重新认识新药I期临床试验
作者：张新萍 杨本明 杨悦武
单位：中国人民解放军254医院药剂科，天津300142
关键词：药物评价；临床试验；药物动力学
中国新药与临床杂志990619 摘要 目前我国新药临床试验采用3期分期法临床试验(1999 年5月1日前是如此—编者注)，施加因素、受试对象及试验效应构成了临床研究的3个主要环节。I期临床试验是新药临床研究的初始阶段，应引起足够重视。本文提出了新药I期临床试验中需重新认识的问题：(1)重视受试者的个性特征；(2)重新认识受试者提供既往史的可靠程度。
随着社会的发展、科学进步，人们对新药的开发研究愈来愈寄予关注。现代医药学要求药品的开发研究必须遵循科学、规范、严谨的原则。已有许多国家相继制定及颁布了GL P，GCP，GMP规范，我国正开展这项工作。施加因素、受试对象及试验效应构成了临床研究的3个主要环节[1]，严格而有效地对上述环节的控制，将很大程度减少偏倚造成的系统误差，提高研究结论的科学性和真实性。我国目前采用3期分期法临床试验[2] (1999年5月1日前是如此—编者注)，国内一些学者对新药临床研究中的问题进行了讨论[3，4]。本文就新药I期临床试验需重新认识的问题作一介绍。
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I期临床试验目的与重要性 I期临床试验以健康志愿者为主要受试对象，研究人体对新药的反应和耐受性，探索安全有效的剂量，提出合理的给药方案和注意事项，为II期临床试验的给药方案提供依据，并对药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等药物动力学进行研究。完善的临床试验方案与严密的组织工作，是取得高质量临床试验及使试验顺利进行的重要保证；建立灵敏度高、专属性强、误差小的标准化测试方法，完善各种规章制度是完成检测任务的保障；合格的受试对象是临床试验顺利进行的基础。药物动力学研究对于指导临床安全有效用药具有特殊重要意义，通过药物动力学参数可了解受试药非血管途径的生物利用度，由药物的消除
与清除率可决定受试药的用药间隔时间，根据消除可计算药物血中浓度达到稳态水平所需时间。但在实际工作中，往往忽视I期临床试验，侧重II期临床试验。
应重视受试者的个性特征 I期临床试验由健康志愿者承担。Meyer[5]等认为有必要更严密地描述受试者的特征，因为主诉与受试者的情绪、动机及个性之间存在一定的相关性，而引起主诉的症状是一些药物的典型不良反应，但常以非药物性不良反应形式出现。30 a前，Reidenberg和Lowenthal[6]曾报道在一项未服用药物的心理测试中，239名健康医学生，仅10%参试者表示无任何自觉症状。最近，Meyer等[5]为了在近30 a 后不同文化区域内证实或反驳Reidenberg和Lowenthal的结论，作了同样的心理测试，结果显示与30年前所获得的结论基本一致，仅11%无主诉，50%表明出现1～2种症状，3%出现6种以上症状，主诉率与神经质、动机和焦虑特性的个体素质之间存在相关性。组间分析证实：不紧张、情绪稳定、且不焦虑的一组显示非药物性不良反应少，相反的一组则多。Meyer等[7]对健康受试者的问题作过研究，他们认为健康受试组内非药物性不良反应的分布不是一种随机的特征，而且安慰剂组也可能存在，并将深入研究以证实是否与其他影响因素存在相关如免疫系统的有关指标。对乙酰氨基酚生物利用度的研究支持上述观点，该研究显示处于焦虑状态受试者的生物利用度比低焦虑状态者低[8]。
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重新认识受试者提供既往史的可靠程度 大部分I期临床试验所选择的健康志愿者都是通过询问他们的既往史和常规实验室检查后确定的，一些志愿者可能仅仅由于既往病史而退出临床试验。一般情况下，志愿者所提供的既往史是准确的。但是，近年国外学者研究显示，仅依赖志愿者提供的资料是不可靠的。Apseloff等[9]报道在临床试验时依赖询问吸烟史以确定吸烟状态是不可靠的。因为金钱的诱惑，志愿者常对自己的吸烟状态隐瞒，结果，根据吸烟史的提供而不是尿样本检查选定的受试者，参与临床试验的吸烟人数比不吸烟者多25%。一名年龄23 a女护士隐瞒既往2次心脏病发作史(其中一次导致昏迷2 d)，而作为“正常受试者”参加试验，在试验期间死于心脏病发作，推测部分与所服药物有关[10]。另一个例子，爱尔兰临床药理机构报道1例志愿者突然死于依普吲定(ep roxindine)的I期临床试验期间。血样分析证实受试者在试验前1 d，注射了氟哌噻吨(flupe nt ixol), 推测死因是药物相互作用所致[11]。最近Apseloff报道[12]3例因提供的病史或饮食习惯不准确，而退出I期临床试验，免于产生严重后果或将出现的不良反应归于受试药品。
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I期临床试验中提供不准确既往史的主要原因可能是金钱对志愿者的诱惑。如前提到的受试护士可获得1300美元，Apseloff所举的3个例子中的受试者如完成试验，可相应获得450， 450和2000美元的报酬[12]。在国外，I期临床试验中的绝大部分志愿者仅仅因为有薪水付给才参加。Apseloff等[12]认为取消支付薪水有可能使志愿者提供假资料以达到不参加试验。有效的办法是签定一协定，公证志愿者本人所提供的医疗资料准确，同时协定也应申明伪造或拒绝提供真实的医疗史有可能导致伤害或死亡。这种方法可能对大部分不诚实志愿者无效，但即使提供较准确资料的仅一小部分，也可能避免死亡或严重损害，并有可能挽救一个将不良事件归于药物而被放弃的有效药物。
综上所述，新药研究者在进行I期临床试验前，对志愿者的选择时应考虑其性格特征以及不能完全相信志愿者提供个人资料的准确性，以免得出错误结论。
参考文献
, 百拇医药
1 王北婴. 中药新药研制与申报. 第1版. 北京：中国中医药出版社；19 96. p 282, 296.
2 周元瑶. 药物流行病学. 第1版. 北京：中国医药科技出版社；1996. p 23.
3 苏 岭. 制定新药临床试验计划的一些问题. 中国临床药理学杂志 1990；6：53，60-4.
4 高晨燕. 新药临床研究中存在的问题. 中国临床药理学杂志 1991；7：25-7.
5 Meyer FP, Trger U, Rhl FW. Adverse nondrug reactions: An update. Clin Phar macol Ther 1996; 60: 347-52.
6 Reidenberg MM, Lowenthal DT. Adverse nondrug reactions. N Engl J Med 1968; 279 : 678-9.
, http://www.100md.com
7 Meyer FP, Haschke R, Rhl FW. The health volunteer in clinical pharmacology: personality and motivation. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48: 91-6.
8 Simpson KH, Stakes AF. Effect of anxiety on gastric emptying in preoperation p atients. Br J Anaesth 1987; 59: 540-4.
9 Apseloff G, Ashton HM, Friedman H, et al. The importance of measur ing cotinine levels to identify smokers in clinical trials. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 460-2.
, http://www.100md.com
10 Kolata GB. NIH shaken by death of research volunteer. Science 1980; 209: 475- 9.
11 Darragh G, Kenny M, Lambe R, et al. Sudden death of a volunteer. Lancet 1985；1: 93-4.
12 Apseloff G, Swayne TK, Gerber N. Medical histories may be unreliable in scree ning volunteers for clinical trials. Clin Pharmacol Ther 1996; 60: 353-6.
1998年3月17日收稿 1998年8月4日接受, http://www.100md.com
单位：中国人民解放军254医院药剂科，天津300142
关键词：药物评价；临床试验；药物动力学
中国新药与临床杂志990619 摘要 目前我国新药临床试验采用3期分期法临床试验(1999 年5月1日前是如此—编者注)，施加因素、受试对象及试验效应构成了临床研究的3个主要环节。I期临床试验是新药临床研究的初始阶段，应引起足够重视。本文提出了新药I期临床试验中需重新认识的问题：(1)重视受试者的个性特征；(2)重新认识受试者提供既往史的可靠程度。
随着社会的发展、科学进步，人们对新药的开发研究愈来愈寄予关注。现代医药学要求药品的开发研究必须遵循科学、规范、严谨的原则。已有许多国家相继制定及颁布了GL P，GCP，GMP规范，我国正开展这项工作。施加因素、受试对象及试验效应构成了临床研究的3个主要环节[1]，严格而有效地对上述环节的控制，将很大程度减少偏倚造成的系统误差，提高研究结论的科学性和真实性。我国目前采用3期分期法临床试验[2] (1999年5月1日前是如此—编者注)，国内一些学者对新药临床研究中的问题进行了讨论[3，4]。本文就新药I期临床试验需重新认识的问题作一介绍。
, http://www.100md.com
I期临床试验目的与重要性 I期临床试验以健康志愿者为主要受试对象，研究人体对新药的反应和耐受性，探索安全有效的剂量，提出合理的给药方案和注意事项，为II期临床试验的给药方案提供依据，并对药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等药物动力学进行研究。完善的临床试验方案与严密的组织工作，是取得高质量临床试验及使试验顺利进行的重要保证；建立灵敏度高、专属性强、误差小的标准化测试方法，完善各种规章制度是完成检测任务的保障；合格的受试对象是临床试验顺利进行的基础。药物动力学研究对于指导临床安全有效用药具有特殊重要意义，通过药物动力学参数可了解受试药非血管途径的生物利用度，由药物的消除
与清除率可决定受试药的用药间隔时间，根据消除可计算药物血中浓度达到稳态水平所需时间。但在实际工作中，往往忽视I期临床试验，侧重II期临床试验。应重视受试者的个性特征 I期临床试验由健康志愿者承担。Meyer[5]等认为有必要更严密地描述受试者的特征，因为主诉与受试者的情绪、动机及个性之间存在一定的相关性，而引起主诉的症状是一些药物的典型不良反应，但常以非药物性不良反应形式出现。30 a前，Reidenberg和Lowenthal[6]曾报道在一项未服用药物的心理测试中，239名健康医学生，仅10%参试者表示无任何自觉症状。最近，Meyer等[5]为了在近30 a 后不同文化区域内证实或反驳Reidenberg和Lowenthal的结论，作了同样的心理测试，结果显示与30年前所获得的结论基本一致，仅11%无主诉，50%表明出现1～2种症状，3%出现6种以上症状，主诉率与神经质、动机和焦虑特性的个体素质之间存在相关性。组间分析证实：不紧张、情绪稳定、且不焦虑的一组显示非药物性不良反应少，相反的一组则多。Meyer等[7]对健康受试者的问题作过研究，他们认为健康受试组内非药物性不良反应的分布不是一种随机的特征，而且安慰剂组也可能存在，并将深入研究以证实是否与其他影响因素存在相关如免疫系统的有关指标。对乙酰氨基酚生物利用度的研究支持上述观点，该研究显示处于焦虑状态受试者的生物利用度比低焦虑状态者低[8]。
, http://www.100md.com
重新认识受试者提供既往史的可靠程度 大部分I期临床试验所选择的健康志愿者都是通过询问他们的既往史和常规实验室检查后确定的，一些志愿者可能仅仅由于既往病史而退出临床试验。一般情况下，志愿者所提供的既往史是准确的。但是，近年国外学者研究显示，仅依赖志愿者提供的资料是不可靠的。Apseloff等[9]报道在临床试验时依赖询问吸烟史以确定吸烟状态是不可靠的。因为金钱的诱惑，志愿者常对自己的吸烟状态隐瞒，结果，根据吸烟史的提供而不是尿样本检查选定的受试者，参与临床试验的吸烟人数比不吸烟者多25%。一名年龄23 a女护士隐瞒既往2次心脏病发作史(其中一次导致昏迷2 d)，而作为“正常受试者”参加试验，在试验期间死于心脏病发作，推测部分与所服药物有关[10]。另一个例子，爱尔兰临床药理机构报道1例志愿者突然死于依普吲定(ep roxindine)的I期临床试验期间。血样分析证实受试者在试验前1 d，注射了氟哌噻吨(flupe nt ixol), 推测死因是药物相互作用所致[11]。最近Apseloff报道[12]3例因提供的病史或饮食习惯不准确，而退出I期临床试验，免于产生严重后果或将出现的不良反应归于受试药品。
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I期临床试验中提供不准确既往史的主要原因可能是金钱对志愿者的诱惑。如前提到的受试护士可获得1300美元，Apseloff所举的3个例子中的受试者如完成试验，可相应获得450， 450和2000美元的报酬[12]。在国外，I期临床试验中的绝大部分志愿者仅仅因为有薪水付给才参加。Apseloff等[12]认为取消支付薪水有可能使志愿者提供假资料以达到不参加试验。有效的办法是签定一协定，公证志愿者本人所提供的医疗资料准确，同时协定也应申明伪造或拒绝提供真实的医疗史有可能导致伤害或死亡。这种方法可能对大部分不诚实志愿者无效，但即使提供较准确资料的仅一小部分，也可能避免死亡或严重损害，并有可能挽救一个将不良事件归于药物而被放弃的有效药物。
综上所述，新药研究者在进行I期临床试验前，对志愿者的选择时应考虑其性格特征以及不能完全相信志愿者提供个人资料的准确性，以免得出错误结论。
参考文献
, 百拇医药
1 王北婴. 中药新药研制与申报. 第1版. 北京：中国中医药出版社；19 96. p 282, 296.
2 周元瑶. 药物流行病学. 第1版. 北京：中国医药科技出版社；1996. p 23.
3 苏 岭. 制定新药临床试验计划的一些问题. 中国临床药理学杂志 1990；6：53，60-4.
4 高晨燕. 新药临床研究中存在的问题. 中国临床药理学杂志 1991；7：25-7.
5 Meyer FP, Trger U, Rhl FW. Adverse nondrug reactions: An update. Clin Phar macol Ther 1996; 60: 347-52.
6 Reidenberg MM, Lowenthal DT. Adverse nondrug reactions. N Engl J Med 1968; 279 : 678-9.
, http://www.100md.com
7 Meyer FP, Haschke R, Rhl FW. The health volunteer in clinical pharmacology: personality and motivation. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48: 91-6.
8 Simpson KH, Stakes AF. Effect of anxiety on gastric emptying in preoperation p atients. Br J Anaesth 1987; 59: 540-4.
9 Apseloff G, Ashton HM, Friedman H, et al. The importance of measur ing cotinine levels to identify smokers in clinical trials. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 460-2.
, http://www.100md.com
10 Kolata GB. NIH shaken by death of research volunteer. Science 1980; 209: 475- 9.
11 Darragh G, Kenny M, Lambe R, et al. Sudden death of a volunteer. Lancet 1985；1: 93-4.
12 Apseloff G, Swayne TK, Gerber N. Medical histories may be unreliable in scree ning volunteers for clinical trials. Clin Pharmacol Ther 1996; 60: 353-6.
1998年3月17日收稿 1998年8月4日接受, http://www.100md.com