盐(alendronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、利塞膦酸盐(risedronate)和氯膦酸盐(clodronate)等。帕米膦酸盐有针剂，静脉注射1次，可持续 3 mo。大剂量羟乙膦酸盐(10～20 mg/kg)长期连续使用(6～18 mo)可引起骨折发生率增高和骨软化，一般主张小剂量(7 mg/kg或400 mg/d)和周期性给药(2 wk/mo)。双磷酸盐尤其适用于绝经后第1个5 a或高转换型或废用性骨质疏松症。连续使用2 a以上脊柱BMD增加3%，股骨颈BMD增加1%，其中给药初6 mo BMD可增加67%，治疗2 a以后BMD增加甚微。有人报告，羟乙膦酸盐治疗初期，骨折发生率小于10%，对照组则为70%；治疗后期(15 a)骨折发生率高达 50%，对照组则为15%。这可能是由于骨转换被长期抑制之故，从而容易引起疲劳性骨折。也有人报告，双磷酸盐仅可增加脊柱BMD，而对其他部位和皮质骨均不敏感。此外双磷酸盐在治疗骨质疏松中具有镇痛作用[5，6]。双磷酸盐的副作用包括肾脏、血液和肝脏的毒副作用、胃肠道副作用以及免疫抑制等[3]。
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雌激素 在美国，雌激素治疗已被广泛地用于绝经后骨质疏松症，但在亚洲和欧洲则很少使用。全身所有骨骼对雌激素均有反应，其作用机制可能与其他皮质激素一样，即通过骨细胞核内特异受体作用于DNA，控制mRNA的合成[2，3]。
雌激素为绝经后骨质疏松症首选药物，其治疗的时间选择存在着不同意见。有人主张早期使用，因为5%～10%周围骨和15%以上的轴位骨是在绝经后的第1个5 a内丢失的。且研究显示，75 a 以上采用和不采用雌激素治疗BMD是相同的。有人主张大于65 a才使用，因为此时仍可使BM D增加，尽管她们基础BMD都很低[3]。
雌激素治疗有人主张大剂量，因为大约30%妇女常规剂量仍有骨丢失，只有在大剂量雌激素下才能维持BMD，尤其是股骨颈BMD。也有人主张雌激素治疗应从小剂量开始，并在数月期间逐渐加量，直至达到0.625 mg/d或出现乳房触痛为止。还有人主张连续使用小剂量(0.15～0 .3 m g/d)。有关研究显示，雌激素治疗剂量因人而异，必须调整到适宜剂量为止。例如吸烟病人需用大剂量，肥胖病人则用小剂量。此外雌激素治疗时间及其剂量的确定应以BMD为标准而不是年龄[7，8]。
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接受雌激素治疗5 a以上的妇女，其乳腺癌的发生率约增加20%，但绝经后妇女死于心血管病的人数是死于乳腺癌的10倍。而雌激素治疗则可使心血管病死亡率降低50%。目前雌激素剂型很多，包括片剂、针剂、鼻腔喷雾剂、皮肤贴膏、皮肤涂膏和皮内埋植剂等，而肠道外给药则可避免上述副作用[1，2，7]。
研究显示，骨质疏松症导致骨折的BMD阈值脊柱为1.0 g/cm2，股骨颈为0.70 g/cm2。绝经初期采用雌激素治疗脊柱BMD绝对值可增加0.06 g/cm2。有人研究显示，老年骨质疏松妇女采用雌激素治疗2 a可使脊柱BMD增加10.6%, 股骨颈增加5.5%，而钙治疗对照组脊柱和股骨颈BMD则丢失3%。雌激素治疗可使骨质疏松性骨折发生率降低50%。有些研究显示，雌激素治疗主要增加脊柱BMD，其次是股骨颈，其他部位BMD增加不明显[8]。
许多研究显示，绝经可使甲状旁腺素(PTH)增加，雌激素可减少30%的PTH分泌。从而认为，雌激素治疗对于绝经后高PTH骨质疏松症是有效的，但对于正常PTH和低PTH者则无效[ 3]。
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孕激素 关于孕激素对骨骼的作用研究还很少。有人报告，服用孕激素可防止骨丢失，孕、雌激素合用比单独使用似乎有增加骨合成代谢作用。美国FDA规定必须采用孕、雌激素联合用药，只有对无子宫妇女方可单独使用雌激素。其他研究显示，孕激素可减少皮质骨丢失，维持皮质骨骨量，但不增加脊柱BMD[2，3]。
雌激素拮抗剂(antiestrogens) 雌激素拮抗剂可像雌激素一样防止骨丢失，但却没有雌激素的副作用。传统的药物是他莫昔芬(tamoxifen)，最近研究的新药雷洛昔芬(raloxifen)具有明显的骨量保持作用，且可降低血脂[3]。
雄激素 雄激素缺乏是男性骨质疏松症的常见原因，雄激素及其衍生物都有明显的骨形成作用，其副作用包括肝脏毒性、男性化和血清脂蛋白异常等。因此，雄激素只适用于男性骨质疏松症，女性病人应慎用[2]。
前列腺素 前列腺素治疗骨质疏松症还鲜为人知。目前知道地诺前列酮(di noprostone)具有刺激骨形成，减少骨吸收作用，但临床应用报道甚少[9]。
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降钙素 降钙素是一类天然肽类激素，成骨和破骨细胞表面均有降钙素受体，药理剂量即可使破骨细胞结构发生显著改变，骨吸收活性降低。在欧洲和日本，降钙素已被广泛用于老年骨质疏松症，尤其是合并骨折的治疗，因为它具有良好的止痛作用；也可用于雌激素治疗无效或有雌激素禁忌证的绝经后骨质疏松症的治疗。此外，对一些高转换型骨质疏松症(如激素引起的骨质疏松症等)也非常有效[2]。
但骨质疏松症的病因并非降钙素缺乏。研究显示，降钙素并不能明显增加BMD，仅有维持B MD的作用，并对制动和胆汁性肝硬化引起的骨质疏松症无效。有人报告，降钙素临床效应时间为12～18 mo, 24 mo后骨丢失与对照组相同。一些研究显示，降钙素使用12～18 mo后，可出现受体低调(receptor down-regulation)现象，40%～70%病例可产生降钙素抗体和中和抗体，从而使药效降低。也有人报告，降钙素短期使用可出现逆反作用[2，10]。
, 百拇医药 有人主张降钙素临床使用小剂量(50 IU)，也有人主张大剂量(200～400 IU)，其副作用出现率为10%～20%，包括面部潮红、恶心、呕吐和注射部位刺激等。目前降钙素常用剂型为针剂和鼻腔喷雾剂，但后者血浓度很低，且可导致鼻粘膜鳞状上皮样化生。降钙素新剂型包括栓剂、贴片和片剂等正在研究中[3]。
生长激素(GH) 过去10 a，GH已被研究用于治疗骨质疏松症，因为老人和骨质疏松症病人GH是缺乏的，血清胰岛素样生长因子(IGF)含量是下降的。有人给老年男性病人用GH 6 mo，与对照组比较，可增加脊柱BMD，稳定股骨颈BMD。也有人报告，GH治疗1 a 以上，脊柱和桡骨BMD可增加4%。相反，由于GH对成骨和破骨细胞均有作用，其净骨效应(ne t skeletal effect)不明显。许多研究显示，GH只有短期促进骨折修复作用，并无长期治疗骨质疏松作用。临床上GH过剩的肢端肥大症病人也并不减少或阻止骨丢失。此外，GH价格昂贵及其副作用大也限制了临床应用[11]。
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骨生长因子 近年来，随着分子生物学的进展，人们发现了许多骨生长因子，它们都有刺激和调节成骨细胞活性，促进骨形成的作用，包括β转化因子(TGF-β)，成纤维细胞生长因子(FGF)，胰岛素样生长因子，血小板源性生长因子(DDGF)，表皮细胞生长因子(EGF)，骨形态形成性蛋白质(BMP)和骨折愈合刺激素等，且大部分已通过基因工程合成，试用于临床，促进骨折愈合。其中骨折愈合刺激素是我国学者从微生物中提取的具有成骨活性物质，也用于临床治疗骨折延迟愈合和不愈合以及加速骨折愈合，正在试用于治疗骨质疏松症[12]。
甲状旁腺素 大剂量甲状旁腺素可引起骨溶解，小剂量甲状旁腺素则可导致松质骨形成和皮质骨吸收增加，这可能与血清降钙素和1，25-D3浓度增加有关。甲状旁腺素的部分同化作用可能是通过1，25-D3介导的，因为甲状旁腺素可增加肾脏1，α-羟化酶活性。甲状旁腺素被认为是一种很好的骨形成刺激物。研究显示，甲状旁腺素的某些多肽成分可能具有骨吸收抑制作用，主要是1～34片段可用于治疗骨质疏松症。甲状旁腺素和抗骨吸收药(雌激素、双磷酸盐、降钙素)合用可减低皮质骨分解反应，但很少能增加骨形成。此外，增加血钙浓度也是发挥甲状旁腺素同化作用的重要因素之一。有人认为，甲状旁腺素的正性作用仅限于脊柱，其他部位可能均为负效应，对骨折风险的影响尚待进一步研究[13 ]。
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依普黄酮(ipriflavone) 依普黄酮可抑制骨转换和维持BMD。体外研究显示，依普黄酮具有明显促进成骨和抑制破骨细胞活性的作用。依普黄酮存在的最大问题是极其低的肠道吸收率，其治疗剂量为60 mg/d, 但该剂量只能获得非常低的血药浓度。在体外，依普黄酮发挥明显生物效应的浓度是该剂量血药浓度的1000倍。在体内，依普黄酮浓度达到该剂量血药浓度100倍时尚无抑制破骨细胞骨吸收作用[3]。
噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂的作用机制是减少尿钙排泄，增加血清钙。长期使用可使BMD增高和髋部骨折发生率减低。1/3病例显示性别差异，尤其适用于合并高血压骨质疏松症病人的治疗。噻嗪类利尿剂对激素引起的骨质疏松症有效，对绝经后骨质疏松症则无效[1，2]。
钙 关于钙在预防和治疗骨质疏松症中的作用已争论了30多年。一般认为，在青春期之前补钙可增加骨量，并可使骨量增加到最大限度。对老年妇女来说，理论上增加钙摄入可纠正绝经后骨质疏松症病人每天60～80 mg的负钙平衡。但人钙平衡无法测量精确，其误差高达70 mg/d以上，而且绝经前后妇女均可出现正钙或负钙平衡。多中心研究显示，补钙(500 mg/d)对于绝经6 a以上，每天钙摄入量<400 mg的老年妇女是有效的，可稳定桡骨和股骨颈BMD，但补钙对于每天钙摄入量在400～650 mg或绝经在5 a以内的妇女则无意义。有人报告120名妇女(年龄58 a±5 a)每天补钙1000 mg的2 a试验，全身 BMD 丢失率从每年 0.91% 下降到每年 0.51%。也有人对200名绝经前或刚停经妇女投入钙(1000～2000 mg/d ) 3 a 显示，补钙对停经前妇女可抑制脊柱骨骨质丢失，对停经后妇女则无效[14]。有人认为，补充1000～2000 mg/d成分钙可抑制脊柱骨丢失，但对皮质骨无效。其他研究显示，补钙可减少停经前后妇女皮质骨丢失的30%，并认为补钙作为减少骨丢失皮质骨优于松质骨。
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钙剂大多是安全的，但摄入大剂量钙可发生便秘，理论上认为肾结石危险性也可增加，但尚无实验依据[1]。
钾 有人报告，补钾可防止或逆转骨质疏松症。某些研究显示，动物蛋白质可导致正常情况下发生老年化时的骨质减少，服用碳酸氢钾可中和膳食中动物蛋白质产生的酸。有人对18例绝经后妇女补充碳酸氢钾60～120 mmol/d共18 d，几乎足以完全中和内生性酸，通过尿钙、磷及羟脯氨酸的排出量和血清骨钙素浓度测量显示骨吸收减少而骨形成率增加[15]。
维生素D及其衍生物 近年来，维生素D及其衍生物在骨质疏松治疗中有重大进展：(1)绝大多数老年人群中维生素D是缺乏的，并可导致轻度继发性甲状旁腺机能亢进症；(2)维生素D受体等位基因与BMD有关；(3)老年人群补充维生素D可阻止股骨颈BMD下降，减低椎体和股骨颈骨折发生率。维生素D有许多功能，包括抑制甲状旁腺素，增加肠道钙吸收，刺激成骨细胞活性，促进骨形成等。研究显示，老年人(尤其是生活不能自理者)，骨质疏松症病人(包括激素引起的骨质疏松症)以及骨质疏松性骨折病人肠道钙吸收、维生素D受体数量和内生维生素D量均减少，血清维生素D浓度减低(1，25-D3为27∶34 ng/L)，骨中维生素D浓度更低(1，25-D3为5∶27 pg/g), 从而增加骨折发生率。虽然维生素D不能明显地增加BMD，但它可稳定骨量，减低老年髋部和脊柱骨折发生率(50%～75%)，尤其对低骨转换型病人意义更大。研究认为，维生素D预防骨折作用超过了抑制骨吸收作用，这可能与维生素D作用于胶原基质和BMD有关[3]。
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目前维生素D治疗大多采用活性维生素D(1，25-D3和1，α-D3)[16]。一般认为，1，25-D3 有效剂量为0.5 μg/d, 1, α-D3为1.0 μg/d, 后者通过体内转化成1，25-D3发挥作用。有人研究3270名老年妇女(年龄84 a±6 a), 其中1/2接受20 μg(800 IU) 维生素D和钙( 磷酸钙)18 mo, 结果显示非脊柱骨折减低32%，股骨颈BMD增加2.7%，对照组则减少4.6%。2 组比较全身BMD有7%差异，骨折发生率有100%差异，股骨颈BMD有10%差异。有些研究显示，1 ，25-D3每天平均剂量为0.6～0.8 μg时，脊柱BMD增加3%，单纯钙治疗组则下降3%，全身BMD可保持2 a以上不变，对照组则下降2%。有人报告，1，25-D3剂量 < 0.5 μg/d 无效，剂量为 0. 5～0.6 μg/d时可明显稳定BMD，若剂量>0.6 μg/d时可使全身BMD增加2%，脊柱BMD增加10%。1，α -D3剂量为1 μg/d时即可达到1，25-D3相应效果。日本的研究显示，1，α-D3剂量为 1 μg/d时可稳定骨量和预防骨折[3]。
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一般认为，维生素D治疗对于每天摄入钙量较高(500～1000 mg)的西方人来说常可引起高钙血症。在美国和欧洲，中等剂量活性维生素D(0.5～1.0 μg/d)就可出现高钙血症或高钙尿症；而在一些低钙摄入国家维生素D治疗很少出现副作用，但可明显减低骨折发生率。有人报告，基础生理剂量(1.0μg/d) 1，25-D3治疗的美国和欧洲人中30%发生间歇性高钙尿症，亚生理剂量(0.5 μg/d)方才安全。新型活性维生素D包括ED71，1，α-D2和EB1089等均可在体内有效地转化成1，25-D3，但很少出现高钙血症[3]。
维生素K 骨钙素是骨转换的一个常用成骨指标，它是一种维生素K依赖性γ-羧基蛋白。研究显示，骨钙素的羧基化则受到维生素K和维生素D的影响。老年骨质疏松合并髋部骨折妇女血骨钙素、维生素K1和K2含量减低，而非羧化蛋白升高，且在骨折1 h时内出现维生素K含量减低情况。目前只有少数研究认为，维生素K可促进骨胶原基质合成，增加BMD，具有抗骨吸收作用。有些研究显示，与维生素D相似，维生素K并不能明显地增加BMD，但可显著地降低骨折发生率[17]。
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锻炼 缺乏生理活动可导致废用性骨质疏松症，剧烈的锻炼可刺激骨量增加。一般认为，只有载荷锻炼才对骨有正性效应，而且也只能防治负重骨骨量丢失。但锻炼可改善机体的生物力学和全身情况，防止跌倒和创伤，减低骨折率[3]。
参考文献
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1997年12月16日收稿 1998年4月23日接受, http://www.100md.com
单位：上海市第八人民医院，上海200233
关键词：骨质疏松；药物疗法；老年人
骨质疏松症的治疗及其进展摘要 本文详细地介绍了老年骨质疏松症的药物治疗及其进展，供临床医师和研究人员参考。
随着社会的老龄化，骨质疏松症的发病率在不断地增加。美国约有1400～2500万人患有骨质疏松症，患骨质疏松性骨折者超过800万。骨质疏松症目前尚无行之有效的治疗手段，本文就其目前治疗方法及其进展综述如下。
氟化物 60年代氟化物开始应用于临床，此前人们发现饮用氟化物含量较高的水者其骨密度也较高[1]。氟化物作用机制是取代骨晶格中羟基的氢原子，形成氟羟磷灰石。在体外，氟化物可使溶液中氟羟磷灰石结晶变得更大更稳定。在体内，氟化物可能促进骨母细胞增殖，延长生命周期，增加细胞内酶的活性[2]。其他研究显示，体外暴露在氟化物中的成骨细胞活性和增殖并不增加，但在体内至少可使骨形成增加，从而认为氟化物的体内作用是复杂的、间接的，可能需要通过一些生物辅助因子(biologica l cofactors)发挥作用[3]。
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氟化骨大体标本比正常骨坚硬，骨小梁增粗增厚。光学显微镜可见新的异常骨形成，骨细胞排列异常，细胞间隙增大，细胞周围呈嗜碱性，网织骨取代正常的层板状骨，组织学显示松质骨增加和扩大[2]。
氟化物临床应用具有两大优势：(1)氟化物是非专利品，且价格低廉；(2)每年可明显地增加脊柱骨密度(BMD)5%～10%以及松质骨BMD 10%～20%。研究显示，长期使用氟化物可导致新生小梁骨的不良连接(poor connectivity), 从而增加皮质骨松度(porosity), 引起非脊柱骨折增加。这一点很重要，因为人80%是皮质骨，松质骨仅占20%，且骨70%强度与皮质骨有关。即使在椎体，由于皮质骨承担着50%的强度，氟化物增加松质骨量，减低骨折发生率的作用可被其增加皮质骨松度所抵销。因此，氟化物减少骨质疏松性骨折作用尚难确定[3 ]。
尽管大剂量(75 mg/d)速释氟化物可增加BMD，但并不减低骨折发生率。有人采用小剂量(<38 mg/d)氟化物，其骨折率每年为24%；当剂量增至38～59 mg/d其，其骨折率每年为30%；若剂量达到60 mg/d时，其骨折率可达每年45%，而未治疗组骨折率每年为50%～80%。由此可见，氟化物的适宜剂量为30～50 mg/d。许多报告认为，小剂量氟化物缓释剂型似乎更有效，且副作用也减少，如单氟磷酸盐(monofluorophosphate)。有人认为，小剂量氟化物可刺激、大剂量则抑制成骨细胞活性和骨钙化。此外为了减少氟化物增加皮质骨松度作用，有人主张每年停药2 mo，将治疗周期由12 mo改为14 mo，也有人认为，氟化物宜短期使用，长期使用(>5 a)可使骨强度和骨量减低[4]。
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氟化物治疗期间发生骨折的原因包括：(1)对氟化物无反应，这可能与其生物利用度、吸收及骨亲和性有关；(2)年龄过大；(3)治疗前已有多次骨折；(4)治疗初期BMD很低[3]。
双磷酸盐 双磷酸盐为P-C-P结构，能抵御生物酶解作用。在体外，双磷酸盐与羟基磷灰石有很大的亲和力，能减低新的晶粒形成，也能减少已形成晶粒的溶解和裂解，在体内的作用尚不清楚[2]。
双磷酸盐实际上是一类骨转换抑制剂，对成骨和破骨细胞均有抑制，在发挥抗骨吸收作用的同时也抑制骨的形成和钙化。使用较多的产品为羟乙膦酸盐(etidronate), 其抗骨吸收特异性较差。最近研制的新产品都具有较高的抗骨吸收特异性，副作用也明显减少，依次包括阿仑膦酸盐(alendronate)、帕米膦酸盐(pamidronate)、替鲁膦酸盐(tiludronate)、利塞膦酸盐(risedronate)和氯膦酸盐(clodronate)等。帕米膦酸盐有针剂，静脉注射1次，可持续 3 mo。大剂量羟乙膦酸盐(10～20 mg/kg)长期连续使用(6～18 mo)可引起骨折发生率增高和骨软化，一般主张小剂量(7 mg/kg或400 mg/d)和周期性给药(2 wk/mo)。双磷酸盐尤其适用于绝经后第1个5 a或高转换型或废用性骨质疏松症。连续使用2 a以上脊柱BMD增加3%，股骨颈BMD增加1%，其中给药初6 mo BMD可增加67%，治疗2 a以后BMD增加甚微。有人报告，羟乙膦酸盐治疗初期，骨折发生率小于10%，对照组则为70%；治疗后期(15 a)骨折发生率高达 50%，对照组则为15%。这可能是由于骨转换被长期抑制之故，从而容易引起疲劳性骨折。也有人报告，双磷酸盐仅可增加脊柱BMD，而对其他部位和皮质骨均不敏感。此外双磷酸盐在治疗骨质疏松中具有镇痛作用[5，6]。双磷酸盐的副作用包括肾脏、血液和肝脏的毒副作用、胃肠道副作用以及免疫抑制等[3]。
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雌激素 在美国，雌激素治疗已被广泛地用于绝经后骨质疏松症，但在亚洲和欧洲则很少使用。全身所有骨骼对雌激素均有反应，其作用机制可能与其他皮质激素一样，即通过骨细胞核内特异受体作用于DNA，控制mRNA的合成[2，3]。
雌激素为绝经后骨质疏松症首选药物，其治疗的时间选择存在着不同意见。有人主张早期使用，因为5%～10%周围骨和15%以上的轴位骨是在绝经后的第1个5 a内丢失的。且研究显示，75 a 以上采用和不采用雌激素治疗BMD是相同的。有人主张大于65 a才使用，因为此时仍可使BM D增加，尽管她们基础BMD都很低[3]。
雌激素治疗有人主张大剂量，因为大约30%妇女常规剂量仍有骨丢失，只有在大剂量雌激素下才能维持BMD，尤其是股骨颈BMD。也有人主张雌激素治疗应从小剂量开始，并在数月期间逐渐加量，直至达到0.625 mg/d或出现乳房触痛为止。还有人主张连续使用小剂量(0.15～0 .3 m g/d)。有关研究显示，雌激素治疗剂量因人而异，必须调整到适宜剂量为止。例如吸烟病人需用大剂量，肥胖病人则用小剂量。此外雌激素治疗时间及其剂量的确定应以BMD为标准而不是年龄[7，8]。
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接受雌激素治疗5 a以上的妇女，其乳腺癌的发生率约增加20%，但绝经后妇女死于心血管病的人数是死于乳腺癌的10倍。而雌激素治疗则可使心血管病死亡率降低50%。目前雌激素剂型很多，包括片剂、针剂、鼻腔喷雾剂、皮肤贴膏、皮肤涂膏和皮内埋植剂等，而肠道外给药则可避免上述副作用[1，2，7]。
研究显示，骨质疏松症导致骨折的BMD阈值脊柱为1.0 g/cm2，股骨颈为0.70 g/cm2。绝经初期采用雌激素治疗脊柱BMD绝对值可增加0.06 g/cm2。有人研究显示，老年骨质疏松妇女采用雌激素治疗2 a可使脊柱BMD增加10.6%, 股骨颈增加5.5%，而钙治疗对照组脊柱和股骨颈BMD则丢失3%。雌激素治疗可使骨质疏松性骨折发生率降低50%。有些研究显示，雌激素治疗主要增加脊柱BMD，其次是股骨颈，其他部位BMD增加不明显[8]。
许多研究显示，绝经可使甲状旁腺素(PTH)增加，雌激素可减少30%的PTH分泌。从而认为，雌激素治疗对于绝经后高PTH骨质疏松症是有效的，但对于正常PTH和低PTH者则无效[ 3]。
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孕激素 关于孕激素对骨骼的作用研究还很少。有人报告，服用孕激素可防止骨丢失，孕、雌激素合用比单独使用似乎有增加骨合成代谢作用。美国FDA规定必须采用孕、雌激素联合用药，只有对无子宫妇女方可单独使用雌激素。其他研究显示，孕激素可减少皮质骨丢失，维持皮质骨骨量，但不增加脊柱BMD[2，3]。
雌激素拮抗剂(antiestrogens) 雌激素拮抗剂可像雌激素一样防止骨丢失，但却没有雌激素的副作用。传统的药物是他莫昔芬(tamoxifen)，最近研究的新药雷洛昔芬(raloxifen)具有明显的骨量保持作用，且可降低血脂[3]。
雄激素 雄激素缺乏是男性骨质疏松症的常见原因，雄激素及其衍生物都有明显的骨形成作用，其副作用包括肝脏毒性、男性化和血清脂蛋白异常等。因此，雄激素只适用于男性骨质疏松症，女性病人应慎用[2]。
前列腺素 前列腺素治疗骨质疏松症还鲜为人知。目前知道地诺前列酮(di noprostone)具有刺激骨形成，减少骨吸收作用，但临床应用报道甚少[9]。
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降钙素 降钙素是一类天然肽类激素，成骨和破骨细胞表面均有降钙素受体，药理剂量即可使破骨细胞结构发生显著改变，骨吸收活性降低。在欧洲和日本，降钙素已被广泛用于老年骨质疏松症，尤其是合并骨折的治疗，因为它具有良好的止痛作用；也可用于雌激素治疗无效或有雌激素禁忌证的绝经后骨质疏松症的治疗。此外，对一些高转换型骨质疏松症(如激素引起的骨质疏松症等)也非常有效[2]。
但骨质疏松症的病因并非降钙素缺乏。研究显示，降钙素并不能明显增加BMD，仅有维持B MD的作用，并对制动和胆汁性肝硬化引起的骨质疏松症无效。有人报告，降钙素临床效应时间为12～18 mo, 24 mo后骨丢失与对照组相同。一些研究显示，降钙素使用12～18 mo后，可出现受体低调(receptor down-regulation)现象，40%～70%病例可产生降钙素抗体和中和抗体，从而使药效降低。也有人报告，降钙素短期使用可出现逆反作用[2，10]。
, 百拇医药 有人主张降钙素临床使用小剂量(50 IU)，也有人主张大剂量(200～400 IU)，其副作用出现率为10%～20%，包括面部潮红、恶心、呕吐和注射部位刺激等。目前降钙素常用剂型为针剂和鼻腔喷雾剂，但后者血浓度很低，且可导致鼻粘膜鳞状上皮样化生。降钙素新剂型包括栓剂、贴片和片剂等正在研究中[3]。
生长激素(GH) 过去10 a，GH已被研究用于治疗骨质疏松症，因为老人和骨质疏松症病人GH是缺乏的，血清胰岛素样生长因子(IGF)含量是下降的。有人给老年男性病人用GH 6 mo，与对照组比较，可增加脊柱BMD，稳定股骨颈BMD。也有人报告，GH治疗1 a 以上，脊柱和桡骨BMD可增加4%。相反，由于GH对成骨和破骨细胞均有作用，其净骨效应(ne t skeletal effect)不明显。许多研究显示，GH只有短期促进骨折修复作用，并无长期治疗骨质疏松作用。临床上GH过剩的肢端肥大症病人也并不减少或阻止骨丢失。此外，GH价格昂贵及其副作用大也限制了临床应用[11]。
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骨生长因子 近年来，随着分子生物学的进展，人们发现了许多骨生长因子，它们都有刺激和调节成骨细胞活性，促进骨形成的作用，包括β转化因子(TGF-β)，成纤维细胞生长因子(FGF)，胰岛素样生长因子，血小板源性生长因子(DDGF)，表皮细胞生长因子(EGF)，骨形态形成性蛋白质(BMP)和骨折愈合刺激素等，且大部分已通过基因工程合成，试用于临床，促进骨折愈合。其中骨折愈合刺激素是我国学者从微生物中提取的具有成骨活性物质，也用于临床治疗骨折延迟愈合和不愈合以及加速骨折愈合，正在试用于治疗骨质疏松症[12]。
甲状旁腺素 大剂量甲状旁腺素可引起骨溶解，小剂量甲状旁腺素则可导致松质骨形成和皮质骨吸收增加，这可能与血清降钙素和1，25-D3浓度增加有关。甲状旁腺素的部分同化作用可能是通过1，25-D3介导的，因为甲状旁腺素可增加肾脏1，α-羟化酶活性。甲状旁腺素被认为是一种很好的骨形成刺激物。研究显示，甲状旁腺素的某些多肽成分可能具有骨吸收抑制作用，主要是1～34片段可用于治疗骨质疏松症。甲状旁腺素和抗骨吸收药(雌激素、双磷酸盐、降钙素)合用可减低皮质骨分解反应，但很少能增加骨形成。此外，增加血钙浓度也是发挥甲状旁腺素同化作用的重要因素之一。有人认为，甲状旁腺素的正性作用仅限于脊柱，其他部位可能均为负效应，对骨折风险的影响尚待进一步研究[13 ]。
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依普黄酮(ipriflavone) 依普黄酮可抑制骨转换和维持BMD。体外研究显示，依普黄酮具有明显促进成骨和抑制破骨细胞活性的作用。依普黄酮存在的最大问题是极其低的肠道吸收率，其治疗剂量为60 mg/d, 但该剂量只能获得非常低的血药浓度。在体外，依普黄酮发挥明显生物效应的浓度是该剂量血药浓度的1000倍。在体内，依普黄酮浓度达到该剂量血药浓度100倍时尚无抑制破骨细胞骨吸收作用[3]。
噻嗪类利尿剂 噻嗪类利尿剂的作用机制是减少尿钙排泄，增加血清钙。长期使用可使BMD增高和髋部骨折发生率减低。1/3病例显示性别差异，尤其适用于合并高血压骨质疏松症病人的治疗。噻嗪类利尿剂对激素引起的骨质疏松症有效，对绝经后骨质疏松症则无效[1，2]。
钙 关于钙在预防和治疗骨质疏松症中的作用已争论了30多年。一般认为，在青春期之前补钙可增加骨量，并可使骨量增加到最大限度。对老年妇女来说，理论上增加钙摄入可纠正绝经后骨质疏松症病人每天60～80 mg的负钙平衡。但人钙平衡无法测量精确，其误差高达70 mg/d以上，而且绝经前后妇女均可出现正钙或负钙平衡。多中心研究显示，补钙(500 mg/d)对于绝经6 a以上，每天钙摄入量<400 mg的老年妇女是有效的，可稳定桡骨和股骨颈BMD，但补钙对于每天钙摄入量在400～650 mg或绝经在5 a以内的妇女则无意义。有人报告120名妇女(年龄58 a±5 a)每天补钙1000 mg的2 a试验，全身 BMD 丢失率从每年 0.91% 下降到每年 0.51%。也有人对200名绝经前或刚停经妇女投入钙(1000～2000 mg/d ) 3 a 显示，补钙对停经前妇女可抑制脊柱骨骨质丢失，对停经后妇女则无效[14]。有人认为，补充1000～2000 mg/d成分钙可抑制脊柱骨丢失，但对皮质骨无效。其他研究显示，补钙可减少停经前后妇女皮质骨丢失的30%，并认为补钙作为减少骨丢失皮质骨优于松质骨。
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钙剂大多是安全的，但摄入大剂量钙可发生便秘，理论上认为肾结石危险性也可增加，但尚无实验依据[1]。
钾 有人报告，补钾可防止或逆转骨质疏松症。某些研究显示，动物蛋白质可导致正常情况下发生老年化时的骨质减少，服用碳酸氢钾可中和膳食中动物蛋白质产生的酸。有人对18例绝经后妇女补充碳酸氢钾60～120 mmol/d共18 d，几乎足以完全中和内生性酸，通过尿钙、磷及羟脯氨酸的排出量和血清骨钙素浓度测量显示骨吸收减少而骨形成率增加[15]。
维生素D及其衍生物 近年来，维生素D及其衍生物在骨质疏松治疗中有重大进展：(1)绝大多数老年人群中维生素D是缺乏的，并可导致轻度继发性甲状旁腺机能亢进症；(2)维生素D受体等位基因与BMD有关；(3)老年人群补充维生素D可阻止股骨颈BMD下降，减低椎体和股骨颈骨折发生率。维生素D有许多功能，包括抑制甲状旁腺素，增加肠道钙吸收，刺激成骨细胞活性，促进骨形成等。研究显示，老年人(尤其是生活不能自理者)，骨质疏松症病人(包括激素引起的骨质疏松症)以及骨质疏松性骨折病人肠道钙吸收、维生素D受体数量和内生维生素D量均减少，血清维生素D浓度减低(1，25-D3为27∶34 ng/L)，骨中维生素D浓度更低(1，25-D3为5∶27 pg/g), 从而增加骨折发生率。虽然维生素D不能明显地增加BMD，但它可稳定骨量，减低老年髋部和脊柱骨折发生率(50%～75%)，尤其对低骨转换型病人意义更大。研究认为，维生素D预防骨折作用超过了抑制骨吸收作用，这可能与维生素D作用于胶原基质和BMD有关[3]。
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目前维生素D治疗大多采用活性维生素D(1，25-D3和1，α-D3)[16]。一般认为，1，25-D3 有效剂量为0.5 μg/d, 1, α-D3为1.0 μg/d, 后者通过体内转化成1，25-D3发挥作用。有人研究3270名老年妇女(年龄84 a±6 a), 其中1/2接受20 μg(800 IU) 维生素D和钙( 磷酸钙)18 mo, 结果显示非脊柱骨折减低32%，股骨颈BMD增加2.7%，对照组则减少4.6%。2 组比较全身BMD有7%差异，骨折发生率有100%差异，股骨颈BMD有10%差异。有些研究显示，1 ，25-D3每天平均剂量为0.6～0.8 μg时，脊柱BMD增加3%，单纯钙治疗组则下降3%，全身BMD可保持2 a以上不变，对照组则下降2%。有人报告，1，25-D3剂量 < 0.5 μg/d 无效，剂量为 0. 5～0.6 μg/d时可明显稳定BMD，若剂量>0.6 μg/d时可使全身BMD增加2%，脊柱BMD增加10%。1，α -D3剂量为1 μg/d时即可达到1，25-D3相应效果。日本的研究显示，1，α-D3剂量为 1 μg/d时可稳定骨量和预防骨折[3]。
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一般认为，维生素D治疗对于每天摄入钙量较高(500～1000 mg)的西方人来说常可引起高钙血症。在美国和欧洲，中等剂量活性维生素D(0.5～1.0 μg/d)就可出现高钙血症或高钙尿症；而在一些低钙摄入国家维生素D治疗很少出现副作用，但可明显减低骨折发生率。有人报告，基础生理剂量(1.0μg/d) 1，25-D3治疗的美国和欧洲人中30%发生间歇性高钙尿症，亚生理剂量(0.5 μg/d)方才安全。新型活性维生素D包括ED71，1，α-D2和EB1089等均可在体内有效地转化成1，25-D3，但很少出现高钙血症[3]。
维生素K 骨钙素是骨转换的一个常用成骨指标，它是一种维生素K依赖性γ-羧基蛋白。研究显示，骨钙素的羧基化则受到维生素K和维生素D的影响。老年骨质疏松合并髋部骨折妇女血骨钙素、维生素K1和K2含量减低，而非羧化蛋白升高，且在骨折1 h时内出现维生素K含量减低情况。目前只有少数研究认为，维生素K可促进骨胶原基质合成，增加BMD，具有抗骨吸收作用。有些研究显示，与维生素D相似，维生素K并不能明显地增加BMD，但可显著地降低骨折发生率[17]。
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锻炼 缺乏生理活动可导致废用性骨质疏松症，剧烈的锻炼可刺激骨量增加。一般认为，只有载荷锻炼才对骨有正性效应，而且也只能防治负重骨骨量丢失。但锻炼可改善机体的生物力学和全身情况，防止跌倒和创伤，减低骨折率[3]。
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1997年12月16日收稿 1998年4月23日接受, http://www.100md.com