噻氯匹定治疗急性脑梗死
作者：林航 倪铭孔 杨渤生 洪一飞
单位：中国人民解放军南京军区福州总医院神经内科，福建福州350001
关键词：噻氯匹定；脑梗死；血小板激活；膜蛋白；流动血细胞计数
中国新药与临床杂志990605 摘要 目的：观察噻氯匹定对急性脑梗死的疗效及对血小板α颗粒膜蛋白(CD62P)及血小板溶酶体完整膜蛋白(CD63)的影响。方法：2组(各30例)均给予一般性治疗(甘露醇、川芎嗪、卡托普利及格列齐特)，噻氯匹定组另予噻氯匹定250 mg , po, qd×30 d。治疗前后做CD62P, CD63含量检测及疗效评定。结果：急性脑梗死病人CD62P及CD63含量比正常对照明显增高(P<0.01), 治疗30 d后明显降低(P<0.01)；噻氯匹定组总有效率(80%)高于对照组(53%)。结论：噻氯匹定能抑制急性脑梗死病人血小板的激活，减少对脑的损害，促进神经功能恢复，可用于治疗急性脑梗死。
, http://www.100md.com
Ticlopidine in treatment of acute cerebral infarction
LIN Hang, NI Ming-Kong, YANG Bo-Sheng, HONG Yi-Fei
(Fuzhou General Hospital of Nanking Army Area of PLA, Fuzhou FUJIAN 350001)
ABSTRACT AIM: To evaluate the clinical and laboratory effect s of ticlopidine on granule membrane protein of platelet (CD62P, CD63 ) in treating acute cerebral infarction (ACI). METHODS: Sixty patients with AC I were divided into ticlopidine group and control group. Thirty patients in ticl opidine group were given conventional treatment (mannitol, ligustrazine, captop r il, and gliclazide) and ticlopidine 250 mg, po, qd×30 d, another 30 patients in control group were given only conventional treatment. Before and af ter treatment, the values of CD62P and CD63 were detected by flow cy tometry and the degree of neurological damage were examined. The value of thirty healthy volunteers were also detected as normal control. RESULTS: The values of CD62P and CD63 of patient in 2 groups that were higher than normal control before treatment (P<0.01) were lowered greatly after 30 d's treatment (P<0.01). The lowering rate of CD62P and CD63 in ticlopidine group was higher than that in control group (P<0.01). The total response rate of ticlopidine group (80%) was higher than that of cont rol group (53%)(P<0.05). CONCLUSION: Ticlopidine depresses the activ ation of platelets in ACI patients and reduces the damage to brain by activated platelets and prompts the resurrection of neural function.
, 百拇医药
KEY WORDS ticlopidine; cerebral infarction; platelet activation; membrane proteins; flow cytometry
脑组织在缺血后发生再灌注损害时产生大量氧自由基，造成血管内皮的损伤，内皮下胶原暴露，激活血小板，促进了血小板α颗粒膜蛋白(CD62P)以及血小板溶酶体完整膜蛋白(CD63)的表达，进一步激活中性粒细胞，并粘附到受损的内皮上，从而引起血管功能的失调和组织损伤[1]。噻氯匹定(ticlopidine)是一种血小板聚集抑制剂，对急性脑梗死治疗效果显著[2-4]。我们通过对活化血小板的分子标志物CD 62P及CD63含量的测定，了解噻氯匹定对急性脑梗死病人活化血小板的影响，探讨其治疗急性脑梗死的机制。
资料与方法
, 百拇医药
病例选择 病例系我科住院的急性脑梗死病人，经CT和(或)MRI确诊。符合1986年中华医学会第2次全国脑血管病会议修订的诊断标准，共60例，均于发病2 d内就诊，无严重肝、肾功能障碍及血液病。60例急性脑梗死病人分为对照组及噻氯匹定组各30例， 2组病人治疗前的年龄、性别以及神经功能缺损评分差别均无显著意义(P> 0.05), 见表1。2组病人主要并发症有冠心病(对照组20例，噻氯匹定组18例)及糖尿病(对照组8例；噻氯匹定组10例)亦无显著差别，有可比性。另设健康者对照组30例。
表1 2组治疗前一般资料比较
项目
对照组
噻氯匹啶组
性别
男(例)
, 百拇医药
16
17a
女(例)
14
13a
年龄(a)
56±8
56±7a
神经功能缺损评分(分)
21±8
23±9a
性别采用χ2检验，其余均采用t检验：aP>0.05。
, 百拇医药
给药方法 对照组病人给予甘露醇、川芎嗪注射液、卡托普利及格列齐特辅助治疗；噻氯匹定组除上述治疗外给予噻氯匹定[商品名抵克立得(Ticlid)，250 mg/片，杭州赛诺菲民生制药有限公司生产，进口批准号X960459，进口分装注册号(96)卫药准字J -80-3]250 mg, po, qd×30 d。
观察项目 2组病人治疗前以及治疗30 d后均进行神经功能缺损评分(参照1 995年全国第4届脑血管病学术会议的评分标准)并用EPICSXL临床型流式细胞仪(美国Coulter 公司产品)，参照文献[5]的方法进行CD62P及CD63含量测定，以正常对照组CD62P及CD63含量测定值为正常值，单位用%表示，即每百个血小板中CD 62P或CD63阳性的血小板个数。不良反应系根据病人的不适主诉结合实验室检查、血压及心电图等变化判定。
, 百拇医药
疗效评定 临床疗效评定参照1995年全国第4届脑血管病学术会议的评分标准于治疗30 d后进行。
统计处理 采用χ2，t检验和Ridit分析。
结 果
临床疗效 治疗30 d后，经临床疗效评定，噻氯匹定组总有效率为80%，对照组为53%，经Ridit分析，2组差别有显著意义(P<0.05), 见表2。
表2 2组临床疗效比较(例)
组别
例数
疗效
总有效
, http://www.100md.com
显效
有效
无效
恶化例(%)
对照
30
3
13
11
3
16(53)
0.6844
噻氯匹啶
, http://www.100md.com
30
10
14
5
1
24(80)
0.5000a
2组疗效比较经Ridit分析：aP<0.05。
实验室数据 治疗前3组CD62P及CD63含量比较经方差分析，2 治疗组病人治疗前CD62P及CD63含量差别无显著意义(P>0. 05), 但均明显高于健康对照组(P<0.01), 治疗30 d后，2组病人CD62P及 CD63含量均明显降低(P<0.01)，噻氯匹定组较对照组降低更为显著 (P<0.01), 见表3。
, 百拇医药
表3 2组治疗前、治疗30 d后以及健康者对照组的CD62P和CD63含量比较(
±s, %)
组别
例数
CD62P
治疗前
治疗后
差值
健康者对照
30
2.9±1.5
, http://www.100md.com
对照
30
10±3ac
6.7±2.3
-3.1±1.8f
噻氯匹啶
30
10±4c
4.6±1.9
-5.6±2.0fi
组别
例数
, 百拇医药
CD63
治疗前
治疗后
差值
健康者对照
30
304.9±2.6
对照
30
19±4ac
11.0±2.5
-8±3f
, 百拇医药
噻氯匹啶
30
19±4c
6.6±2.3
-11.9±2.4fi
治疗前3组比较方差分析：cP<0.01(与健康者对照组比较)，aP>0.05(与噻氯匹定组比较)。治疗前后配对比较t检验：fP <0.01。治疗前后差值组间比较t检验：iP<0.01(与对照组比较)。
不良反应 噻氯匹定组病人在服用噻氯匹定期间均无不适主诉，心电图、血压、血常规、肝功能、肾功能及血脂均未发现有意义的变化。
, 百拇医药
讨 论
本研究结果显示急性脑梗死病人治疗前的CD62P及CD63含量明显高于健康者对照组。噻氯匹定治疗后其CD62P及CD63含量明显降低，而且病人的临床症状与体征较对照组有明显的改善。虽然对照组CD62P及CD63含量亦降低，但噻氯匹定组降低更为显著。据文献[5]报道，脑梗死病人在d 3 CD62P及CD 63含量最高，d 31仍高于正常人。本次研究亦显示噻氯匹定组病人治疗30 d后其CD 62P及CD63含量仍高于正常对照组，这可能与疗程以及随访时间较短有关。因受经费限制，未能在发病后分阶段测定CD62P及CD63含量，噻氯匹定对脑梗死病人发病初期及后期体内CD62P及CD63作用以及通过何种途径发挥作用，有待探讨。但本次研究的结果仍提示，抑制血小板的激活，阻止CD62P及CD63的释放，从而减轻脑组织缺血后再灌注损害，防止脑神经组织的进一步损伤，促进神经功能的恢复，可能是噻氯匹定治疗急性脑梗死的机制之一。本研究结果表明，噻氯匹定使用方便、安全可靠，对急性脑梗死疗效显著。
, 百拇医药
参考文献
1 Jerome SN, Dore M, Paulson JC, Smith CW, Korthuis RJ. P-selec tin and ICAM-1-dependent adherence reactions: role in the genesis of postischemi c no-reflow. Am J Physiol 1994; 266(4 Pt 2): H1316-H1321.
2 Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, et al. A randomized trial compari ng ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-r isk patients. N Eng J Med 1989; 321: 501-7.
, 百拇医药
3 王彦昌(Wang YC). 噻氯匹定对冠心病人血小板聚集的抑制作用. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1997; 16: 41-2.
4 Gent M, Blakely JA, Easton JD, et al. The canadian american ticlop idine study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; 1: 1215-20.
5 尚明谦(Shang MQ)，郭述苏(Guo SS)，陈同慧(Chen TH)，任旭东(Ren XD)，尹格平(Yin GP). 脑梗塞患者血小板颗粒膜糖蛋白的测定及临床意义. 山东医药(Shandong Yiyao) 199 6; 36(9): 15-6..
Chin J New Drugs Clin Remedies 1999 Nov; 18(6):349-351.
1997年12月2日收稿 1998年4月17日接受, 百拇医药
单位：中国人民解放军南京军区福州总医院神经内科，福建福州350001
关键词：噻氯匹定；脑梗死；血小板激活；膜蛋白；流动血细胞计数
中国新药与临床杂志990605 摘要 目的：观察噻氯匹定对急性脑梗死的疗效及对血小板α颗粒膜蛋白(CD62P)及血小板溶酶体完整膜蛋白(CD63)的影响。方法：2组(各30例)均给予一般性治疗(甘露醇、川芎嗪、卡托普利及格列齐特)，噻氯匹定组另予噻氯匹定250 mg , po, qd×30 d。治疗前后做CD62P, CD63含量检测及疗效评定。结果：急性脑梗死病人CD62P及CD63含量比正常对照明显增高(P<0.01), 治疗30 d后明显降低(P<0.01)；噻氯匹定组总有效率(80%)高于对照组(53%)。结论：噻氯匹定能抑制急性脑梗死病人血小板的激活，减少对脑的损害，促进神经功能恢复，可用于治疗急性脑梗死。
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Ticlopidine in treatment of acute cerebral infarction
LIN Hang, NI Ming-Kong, YANG Bo-Sheng, HONG Yi-Fei
(Fuzhou General Hospital of Nanking Army Area of PLA, Fuzhou FUJIAN 350001)
ABSTRACT AIM: To evaluate the clinical and laboratory effect s of ticlopidine on granule membrane protein of platelet (CD62P, CD63 ) in treating acute cerebral infarction (ACI). METHODS: Sixty patients with AC I were divided into ticlopidine group and control group. Thirty patients in ticl opidine group were given conventional treatment (mannitol, ligustrazine, captop r il, and gliclazide) and ticlopidine 250 mg, po, qd×30 d, another 30 patients in control group were given only conventional treatment. Before and af ter treatment, the values of CD62P and CD63 were detected by flow cy tometry and the degree of neurological damage were examined. The value of thirty healthy volunteers were also detected as normal control. RESULTS: The values of CD62P and CD63 of patient in 2 groups that were higher than normal control before treatment (P<0.01) were lowered greatly after 30 d's treatment (P<0.01). The lowering rate of CD62P and CD63 in ticlopidine group was higher than that in control group (P<0.01). The total response rate of ticlopidine group (80%) was higher than that of cont rol group (53%)(P<0.05). CONCLUSION: Ticlopidine depresses the activ ation of platelets in ACI patients and reduces the damage to brain by activated platelets and prompts the resurrection of neural function.
, 百拇医药
KEY WORDS ticlopidine; cerebral infarction; platelet activation; membrane proteins; flow cytometry
脑组织在缺血后发生再灌注损害时产生大量氧自由基，造成血管内皮的损伤，内皮下胶原暴露，激活血小板，促进了血小板α颗粒膜蛋白(CD62P)以及血小板溶酶体完整膜蛋白(CD63)的表达，进一步激活中性粒细胞，并粘附到受损的内皮上，从而引起血管功能的失调和组织损伤[1]。噻氯匹定(ticlopidine)是一种血小板聚集抑制剂，对急性脑梗死治疗效果显著[2-4]。我们通过对活化血小板的分子标志物CD 62P及CD63含量的测定，了解噻氯匹定对急性脑梗死病人活化血小板的影响，探讨其治疗急性脑梗死的机制。
资料与方法
, 百拇医药
病例选择 病例系我科住院的急性脑梗死病人，经CT和(或)MRI确诊。符合1986年中华医学会第2次全国脑血管病会议修订的诊断标准，共60例，均于发病2 d内就诊，无严重肝、肾功能障碍及血液病。60例急性脑梗死病人分为对照组及噻氯匹定组各30例， 2组病人治疗前的年龄、性别以及神经功能缺损评分差别均无显著意义(P> 0.05), 见表1。2组病人主要并发症有冠心病(对照组20例，噻氯匹定组18例)及糖尿病(对照组8例；噻氯匹定组10例)亦无显著差别，有可比性。另设健康者对照组30例。
表1 2组治疗前一般资料比较
项目
对照组
噻氯匹啶组
性别
男(例)
, 百拇医药
16
17a
女(例)
14
13a
年龄(a)
56±8
56±7a
神经功能缺损评分(分)
21±8
23±9a
性别采用χ2检验，其余均采用t检验：aP>0.05。
, 百拇医药
给药方法 对照组病人给予甘露醇、川芎嗪注射液、卡托普利及格列齐特辅助治疗；噻氯匹定组除上述治疗外给予噻氯匹定[商品名抵克立得(Ticlid)，250 mg/片，杭州赛诺菲民生制药有限公司生产，进口批准号X960459，进口分装注册号(96)卫药准字J -80-3]250 mg, po, qd×30 d。
观察项目 2组病人治疗前以及治疗30 d后均进行神经功能缺损评分(参照1 995年全国第4届脑血管病学术会议的评分标准)并用EPICSXL临床型流式细胞仪(美国Coulter 公司产品)，参照文献[5]的方法进行CD62P及CD63含量测定，以正常对照组CD62P及CD63含量测定值为正常值，单位用%表示，即每百个血小板中CD 62P或CD63阳性的血小板个数。不良反应系根据病人的不适主诉结合实验室检查、血压及心电图等变化判定。
, 百拇医药
疗效评定 临床疗效评定参照1995年全国第4届脑血管病学术会议的评分标准于治疗30 d后进行。
统计处理 采用χ2，t检验和Ridit分析。
结 果
临床疗效 治疗30 d后，经临床疗效评定，噻氯匹定组总有效率为80%，对照组为53%，经Ridit分析，2组差别有显著意义(P<0.05), 见表2。
表2 2组临床疗效比较(例)
组别
例数
疗效
总有效
, http://www.100md.com
显效
有效
无效
恶化例(%)
对照
30
3
13
11
3
16(53)
0.6844
噻氯匹啶
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30
10
14
5
1
24(80)
0.5000a
2组疗效比较经Ridit分析：aP<0.05。
实验室数据 治疗前3组CD62P及CD63含量比较经方差分析，2 治疗组病人治疗前CD62P及CD63含量差别无显著意义(P>0. 05), 但均明显高于健康对照组(P<0.01), 治疗30 d后，2组病人CD62P及 CD63含量均明显降低(P<0.01)，噻氯匹定组较对照组降低更为显著 (P<0.01), 见表3。
, 百拇医药
表3 2组治疗前、治疗30 d后以及健康者对照组的CD62P和CD63含量比较(
±s, %)组别
例数
CD62P
治疗前
治疗后
差值
健康者对照
30
2.9±1.5
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对照
30
10±3ac
6.7±2.3
-3.1±1.8f
噻氯匹啶
30
10±4c
4.6±1.9
-5.6±2.0fi
组别
例数
, 百拇医药
CD63
治疗前
治疗后
差值
健康者对照
30
304.9±2.6
对照
30
19±4ac
11.0±2.5
-8±3f
, 百拇医药
噻氯匹啶
30
19±4c
6.6±2.3
-11.9±2.4fi
治疗前3组比较方差分析：cP<0.01(与健康者对照组比较)，aP>0.05(与噻氯匹定组比较)。治疗前后配对比较t检验：fP <0.01。治疗前后差值组间比较t检验：iP<0.01(与对照组比较)。
不良反应 噻氯匹定组病人在服用噻氯匹定期间均无不适主诉，心电图、血压、血常规、肝功能、肾功能及血脂均未发现有意义的变化。
, 百拇医药
讨 论
本研究结果显示急性脑梗死病人治疗前的CD62P及CD63含量明显高于健康者对照组。噻氯匹定治疗后其CD62P及CD63含量明显降低，而且病人的临床症状与体征较对照组有明显的改善。虽然对照组CD62P及CD63含量亦降低，但噻氯匹定组降低更为显著。据文献[5]报道，脑梗死病人在d 3 CD62P及CD 63含量最高，d 31仍高于正常人。本次研究亦显示噻氯匹定组病人治疗30 d后其CD 62P及CD63含量仍高于正常对照组，这可能与疗程以及随访时间较短有关。因受经费限制，未能在发病后分阶段测定CD62P及CD63含量，噻氯匹定对脑梗死病人发病初期及后期体内CD62P及CD63作用以及通过何种途径发挥作用，有待探讨。但本次研究的结果仍提示，抑制血小板的激活，阻止CD62P及CD63的释放，从而减轻脑组织缺血后再灌注损害，防止脑神经组织的进一步损伤，促进神经功能的恢复，可能是噻氯匹定治疗急性脑梗死的机制之一。本研究结果表明，噻氯匹定使用方便、安全可靠，对急性脑梗死疗效显著。
, 百拇医药
参考文献
1 Jerome SN, Dore M, Paulson JC, Smith CW, Korthuis RJ. P-selec tin and ICAM-1-dependent adherence reactions: role in the genesis of postischemi c no-reflow. Am J Physiol 1994; 266(4 Pt 2): H1316-H1321.
2 Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, et al. A randomized trial compari ng ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-r isk patients. N Eng J Med 1989; 321: 501-7.
, 百拇医药
3 王彦昌(Wang YC). 噻氯匹定对冠心病人血小板聚集的抑制作用. 新药与临床(New Drugs Clin Remedies) 1997; 16: 41-2.
4 Gent M, Blakely JA, Easton JD, et al. The canadian american ticlop idine study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; 1: 1215-20.
5 尚明谦(Shang MQ)，郭述苏(Guo SS)，陈同慧(Chen TH)，任旭东(Ren XD)，尹格平(Yin GP). 脑梗塞患者血小板颗粒膜糖蛋白的测定及临床意义. 山东医药(Shandong Yiyao) 199 6; 36(9): 15-6..
Chin J New Drugs Clin Remedies 1999 Nov; 18(6):349-351.
1997年12月2日收稿 1998年4月17日接受, 百拇医药