新型免疫抑制剂麦考酚酸酯
作者：陈朝生
单位：陈朝生(温州市第二人民医院 肾内科，浙江 温州 325000)
关键词：免疫抑制剂；麦考酚酸酯；肾移植；麦考酚酸
新型免疫抑制剂麦考酚酸酯摘 要：新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，后者通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，显示了良好的应用前景。本文对其作用机制、药物动力学及临床应用等方面进行了综述。
中图分类号：R979.5 文献标识码：A
文章编号：1007-7669(2000)01-0051-03
, 百拇医药
尽管器官移植已经取得了较大的进步，移植排异反应仍然是一个主要问题；临床上许多自身免疫性疾病的治疗，也主要有赖于免疫抑制剂的使用。但目前使用的免疫抑制剂仍没有达到高效和安全的要求。新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)以其独特的免疫抑制作用和安全性而倍受关注，目前已应用于心、肾移植排异[1]和免疫性疾病如狼疮性肾炎[2]、血管炎[3]等的治疗，本文就该药的研究现状介绍如下。
作用机制 MMF口服后在体内迅速水解为具有免疫抑制作用的活性代谢产物麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA), 后者可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径(de nuvo pathway)中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸经典合成途径(de nuvo pathway)中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，对鸟嘌呤核苷酸合成的另外一条途径即补救途径(salvage pathway)无影响[4]。IMPDH受抑制后导致鸟嘌呤核苷酸的减少，进而阻断DNA和RNA的合成。淋巴细胞主要依赖经典途径合成嘌呤核苷酸，而中性粒细胞却同时可通过经典和补救途径合成，故MPA对淋巴细胞更具有特异性，即MPA可选择性作用于增殖性T和B淋巴细胞。MPA对激活的淋巴细胞产生的IMPDH同形物的抑制作用几乎是其他细胞产生的同形物的5倍[5]。在兔和狗模型中，全血IMPDH活性与MPA浓度呈负相关，给予单剂量MPA后，IMPDH活性受抑制的时间比MPA持续在血中可测出的时间要长得多[6，7]。在鼠实验中，给单剂量MPA可抑制三磷酸鸟苷(GTP)合成达24 h[8]。
, 百拇医药
但MPA除作用于IMPDH外，可能还存在其他机制。如MPA对培养的人动脉平滑肌细胞增生有抑制作用，有利于改善与慢性排异有关的移植物动脉硬化。另外，实验研究显示，在有丝分裂激活的细胞，MPA使白介素-3(IL-3)的产生受到抑制。在超抗原激活的外周血单核细胞中，MPA可抑制多种细胞因子[9]，而后者在免疫反应中起重要作用。MPA还可抑制白细胞内糖蛋白的合成，如果粘附分子发生改变，后者可能在这些细胞的免疫应答中起重要作用。
尽管MPA有多种作用，目前认为MPA作用于IMPDH，导致鸟嘌呤核苷酸减少是最主要的。
药物动力学 MMF是MPA的2-乙基酯类衍生物，口服后迅速被肠道吸收，经肠壁、肝脏及其他组织脱酯化，迅速转化为有活性作用的MPA。正常人口服MMF后，其血浓度不能被测出；静脉注射MMF后，测定其T(1)/(2)少于2 min[10]。从原药裂解出来后，MPA先快速降解后较慢被清除。静注或口服8～12 h后，MPA浓度有轻度回升，此现象与肠肝循环有关[10]。Sugioka等[11]的实验研究显示：MMF在人工消化液中是稳定的。在小白鼠的组织液和血浆中，MMF迅速水解成MPA。在不同器官组织中MMF转变成MPA的速率依次是肝脏>肾脏>血浆>小肠上皮细胞。静注MMF 16.7 mg.kg-1后，其最终(转变为MPA后)T(1)/(2)为(4.7±0.3) h, AUC为 (48 ± 6) μg.h.mL-1 ， 而十二指肠灌注 MMF 16.7 mg.kg-1后，T(1)/(2)为(3.9±1.0) h, AUC为(38±8) μg.h.mL-1。MPA在肝脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸(MPAG)，再由肾脏排泄[4]。口服或静注MMF 1 h后，MPAG的浓度已高于MPA[10]。对肾移植后急性排异病人使用MMF(3 g.d-1)后的药物动力学进行研究，发现MPAG有蓄积，而MPA则无。随着肾功能的恢复，MPA浓度也逐渐下降。MPAG并能部分被血液透析清除。
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MMF进入人体后，生物利用度达94%[4]。动物实验显示，经十二指肠给药MMF的生物利用度为MPA的1.5倍[11]。在肾移植病人以AUC表示，MPA的生物利用度在移植后d 20是d 1的2倍[12]，最高浓度也更高，而在心脏移植病人，差别并不显著[4]。在肾移植病人为何生物利用度提高仍不清楚，可能尿毒症病人吸收较慢，或者移植后抗酸剂治疗改变了它的生物利用度。MPA的分布容积大约是4 L.kg-1。
药物相互作用 已被证实的与MMF有相互作用的药物包括：抗酸剂(氢氧化铝或氢氧化镁)可减少MMF的吸收，考来烯胺也可降低MMF的生物利用度。MPA大部分与清蛋白结合，离体研究显示高浓度(>250 mg.L-1)水杨酸和呋塞米可竞争MPA与清蛋白的结合，但其临床意义不清楚。重要的是，环孢素与MMF无相互作用[4]。
, http://www.100md.com
临床应用 最初发现MPA是将其作为抗细菌和真菌药，后来又被用于肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。直到近年Sollinger[1]等首次成功地将MMF应用于肾移植中。
1 器官移植 MMF近年来主要被应用于肾脏和心脏移植，尤其是前者，除了大量小样本的报告外，目前已有3个多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验结果[13-15]，均显示MMF 2～3 g.d-1比安慰剂或硫唑嘌呤显著减少经活检证实的急性排异的发生。如欧洲MPA协作研究组的报告指出，与安慰剂和环孢素、皮质激素相比，MMF的使用使急性排异的发生率降低60%～70%[13]。 因为 3 g.d-1毒性明显增加而与2 g.d-1相比，疗效并无显著差异，故目前推荐剂量为2 g.d-1[4]。MMF在心脏移植方面的对照性临床试验未见报告。在一个开放性试验中，对复发性或持续性心脏排异的病人，MMF 3.5 g.d-1并用环孢素和皮质激素6 mo后显示每月排异反应率从0.67%降至0.27%[16]。而另一个开放试验结果提示难以评价MMF的疗效[17]。
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2 自身免疫性疾病 MMF应用于银屑病和类风湿关节炎(类风关)已早有报道，并取得了较好疗效[18，19]。最近Rainer等[3]报道4例系统性血管炎[2例韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis), 2例显微镜型多血管炎(microscopic polyangiitis)]以MMF 2 g.d-1合用皮质激素维持治疗，取得了良好疗效，血管炎无再发。在此基础上，他们又对2例重症IgA肾病病人采用相同剂量的MMF治疗，结果2 wk后起效，4 mo后病人尿蛋白基本消失，肾功能恢复正常。国内[2]报告1例重症狼疮性肾炎伴肾功能衰竭(肾衰)病人，给MMF 1.5 g.d-1并用泼尼松30 mg.d-1。6 wk后尿量增加，Scr下降并摆脱透析。因此MMF给难治性肾病等自身免疫性疾病的治疗带来了新的希望。但对其疗效的评价，有待更多更科学的临床试验。
, 百拇医药
副作用 MMF与硫唑嘌呤和环孢素相比，最大的优点是没有肝脏和肾脏毒性。其常见副作用是胃肠道症状、血液系统损伤、机会感染和有可能诱发肿瘤。MMF曾被用于85例牛皮癣病人，疗程最长者达13 a，最初75%出现胃肠道症状，包括恶心、腹泻、腹痛等，数年后发生率下降至13%～27%[19]。血液系统损伤包括贫血和白细胞减少，但多为轻度。机会感染轻度增高[13，14]。在3 g.d-1组，巨细胞病毒(CMV)感染发生率增高[13，15]。亦有报告使用MMF后淋巴细胞增生症或淋巴瘤发生率增高[14，15]，但目前还不能肯定MMF使肿瘤发生增多。
讨论 MMF作为一种新型免疫抑制剂，在移植方面的效用已得到肯定。因其高效、安全，目前被推荐与环孢素和皮质激素同时应用于肾移植。其在治疗自身免疫性疾病(尤其重症和难治性者)方面的疗效，也正引起人们更多的兴趣。但它与目前使用的其他免疫抑制剂的比较，有待进一步研究。■
, 百拇医药
参考文献：
[1]Sollinger HW. Update of preclinical and clinical experience with mycophenolate mofetil[J]. Transplant-proc 1996; 12; 28(6 Suppl 1): 24-9.
[2]胡伟新，黎磊石. 重症狼疮性肾炎合并感染和肾衰应用霉酚酸酯治疗[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志 1997；6：491-7.
[3]Nowack R, Birck R, Fokko J. Mycophenolate mofetil for systemic vasculitis and IgA nephropathy[J]. Lancet 1997; 349: 774.
[4]James J. Mycophenolate mofetil[J]. Lancet 1996; 348: 1357-9.
, 百拇医药
[5]Carr SF, Pappe E, Wu JC. Characterization of human type I and type II IMP dehydrogenase[J]. J Biol Chem 1993; 268: 27286-90.
[6]Langman LT, LeGatt DF, Yarscoff RW. Pharmacodynamic assessment of mycophenolic acid-induced immunosuppression by measuring IMP dehydrogenase activity[J]. Clin Chem 1995; 41: 295-9.
[7]Langman LJ, Shapiro AMJ, Lakey JRT. Pharmacodynamic assessment of MPA-induced immunosuppression by measurement of IMP dehydrogenase activity in a canine model[J]. Transplantation 1996; 61: 87-92.
, http://www.100md.com
[8]Franklin TJ, Morris WP. Pharmacodynamics of the inhibition of GTP synthesis in vitro by mycophenolic acid[J]. Adv Enzyme Regul 1994; 34: 107-17.
[9]Nage SE, Andersson JP, Andersson UG. Effect of mycophenolate mofetil on cytokine production inhibition of superantigen-induced cytokines[J]. Immunopharmacology 1993; 26: 11-20.
[10]Bullingham R, Monroe S, Nicholls A. Pharmacokinetics and bioavailability of mycophenolate mofetil in healthy subjects after single-dose oral and intravenous administration[J]. J Clin Pharmacol 1996; 36: 315-24.
, http://www.100md.com
[11]Sugioka N, Chen SH, Hayashida K. Stability and pharmacokinetic studies of a new immunosuppressant mycophenolate mofetil (RS-61443) in rats[J]. Biopharm Drug Dispos 1995; 16: 591-601.
[12]Sollinger HW, Deierhoi MH, Belzer FO. RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study[J]. Transplantation 1992; 53: 428-32.
[13]European Mycophenolate mofetil Cooperative Study Group. Placebo controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection[J]. Lancet 1995; 345: 1321-5.
, 百拇医药
[14]Sollinger HW, US Renal Transplant Mycophenolate mofetil Study Group. Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients[J]. Transplantation 1995; 60: 225-32.
[15]The Tricontinental Mycophenolate mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded randomized clinical trial of acute rejection in cadaveric renal transplantation[J]. Transplantation 1996; 61: 1029-37.
[16]Kirklin JK, Bourge RC, Naftel DC. Treatment of recurrent heart rejection with mycophenolate mofetil: initial clinical experience[J]. J Heart Lung Transplant 1994; 13: 444-50.
, http://www.100md.com
[17]Taglor DO, Ensley D, Olsen SL. Mycophenolate mofetil: preclinical, clinical and three years experience in heart transplantation[J]. J Heart Lung Transplant 1994; 13: 571-82.
[18]Goldblum R. Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil[J]. Clin Exp Rheumatol 1993; 11: S17-S19.
[19]Epinette WW, Parker CM, Jones EL. Mycophenolic acid for psoriasis[J]. J Am Acad Dermatol 1987; 17: 962-71.
收稿日期：1998-02-05
接受日期：1998-09-23, http://www.100md.com
单位：陈朝生(温州市第二人民医院 肾内科，浙江 温州 325000)
关键词：免疫抑制剂；麦考酚酸酯；肾移植；麦考酚酸
新型免疫抑制剂麦考酚酸酯摘 要：新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，后者通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，显示了良好的应用前景。本文对其作用机制、药物动力学及临床应用等方面进行了综述。
中图分类号：R979.5 文献标识码：A
文章编号：1007-7669(2000)01-0051-03
, 百拇医药
尽管器官移植已经取得了较大的进步，移植排异反应仍然是一个主要问题；临床上许多自身免疫性疾病的治疗，也主要有赖于免疫抑制剂的使用。但目前使用的免疫抑制剂仍没有达到高效和安全的要求。新型免疫抑制剂麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)以其独特的免疫抑制作用和安全性而倍受关注，目前已应用于心、肾移植排异[1]和免疫性疾病如狼疮性肾炎[2]、血管炎[3]等的治疗，本文就该药的研究现状介绍如下。
作用机制 MMF口服后在体内迅速水解为具有免疫抑制作用的活性代谢产物麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA), 后者可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径(de nuvo pathway)中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸经典合成途径(de nuvo pathway)中的一种限速酶即次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，对鸟嘌呤核苷酸合成的另外一条途径即补救途径(salvage pathway)无影响[4]。IMPDH受抑制后导致鸟嘌呤核苷酸的减少，进而阻断DNA和RNA的合成。淋巴细胞主要依赖经典途径合成嘌呤核苷酸，而中性粒细胞却同时可通过经典和补救途径合成，故MPA对淋巴细胞更具有特异性，即MPA可选择性作用于增殖性T和B淋巴细胞。MPA对激活的淋巴细胞产生的IMPDH同形物的抑制作用几乎是其他细胞产生的同形物的5倍[5]。在兔和狗模型中，全血IMPDH活性与MPA浓度呈负相关，给予单剂量MPA后，IMPDH活性受抑制的时间比MPA持续在血中可测出的时间要长得多[6，7]。在鼠实验中，给单剂量MPA可抑制三磷酸鸟苷(GTP)合成达24 h[8]。
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但MPA除作用于IMPDH外，可能还存在其他机制。如MPA对培养的人动脉平滑肌细胞增生有抑制作用，有利于改善与慢性排异有关的移植物动脉硬化。另外，实验研究显示，在有丝分裂激活的细胞，MPA使白介素-3(IL-3)的产生受到抑制。在超抗原激活的外周血单核细胞中，MPA可抑制多种细胞因子[9]，而后者在免疫反应中起重要作用。MPA还可抑制白细胞内糖蛋白的合成，如果粘附分子发生改变，后者可能在这些细胞的免疫应答中起重要作用。
尽管MPA有多种作用，目前认为MPA作用于IMPDH，导致鸟嘌呤核苷酸减少是最主要的。
药物动力学 MMF是MPA的2-乙基酯类衍生物，口服后迅速被肠道吸收，经肠壁、肝脏及其他组织脱酯化，迅速转化为有活性作用的MPA。正常人口服MMF后，其血浓度不能被测出；静脉注射MMF后，测定其T(1)/(2)少于2 min[10]。从原药裂解出来后，MPA先快速降解后较慢被清除。静注或口服8～12 h后，MPA浓度有轻度回升，此现象与肠肝循环有关[10]。Sugioka等[11]的实验研究显示：MMF在人工消化液中是稳定的。在小白鼠的组织液和血浆中，MMF迅速水解成MPA。在不同器官组织中MMF转变成MPA的速率依次是肝脏>肾脏>血浆>小肠上皮细胞。静注MMF 16.7 mg.kg-1后，其最终(转变为MPA后)T(1)/(2)为(4.7±0.3) h, AUC为 (48 ± 6) μg.h.mL-1 ， 而十二指肠灌注 MMF 16.7 mg.kg-1后，T(1)/(2)为(3.9±1.0) h, AUC为(38±8) μg.h.mL-1。MPA在肝脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸(MPAG)，再由肾脏排泄[4]。口服或静注MMF 1 h后，MPAG的浓度已高于MPA[10]。对肾移植后急性排异病人使用MMF(3 g.d-1)后的药物动力学进行研究，发现MPAG有蓄积，而MPA则无。随着肾功能的恢复，MPA浓度也逐渐下降。MPAG并能部分被血液透析清除。
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MMF进入人体后，生物利用度达94%[4]。动物实验显示，经十二指肠给药MMF的生物利用度为MPA的1.5倍[11]。在肾移植病人以AUC表示，MPA的生物利用度在移植后d 20是d 1的2倍[12]，最高浓度也更高，而在心脏移植病人，差别并不显著[4]。在肾移植病人为何生物利用度提高仍不清楚，可能尿毒症病人吸收较慢，或者移植后抗酸剂治疗改变了它的生物利用度。MPA的分布容积大约是4 L.kg-1。
药物相互作用 已被证实的与MMF有相互作用的药物包括：抗酸剂(氢氧化铝或氢氧化镁)可减少MMF的吸收，考来烯胺也可降低MMF的生物利用度。MPA大部分与清蛋白结合，离体研究显示高浓度(>250 mg.L-1)水杨酸和呋塞米可竞争MPA与清蛋白的结合，但其临床意义不清楚。重要的是，环孢素与MMF无相互作用[4]。
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临床应用 最初发现MPA是将其作为抗细菌和真菌药，后来又被用于肿瘤和自身免疫性疾病的治疗。直到近年Sollinger[1]等首次成功地将MMF应用于肾移植中。
1 器官移植 MMF近年来主要被应用于肾脏和心脏移植，尤其是前者，除了大量小样本的报告外，目前已有3个多中心、大样本、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验结果[13-15]，均显示MMF 2～3 g.d-1比安慰剂或硫唑嘌呤显著减少经活检证实的急性排异的发生。如欧洲MPA协作研究组的报告指出，与安慰剂和环孢素、皮质激素相比，MMF的使用使急性排异的发生率降低60%～70%[13]。 因为 3 g.d-1毒性明显增加而与2 g.d-1相比，疗效并无显著差异，故目前推荐剂量为2 g.d-1[4]。MMF在心脏移植方面的对照性临床试验未见报告。在一个开放性试验中，对复发性或持续性心脏排异的病人，MMF 3.5 g.d-1并用环孢素和皮质激素6 mo后显示每月排异反应率从0.67%降至0.27%[16]。而另一个开放试验结果提示难以评价MMF的疗效[17]。
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2 自身免疫性疾病 MMF应用于银屑病和类风湿关节炎(类风关)已早有报道，并取得了较好疗效[18，19]。最近Rainer等[3]报道4例系统性血管炎[2例韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis), 2例显微镜型多血管炎(microscopic polyangiitis)]以MMF 2 g.d-1合用皮质激素维持治疗，取得了良好疗效，血管炎无再发。在此基础上，他们又对2例重症IgA肾病病人采用相同剂量的MMF治疗，结果2 wk后起效，4 mo后病人尿蛋白基本消失，肾功能恢复正常。国内[2]报告1例重症狼疮性肾炎伴肾功能衰竭(肾衰)病人，给MMF 1.5 g.d-1并用泼尼松30 mg.d-1。6 wk后尿量增加，Scr下降并摆脱透析。因此MMF给难治性肾病等自身免疫性疾病的治疗带来了新的希望。但对其疗效的评价，有待更多更科学的临床试验。
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副作用 MMF与硫唑嘌呤和环孢素相比，最大的优点是没有肝脏和肾脏毒性。其常见副作用是胃肠道症状、血液系统损伤、机会感染和有可能诱发肿瘤。MMF曾被用于85例牛皮癣病人，疗程最长者达13 a，最初75%出现胃肠道症状，包括恶心、腹泻、腹痛等，数年后发生率下降至13%～27%[19]。血液系统损伤包括贫血和白细胞减少，但多为轻度。机会感染轻度增高[13，14]。在3 g.d-1组，巨细胞病毒(CMV)感染发生率增高[13，15]。亦有报告使用MMF后淋巴细胞增生症或淋巴瘤发生率增高[14，15]，但目前还不能肯定MMF使肿瘤发生增多。
讨论 MMF作为一种新型免疫抑制剂，在移植方面的效用已得到肯定。因其高效、安全，目前被推荐与环孢素和皮质激素同时应用于肾移植。其在治疗自身免疫性疾病(尤其重症和难治性者)方面的疗效，也正引起人们更多的兴趣。但它与目前使用的其他免疫抑制剂的比较，有待进一步研究。■
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参考文献：
[1]Sollinger HW. Update of preclinical and clinical experience with mycophenolate mofetil[J]. Transplant-proc 1996; 12; 28(6 Suppl 1): 24-9.
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[7]Langman LJ, Shapiro AMJ, Lakey JRT. Pharmacodynamic assessment of MPA-induced immunosuppression by measurement of IMP dehydrogenase activity in a canine model[J]. Transplantation 1996; 61: 87-92.
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[9]Nage SE, Andersson JP, Andersson UG. Effect of mycophenolate mofetil on cytokine production inhibition of superantigen-induced cytokines[J]. Immunopharmacology 1993; 26: 11-20.
[10]Bullingham R, Monroe S, Nicholls A. Pharmacokinetics and bioavailability of mycophenolate mofetil in healthy subjects after single-dose oral and intravenous administration[J]. J Clin Pharmacol 1996; 36: 315-24.
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[15]The Tricontinental Mycophenolate mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded randomized clinical trial of acute rejection in cadaveric renal transplantation[J]. Transplantation 1996; 61: 1029-37.
[16]Kirklin JK, Bourge RC, Naftel DC. Treatment of recurrent heart rejection with mycophenolate mofetil: initial clinical experience[J]. J Heart Lung Transplant 1994; 13: 444-50.
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[17]Taglor DO, Ensley D, Olsen SL. Mycophenolate mofetil: preclinical, clinical and three years experience in heart transplantation[J]. J Heart Lung Transplant 1994; 13: 571-82.
[18]Goldblum R. Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil[J]. Clin Exp Rheumatol 1993; 11: S17-S19.
[19]Epinette WW, Parker CM, Jones EL. Mycophenolic acid for psoriasis[J]. J Am Acad Dermatol 1987; 17: 962-71.
收稿日期：1998-02-05
接受日期：1998-09-23, http://www.100md.com