口含干扰素α治疗慢性乙型肝炎双盲随机对照临床试验
作者：姚光弼 计焱焱 杨敏燕 陈成伟 许家璋 高健
单位：姚光弼 计焱焱 杨敏燕 静安区中心医院，上海200040；陈成伟 中国人民解放军八五医院，上海200052；许家璋 上海医科大学附属华山医院，上海200040；高健 上海第二医科大学附属瑞金医院，上海200025
关键词：乙型肝炎；干扰素α；舌下投药；多中心研究；随机对照试验；双盲法
姚光弼 计焱焱 杨敏燕 陈成伟 许家璋 高健摘要 目的：评估干扰素α口含片剂治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法：82例病人(75例完成全疗程)随机分成2组，A组43例(男性33例，女性10例；年龄32 a±s 10 a)每日口含干扰素α片(200 IU)，共12 mo; B组39例(男性27例，女性12 例；年龄32 a±8 a)前6 mo每日口含1片安慰剂，后6 mo每日口含干扰素α片(200 IU)。结果：治疗6 mo时，A组和B组ALT复常率分别为61%(22/36), 53%(18/34); HBeAg，HBV-DNA 阴转率分别为40%(17/43), 58%(25/43)和23%(9/39), 41%(16/39)。治疗12 mo时，2组ALT复常率分别为75%(27/36)和72%(21/29); HBeAg，HBV-DNA阴转率分别为44%(19/43),51%(22/43 )和34%(11/32), 53%(17/32), 2组疗效差别无显著意义(P>0.05)。结论：口含干扰素α治疗慢性乙型肝炎未见明显疗效。
, 百拇医药
A double-blind, randomized trial of sublingual interferon-α in trea tment of chronic hepatitis B
YAO Guang-Bi, JI Yan-Yan, YANG Min-Yan, CHEN Cheng-Wei1, XU J ia-Zhang2, GAO Jian3
(Jing-an District Center Hospital, SHANGHAI 200040)
ABSTRACT AIM: To compare the efficacy of oral interferon-alp ha(IFN-α) with placebo in treatment of chronic hepatitis. METHODS: Eighty-two s erological proven chronic hepatitis B patients (75 patients were completed with f ull course of treatment) were randomized into two groups. Forty-three patients ( M 33, F 10; age 32 a±s 10 a) oral tablet IFN-α 200 IU, qd sublingu ally for 12 mo(groups A), 39 patients (M 27, F 12; age 32 a±8 a) received place bo, qd sublingually for 6 mo and oral IFN-α 200 IU qd sublingually for the next 6 mo(group B). RESUTLS: At the end of 6 mo treatment, in group A the normalizat ion of ALT was 61%(22/36), in group B was 53%(18/34)(P>0.05), the cl earance rates of HBeAg and HBV-DNA were 40%(17/43), 58%(25/43) and 23%(9/39), 41 %(16/39), respectively (P>0.05). At the end of 12 mo treatment, the normalization of ALT in group A was 75%(27/36), in group B was 72%(21/29), the c learance rates of HBeAg and HBV-DNA were 44%(19/43), 51%(22/43) and 34%(11/32), 53%(17/32), respectively (P>0.05). The efficacy of two groups withou t statistical significance. CONCLUSION: The efficacy of sublingual IFN-α in the treatment of chronic hepatitis B could not be observed in the clinical trial.
, 百拇医药
KEY WORDS hepatitis B; interferon-alpha; sublingual administrati on; multicenter studies; randomized controlled trials; double-blind method
185 Hospital of PLA, SHANGHAI 200052
2Huashan Hospital, Shanghai Medical University, SHANGHAI 200 040
3Ruijin Hospital, Shanghai Second Medical University, SHANGH AI 200025
干扰素α(interferon-alpha)为治疗慢性乙型肝炎有效的药物之一[1]。常用干扰素α系经皮下或肌内注射，剂量为3～5 MU，隔日或每日1次，疗程4～6 mo。这种治疗方法的缺点为价格较昂贵，有一定的不良反应。最近的研究提示，干扰素α能经口腔粘膜吸收，作用于邻近的淋巴组织，通过局部的免疫应答，起到治疗作用。干扰素α口含片曾应用于治疗艾滋病、乙型和丙型肝炎，但迄今尚无结论性的意见。为此我们按照GCP原则，对干扰素α口含片治疗慢性乙型肝炎的疗效进行评估。
, 百拇医药
资料和方法
病例选择 患慢性乙型肝炎病>12 mo, 近6 mo内血清HBsAg和HBeAg持续阳性，血清HBV-DNA阳性，ALT值近3 mo内2次检测均异常(或大于正常上限1倍以上)的慢性乙型肝炎82例随机分成A组(男性33例，女性10例；年龄32 a±s 10 a)与B组(男性27例，女性12例；年龄32 a±8 a)。A组ALT为109 U/L±79 U/L, B组ALT为107 U/L ±69 U/L。抗HCV阳性，抗HIV阳性，临床诊断为肝硬化、自身免疫性肝炎、遗传性肝病，试验前已接受免疫抑制剂、免疫调节剂者，1 a内曾用抗病毒药物，或合并有其他严重的内科疾患，怀孕期或哺乳期妇女均予剔除。2组病人治疗前性别、年龄、病情经χ2检验，差别均无显著意义(P>0.05), 具有可比性。本组试验未作肝活检。
药品 干扰素α片剂和安慰剂均由澳大利亚太平洋药业有限公司提供，干扰素α片剂(商品名：Immulin或肝灵素，进口许可证号：S-960022), 每片内含淋巴母细胞干扰素α 200 IU，安慰剂的口味及外观与干扰素一致，但不含干扰素α。
, 百拇医药
服药方法 各医院按统一的电脑分层分段均衡随机分组表将入选病人分成A 组和B组，A组病人每日口含干扰素α 1片(200 IU)，共12 mo。B组病人前6 mo每日口含1 片外形相同的安慰剂，随后6 mo每日含干扰素α 1片(200 IU)。病人须在早餐前将药片舌下含服，至少需5 min。
检测方法 治疗前及治疗3，6，9，12 mo分别检测血液学及病毒学指标，其中HBsAg, HBeAg及HBeAb均用ABBOTT EIA试剂检测。HBV-DNA点杂交实验的检测试剂购自上海医科大学预防研究所。上述检测项目采血分别由参加医院以无菌试管采集后，分离血清，在-30℃以上保存，由静安区中心医院临床免疫研究中心实验室专人统一检测，肝、肾功能及血常规由各医院按统一标准进行检测。
结 果
疗效评估 2组治疗6 mo时，ALT复常率分别是61%(22/36)和53%(18/34), 差别无显著意义(P>0.05)。HBV-DNA及HBeAg阴转率分别为58%和40%, 41 %和 23%，治疗组上述2项指标优于安慰剂组，但χ2检验差别无显著意义, P>0.05(表1)。治疗12 mo时，2组ALT复常率分别为75%和72%，HBV-DNA阴转率分别为51% 和53 %，HBeAg阴转率分别为44%和34%,治疗组HBeAg阴转率较安慰剂组高,但差别无显著意义，P>0.05(表1)。A组6 mo和12 mo的ALT复常率为61%和75%，HBV-DNA阴转率是 58%和51%，HBeAg阴转率为40%和44%，B组6 mo和12 mo的ALT复常率为53%和72%，HBeAg阴转率为23%和34%，HBV-DNA阴转率为41%和53%，统计学均无显著差别，见表1。
, 百拇医药
表1 2组治疗6 mo和12 mo时ALT复常率、HBeAg及HBV-DNA阴转率、HBeAb阴转率的比较[例，(%)]
治疗时间(mo)
组别
例数
ALT*
HBeAg
HBV-DNA
HBeAb
6
A
43*
, 百拇医药
22(61)a
17(40)a
25(58)a
11(26)a
B
39*
18(53)
9(23)
16(41)
9(23)
12
, 百拇医药
C
43*
27(75)a
19(44)a
22(51)a
15(35)a
D
32#
21(72)
11(34)
17(53)
, 百拇医药
9(28)
*A组7人治疗前ALT正常，*B组5人治疗前ALT正常；#B组7例24 wk中止治疗；A 组与B组经χ2检验：aP>0.05。
不良反应 A组轻度纳减8例，皮疹2例，口腔溃疡4例，白细胞减少3例，血小板减少5例；B组依次为3，0，1，1，3例。上述不良反应均较轻微，在服药过程中很快消失。82例中7人于24 wk后中途停药，无1例因不良反应而停止试验。
讨 论
干扰素α治疗慢性乙型肝炎，目前主要通过皮下或肌内注射。通过舌下给药，特别是较低剂量达不到所需的血浓度，动物实验中显示舌下给药的抗病毒作用可能主要通过咽部淋巴组织放大并激活机体免疫系统网络，从而产生抗病毒和免疫调节作用。国内文献[2]、国外文献[3-6]报告关于干扰素α口含片剂治疗AIDS，慢性乙型或丙型肝炎的疗效不一致。波兰的报告未用随机双盲，国内朱万孚报告95例的随机双盲对照试验认为，长疗程低剂量干扰素α口含给药治疗慢性乙型肝炎与大剂量注射给药相比，疗效相似，但使用方便、价廉、不良反应轻[2]。本组试验中，治疗6 mo和12 mo, HBeAg和HBV D NA的阴转率治疗组与安慰剂组相比差别无显著意义。这可能与本组病例例数较少有关，有待扩大样本例数作进一步研究观察。
, http://www.100md.com
参考文献
1 单 英(Shan Y), 刘 欣(Liu X), 熊诗松(Xiong SS), 巴秋菊(Ba QJ ), 赵 敏(Zhao M), 周灵杰(Zhou LJ). 人白细胞干扰素的基因工程干扰素α-1b治疗慢性乙型肝炎. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1997; 16: 277-9.
2 朱万孚(Zhu WF), 李志杰(Li ZJ), 王淑萍(Wang SP), 等(et al ). 长疗程低剂量α-干扰素治疗慢性乙型肝炎及丙型肝炎的疗效分析。北京医科大学学报(J Beijing Med Univ) 1996; 28: 442-4.
3 Rollwagen FM, Baqar S. Oral cytokine administration. Immunology Today 1996; 17 : 548-50.
, 百拇医药
4 Hutchinson V, Cummins JM. Lancet 1987; 2: 1530-1.
5 Sperber SJ, Gocke DJ, Haberzettl CA, Pestka S. Low-dose oral recombinant inter feron-alpha A in patients with HIV-1 infection: a blinded pilot study. AIDS 1993 ; 7: 693-7.
6 Zielinska W, Paszliewicz J, Korczak A, et al. Treatment of six pat ients with chronic active HCV hepatitis: with low dose natural human interferon alpha administered orally. Arch Immunol Ther Exp Warsz 1993; 41: 253-7.
Chin J New Drugs Clin Remedies 1999 Nov; 18(6):351-353.
1998年2月4日收稿 1999年5月14日接受, 百拇医药
单位：姚光弼 计焱焱 杨敏燕 静安区中心医院，上海200040；陈成伟 中国人民解放军八五医院，上海200052；许家璋 上海医科大学附属华山医院，上海200040；高健 上海第二医科大学附属瑞金医院，上海200025
关键词：乙型肝炎；干扰素α；舌下投药；多中心研究；随机对照试验；双盲法
姚光弼 计焱焱 杨敏燕 陈成伟 许家璋 高健摘要 目的：评估干扰素α口含片剂治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法：82例病人(75例完成全疗程)随机分成2组，A组43例(男性33例，女性10例；年龄32 a±s 10 a)每日口含干扰素α片(200 IU)，共12 mo; B组39例(男性27例，女性12 例；年龄32 a±8 a)前6 mo每日口含1片安慰剂，后6 mo每日口含干扰素α片(200 IU)。结果：治疗6 mo时，A组和B组ALT复常率分别为61%(22/36), 53%(18/34); HBeAg，HBV-DNA 阴转率分别为40%(17/43), 58%(25/43)和23%(9/39), 41%(16/39)。治疗12 mo时，2组ALT复常率分别为75%(27/36)和72%(21/29); HBeAg，HBV-DNA阴转率分别为44%(19/43),51%(22/43 )和34%(11/32), 53%(17/32), 2组疗效差别无显著意义(P>0.05)。结论：口含干扰素α治疗慢性乙型肝炎未见明显疗效。
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A double-blind, randomized trial of sublingual interferon-α in trea tment of chronic hepatitis B
YAO Guang-Bi, JI Yan-Yan, YANG Min-Yan, CHEN Cheng-Wei1, XU J ia-Zhang2, GAO Jian3
(Jing-an District Center Hospital, SHANGHAI 200040)
ABSTRACT AIM: To compare the efficacy of oral interferon-alp ha(IFN-α) with placebo in treatment of chronic hepatitis. METHODS: Eighty-two s erological proven chronic hepatitis B patients (75 patients were completed with f ull course of treatment) were randomized into two groups. Forty-three patients ( M 33, F 10; age 32 a±s 10 a) oral tablet IFN-α 200 IU, qd sublingu ally for 12 mo(groups A), 39 patients (M 27, F 12; age 32 a±8 a) received place bo, qd sublingually for 6 mo and oral IFN-α 200 IU qd sublingually for the next 6 mo(group B). RESUTLS: At the end of 6 mo treatment, in group A the normalizat ion of ALT was 61%(22/36), in group B was 53%(18/34)(P>0.05), the cl earance rates of HBeAg and HBV-DNA were 40%(17/43), 58%(25/43) and 23%(9/39), 41 %(16/39), respectively (P>0.05). At the end of 12 mo treatment, the normalization of ALT in group A was 75%(27/36), in group B was 72%(21/29), the c learance rates of HBeAg and HBV-DNA were 44%(19/43), 51%(22/43) and 34%(11/32), 53%(17/32), respectively (P>0.05). The efficacy of two groups withou t statistical significance. CONCLUSION: The efficacy of sublingual IFN-α in the treatment of chronic hepatitis B could not be observed in the clinical trial.
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KEY WORDS hepatitis B; interferon-alpha; sublingual administrati on; multicenter studies; randomized controlled trials; double-blind method
185 Hospital of PLA, SHANGHAI 200052
2Huashan Hospital, Shanghai Medical University, SHANGHAI 200 040
3Ruijin Hospital, Shanghai Second Medical University, SHANGH AI 200025
干扰素α(interferon-alpha)为治疗慢性乙型肝炎有效的药物之一[1]。常用干扰素α系经皮下或肌内注射，剂量为3～5 MU，隔日或每日1次，疗程4～6 mo。这种治疗方法的缺点为价格较昂贵，有一定的不良反应。最近的研究提示，干扰素α能经口腔粘膜吸收，作用于邻近的淋巴组织，通过局部的免疫应答，起到治疗作用。干扰素α口含片曾应用于治疗艾滋病、乙型和丙型肝炎，但迄今尚无结论性的意见。为此我们按照GCP原则，对干扰素α口含片治疗慢性乙型肝炎的疗效进行评估。
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资料和方法
病例选择 患慢性乙型肝炎病>12 mo, 近6 mo内血清HBsAg和HBeAg持续阳性，血清HBV-DNA阳性，ALT值近3 mo内2次检测均异常(或大于正常上限1倍以上)的慢性乙型肝炎82例随机分成A组(男性33例，女性10例；年龄32 a±s 10 a)与B组(男性27例，女性12例；年龄32 a±8 a)。A组ALT为109 U/L±79 U/L, B组ALT为107 U/L ±69 U/L。抗HCV阳性，抗HIV阳性，临床诊断为肝硬化、自身免疫性肝炎、遗传性肝病，试验前已接受免疫抑制剂、免疫调节剂者，1 a内曾用抗病毒药物，或合并有其他严重的内科疾患，怀孕期或哺乳期妇女均予剔除。2组病人治疗前性别、年龄、病情经χ2检验，差别均无显著意义(P>0.05), 具有可比性。本组试验未作肝活检。
药品 干扰素α片剂和安慰剂均由澳大利亚太平洋药业有限公司提供，干扰素α片剂(商品名：Immulin或肝灵素，进口许可证号：S-960022), 每片内含淋巴母细胞干扰素α 200 IU，安慰剂的口味及外观与干扰素一致，但不含干扰素α。
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服药方法 各医院按统一的电脑分层分段均衡随机分组表将入选病人分成A 组和B组，A组病人每日口含干扰素α 1片(200 IU)，共12 mo。B组病人前6 mo每日口含1 片外形相同的安慰剂，随后6 mo每日含干扰素α 1片(200 IU)。病人须在早餐前将药片舌下含服，至少需5 min。
检测方法 治疗前及治疗3，6，9，12 mo分别检测血液学及病毒学指标，其中HBsAg, HBeAg及HBeAb均用ABBOTT EIA试剂检测。HBV-DNA点杂交实验的检测试剂购自上海医科大学预防研究所。上述检测项目采血分别由参加医院以无菌试管采集后，分离血清，在-30℃以上保存，由静安区中心医院临床免疫研究中心实验室专人统一检测，肝、肾功能及血常规由各医院按统一标准进行检测。
结 果
疗效评估 2组治疗6 mo时，ALT复常率分别是61%(22/36)和53%(18/34), 差别无显著意义(P>0.05)。HBV-DNA及HBeAg阴转率分别为58%和40%, 41 %和 23%，治疗组上述2项指标优于安慰剂组，但χ2检验差别无显著意义, P>0.05(表1)。治疗12 mo时，2组ALT复常率分别为75%和72%，HBV-DNA阴转率分别为51% 和53 %，HBeAg阴转率分别为44%和34%,治疗组HBeAg阴转率较安慰剂组高,但差别无显著意义，P>0.05(表1)。A组6 mo和12 mo的ALT复常率为61%和75%，HBV-DNA阴转率是 58%和51%，HBeAg阴转率为40%和44%，B组6 mo和12 mo的ALT复常率为53%和72%，HBeAg阴转率为23%和34%，HBV-DNA阴转率为41%和53%，统计学均无显著差别，见表1。
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表1 2组治疗6 mo和12 mo时ALT复常率、HBeAg及HBV-DNA阴转率、HBeAb阴转率的比较[例，(%)]
治疗时间(mo)
组别
例数
ALT*
HBeAg
HBV-DNA
HBeAb
6
A
43*
, 百拇医药
22(61)a
17(40)a
25(58)a
11(26)a
B
39*
18(53)
9(23)
16(41)
9(23)
12
, 百拇医药
C
43*
27(75)a
19(44)a
22(51)a
15(35)a
D
32#
21(72)
11(34)
17(53)
, 百拇医药
9(28)
*A组7人治疗前ALT正常，*B组5人治疗前ALT正常；#B组7例24 wk中止治疗；A 组与B组经χ2检验：aP>0.05。
不良反应 A组轻度纳减8例，皮疹2例，口腔溃疡4例，白细胞减少3例，血小板减少5例；B组依次为3，0，1，1，3例。上述不良反应均较轻微，在服药过程中很快消失。82例中7人于24 wk后中途停药，无1例因不良反应而停止试验。
讨 论
干扰素α治疗慢性乙型肝炎，目前主要通过皮下或肌内注射。通过舌下给药，特别是较低剂量达不到所需的血浓度，动物实验中显示舌下给药的抗病毒作用可能主要通过咽部淋巴组织放大并激活机体免疫系统网络，从而产生抗病毒和免疫调节作用。国内文献[2]、国外文献[3-6]报告关于干扰素α口含片剂治疗AIDS，慢性乙型或丙型肝炎的疗效不一致。波兰的报告未用随机双盲，国内朱万孚报告95例的随机双盲对照试验认为，长疗程低剂量干扰素α口含给药治疗慢性乙型肝炎与大剂量注射给药相比，疗效相似，但使用方便、价廉、不良反应轻[2]。本组试验中，治疗6 mo和12 mo, HBeAg和HBV D NA的阴转率治疗组与安慰剂组相比差别无显著意义。这可能与本组病例例数较少有关，有待扩大样本例数作进一步研究观察。
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参考文献
1 单 英(Shan Y), 刘 欣(Liu X), 熊诗松(Xiong SS), 巴秋菊(Ba QJ ), 赵 敏(Zhao M), 周灵杰(Zhou LJ). 人白细胞干扰素的基因工程干扰素α-1b治疗慢性乙型肝炎. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1997; 16: 277-9.
2 朱万孚(Zhu WF), 李志杰(Li ZJ), 王淑萍(Wang SP), 等(et al ). 长疗程低剂量α-干扰素治疗慢性乙型肝炎及丙型肝炎的疗效分析。北京医科大学学报(J Beijing Med Univ) 1996; 28: 442-4.
3 Rollwagen FM, Baqar S. Oral cytokine administration. Immunology Today 1996; 17 : 548-50.
, 百拇医药
4 Hutchinson V, Cummins JM. Lancet 1987; 2: 1530-1.
5 Sperber SJ, Gocke DJ, Haberzettl CA, Pestka S. Low-dose oral recombinant inter feron-alpha A in patients with HIV-1 infection: a blinded pilot study. AIDS 1993 ; 7: 693-7.
6 Zielinska W, Paszliewicz J, Korczak A, et al. Treatment of six pat ients with chronic active HCV hepatitis: with low dose natural human interferon alpha administered orally. Arch Immunol Ther Exp Warsz 1993; 41: 253-7.
Chin J New Drugs Clin Remedies 1999 Nov; 18(6):351-353.
1998年2月4日收稿 1999年5月14日接受, 百拇医药