麦考酚酸酯在肾移植中的应用
作者：郭宏波 张玉海
单位：
郭宏波(北京友谊医院 泌尿科，北京 100050)；张玉海(北京友谊医院 泌尿科，北京 100050)
关键词：麦考酚酸酯；麦考酚酸；肾移植；免疫抑制剂；硫唑嘌呤
麦考酚酸酯在肾移植中的应用 摘 要：目的：观察麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)预防移植肾急性排斥的安全性及有效性。方法：40例肾移植病人分为2组，20例[男性12例，女性8例， 年龄(43±s 10) a]为治疗组，给予MMF 1 g, po, bid；另20例[男性13例, 女性7例, 年龄(45±11) a]为对照组，给予硫唑嘌呤(Aza) 150 mg, po, qn。共6 mo。结果：MMF组急性排斥反应发生率为0，Aza组为2例，2组间差异无显著意义(P>0.05)。2组病人的消化道反应、肝中毒、感染等并发症的发生率的差异无显著意义 ( P >
, http://www.100md.com
0.05)。结论：MMF是一种能预防移植肾急性排斥反应的安全、有效的免疫抑制剂。
中图分类号：979.5; R692; R617 文献标识码：B
文章编号：1007-7669(2000)01-0044-02
Application of mycophenolate mofetil in renal transplantation
GUO Hong-Bo
(Beijing Friendship Hospital, BEIJING 100050, China)
ZHANG Yu-Hai
(Beijing Friendship Hospital, BEIJING 100050, China)
, 百拇医药
ABSTRACT：AIM: To evaluate the efficacy and safety of mycophenolate mofetil (MMF) in the prevention of acute rejection in renal transplantation. METHODS: Forty patients after renal transplantation were divided into 2 groups. Twenty patients (M 12, F 8, age: 43 a±s 10 a) in treatment group received MMF 1g , po, bid, and the other 20 patients (M 13, F 7, age 45 a±11 a) received azathioprine (Aza) 150 mg, po, qn, as control. The study lasted for 6 mo. RESULTS: The incidence of acute rejection of MMF group was 0, and of Aza group was 10%, no significant difference was found between the 2 groups (P>0.05). Side effects in digestive system, liver, and including infections were similar in 2 groups (P>0.05). CONCLUSION: MMF is an effective and safe immunosuppressant for prevention of acute rejection in renal transplantation.
, 百拇医药
KEY WORDS：mycophenolate mofetil; kidney transplantation; immunosuppressive agents; azathioprine▲
麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是一种新型免疫抑制剂，其分子式为C23H31NO7，分子量为433.5，其有效成分为麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA)。口服后迅速吸收，并脱酯化形成活性代谢产物— —游离MPA。MPA能可逆性地、非竞争性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，从而抑制T和B淋巴细胞中嘌呤的经典合成途径。MMF对增殖的淋巴细胞具有很高的选择作用。给予鸟苷或脱氧鸟苷能逆转MPA对淋巴细胞的抗增殖作用。MPA还能通过抑制鸟苷合成而抑制淋巴细胞表面糖蛋白的糖基，从而抑制后者于细胞间的粘附作用。MPA还能通过直接抑制B淋巴细胞增殖来抑制抗体的形成，这种抑制是环孢素所没有的。许多临床试验证明[1，2]，联合应用MMF、环孢素、皮质激素预防移植肾急性排斥反应，效果良好。目前尚未见单独应用MMF预防移植肾急性排斥反应的报道。自1996年9月以来，我们应用MMF[由上海罗氏(Roche)制药有限公司提供，商品名为骁悉(Cellcept)，每粒250 mg]预防移植肾急性排斥反应，并以硫唑嘌呤(azathioprine, Aza)作为对照，进行对比研究。
, 百拇医药
材料与方法
1 观察对象 1996年9月20日至11月12日间行“同种异体肾移植手术”病人40例，每组20例，均为第1次接受肾移植手术者。年龄(44±s 11) a(19～63 a), 原发病均为慢性肾小球肾炎、尿毒症。术前均经血液或腹膜透析3 mo以上。供受者血型相同，淋巴毒试验均在5%以下，供肾热缺血时间4～10 min, 冷缺血时间4～8 h。服用MMF组男性12例，女性8例，年龄(43±10) a(19～63 a)，服用Aza组男性13例，女性7例，年龄(45±11) a(24～60 a)。
2 用药方法 2 组病人均采用手术当天甲泼尼龙 1 g及环磷酰胺200 mg分别加入20 mL注射用水中缓慢静脉注射(静注)，术后d 1, 2分别静注甲泼尼龙0.5 g, 环磷酰胺200 mg, 亦分别加入20 mL注射用水中缓慢静注，术后d 3, MMF组开始口服MMF 1 g, bid, Aza组口服Aza 150 mg, qn, 2组同时服用环孢素7 mg.kg-1.d-1及泼尼松30 mg.d-1。
, 百拇医药
3 观察项目 术后肾功能恢复情况(血清肌酐水平)，急性排斥反应发生率，骨髓抑制，肝毒性反应及感染等并发症的发生率。
4 观察时间 2组病人对照观察6 mo。
5 统计处理 肾功能恢复率，急性排斥反应及并发症的发生率用χ2检验或精确概率法。显著水准均在α=0.05。
结果
1 肾功能恢复情况 术后1 mo, MMF组20例(20/20)肾功能均恢复正常，Aza组17例(17/20)恢复正常 ，见表1。
表1 2组肾功能恢复情况及不良反应率比较[例(%)]
项目
Aza(n=20)
, 百拇医药
MMF(n=20)
肾功能测定(mo)
1
17(85)
20(100)a
3
18(90)*
20(100)a
6
18(90)*
18(90)a△
, 百拇医药
不良反应
胃肠道
1(5)
2(10)a
肝毒性
4(20)
2(10)a
骨髓抑制
2(10)
0(0)a
感染
2(10)
, 百拇医药
4(20)a
与Aza组比较的χ2或精确概率法检验：aP>0.05。*Aza组1例于术后10 wk死于肺炎，死亡时肾功能正常。△MMF组1例于服药后3 mo要求退出；1例于术后4 mo因移植肾多发脓肿，行移植肾切除术，术后停药。
2 急性排斥反应 在6 mo的观察期间内，MMF组无急性排斥反应发生，Aza组有2例次发生急性排斥反应，发生率为10%，一例经甲泼尼龙冲击3 d(分别iv 1.0, 0.5, 0.5 g), 另一例经使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，100 mg.d-1，加入500 mL 0.9%氯化钠注射液，于4～6 h内iv gtt, 使用5 d后，排斥反应均逆转。2组急性排斥反应的发生率差异无显著性意义(P>0.05)。
, http://www.100md.com 3 肝毒性反应 2组在进行临床观察的6 mo中，MMF组出现肝中毒反应2例，Aza组4例，表现为血丙氨酸转氨酶升高，经采用保肝及(或)环孢素减量等措施，肝功能均于2 wk后恢复正常， 2组肝中毒反应发生率差异无显著意义(P>0.05)。
4 骨髓抑制 2组在进行临床观察的6 mo中，MMF组无骨髓抑制发生，Aza组2例出现骨髓抑制，发生于术后1 mo，表现为末梢血白细胞计数低于4×109.L-1，血小板计数低于100×109.L-1, 血红蛋白浓度下降。2组骨髓抑制的发生率差异无显著意义(P>0.05)。
5 感染 MMF组有4例出现感染，1例于术后wk 1出现伤口感染，经全身使用抗生素，局部引流通畅、理疗，1 wk后治愈；1例于术后5～6 wk, 出现上呼吸道感染，痰培养为霉菌，经使用氟康唑150 mg.d-1, 口服，qd, 8 d后痊愈，1例于术后4 mo时出现发热、咳嗽、咯脓痰，痰培养为绿脓杆菌，诊断为肺脓肿，经体位引流，雾化吸入及抗感染治疗后治愈；另1例于术后4 mo时，因发热，抗感染治疗无效而行“移植肾切除术”，术后病理诊断为“移植肾多发脓肿”，移植肾切除前功能正常。Aza组2例出现感染，1例于术后2 wk出现上呼吸道感染，痰培养为阴沟肠杆菌及绿脓杆菌，根据药敏试验选用敏感抗菌药，2 wk后治愈。另1例于术后8 wk出现肺部感染，痰培养为绿脓杆菌及霉菌，血巨细胞病毒(CMV)IgM抗体(+)，尿CMV-脱氧核糖核酸片段(+)，经全身使用更昔洛韦、氟康唑及多种抗菌药无效，术后10 wk死亡，死亡时移植肾功能正常。
, 百拇医药
6 胃肠道反应 MMF组有2例出现腹痛、腹胀，均发生于术后3～4 wk, 给予对症治疗后消失；Aza组有1例出现上腹不适、嗳气，发生于术后2 wk，对症治疗后症状消失。2组胃肠道反应的发生率差异无显著意义(P>0.05)。
讨论 许多文献报道[1-4], MMF具有可靠的预防和治疗肾移植术后急性排斥反应发生的作用。本组临床观察结果显示，在肾移植术后的6 mo内，MMF组与Aza组急性排斥反应的发生率差异无显著意义(P>0.05)。在观察的6 mo的不同时期，2组间病人移植肾功能恢复正常的比例，其差异亦无显著意义(P>0.05)。均证明MMF具有可靠的预防移植肾急性排斥反应的作用。
国外报道MMF的主要不良反应包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻等，发生率在54%～66%，本文结果，MMF组仅2例出现腹痛，占20%，明显低于国外报道，可能与人种、观察时间较短等因素有关。国外报道，MMF其他较常见的不良反应包括血液系统和淋巴系统病变，如骨髓抑制、白血病、淋巴瘤等。我们6 mo观察，MMF组未发现此类不良反应。获得性感染是使用MMF的另一种较常见的不良反应，本组观察到的MMF组感染4例，占20%；Aza组感染2例，占10%。肝毒性反应，MMF组与Aza组统计学上无差异，均发生于术后早期，大剂量服用环孢素的情况下，且均经过环孢素减量，而使肝功能恢复正常，是否与肝毒性反应直接相关，有待证实。■
, 百拇医药
参考文献：
[1] The tricontinental mycophenolate mofetil renal transplantation study group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation[J]. Transplantation 1996; 61: 1029-37.
[2] Platz KP, Sollinger HW, Hullett DA, et al. RS-61443, a new, potent immunosuppressive agent[J]. Transplantation 1991; 51: 27-31.
[3] Ahsan N, Holman MJ, Katz DA, et al. Successful reversal of acute vascular rejection in a renal allograft with combined mycophenolate mofetil and tacrolimus as primary immunotherapy[J]. Clinical Transplantation 1992; 51: 428-32.
[4] The mycophenolate mofetil renal refractory rejection study group. Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection[J]. Transplantation 1996; 61: 722-9.
收稿日期：1998-01-28
接受日期：1998-08-21, http://www.100md.com
单位：
郭宏波(北京友谊医院 泌尿科，北京 100050)；张玉海(北京友谊医院 泌尿科，北京 100050)
关键词：麦考酚酸酯；麦考酚酸；肾移植；免疫抑制剂；硫唑嘌呤
麦考酚酸酯在肾移植中的应用 摘 要：目的：观察麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)预防移植肾急性排斥的安全性及有效性。方法：40例肾移植病人分为2组，20例[男性12例，女性8例， 年龄(43±s 10) a]为治疗组，给予MMF 1 g, po, bid；另20例[男性13例, 女性7例, 年龄(45±11) a]为对照组，给予硫唑嘌呤(Aza) 150 mg, po, qn。共6 mo。结果：MMF组急性排斥反应发生率为0，Aza组为2例，2组间差异无显著意义(P>0.05)。2组病人的消化道反应、肝中毒、感染等并发症的发生率的差异无显著意义 ( P >
, http://www.100md.com
0.05)。结论：MMF是一种能预防移植肾急性排斥反应的安全、有效的免疫抑制剂。
中图分类号：979.5; R692; R617 文献标识码：B
文章编号：1007-7669(2000)01-0044-02
Application of mycophenolate mofetil in renal transplantation
GUO Hong-Bo
(Beijing Friendship Hospital, BEIJING 100050, China)
ZHANG Yu-Hai
(Beijing Friendship Hospital, BEIJING 100050, China)
, 百拇医药
ABSTRACT：AIM: To evaluate the efficacy and safety of mycophenolate mofetil (MMF) in the prevention of acute rejection in renal transplantation. METHODS: Forty patients after renal transplantation were divided into 2 groups. Twenty patients (M 12, F 8, age: 43 a±s 10 a) in treatment group received MMF 1g , po, bid, and the other 20 patients (M 13, F 7, age 45 a±11 a) received azathioprine (Aza) 150 mg, po, qn, as control. The study lasted for 6 mo. RESULTS: The incidence of acute rejection of MMF group was 0, and of Aza group was 10%, no significant difference was found between the 2 groups (P>0.05). Side effects in digestive system, liver, and including infections were similar in 2 groups (P>0.05). CONCLUSION: MMF is an effective and safe immunosuppressant for prevention of acute rejection in renal transplantation.
, 百拇医药
KEY WORDS：mycophenolate mofetil; kidney transplantation; immunosuppressive agents; azathioprine▲
麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是一种新型免疫抑制剂，其分子式为C23H31NO7，分子量为433.5，其有效成分为麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA)。口服后迅速吸收，并脱酯化形成活性代谢产物— —游离MPA。MPA能可逆性地、非竞争性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，从而抑制T和B淋巴细胞中嘌呤的经典合成途径。MMF对增殖的淋巴细胞具有很高的选择作用。给予鸟苷或脱氧鸟苷能逆转MPA对淋巴细胞的抗增殖作用。MPA还能通过抑制鸟苷合成而抑制淋巴细胞表面糖蛋白的糖基，从而抑制后者于细胞间的粘附作用。MPA还能通过直接抑制B淋巴细胞增殖来抑制抗体的形成，这种抑制是环孢素所没有的。许多临床试验证明[1，2]，联合应用MMF、环孢素、皮质激素预防移植肾急性排斥反应，效果良好。目前尚未见单独应用MMF预防移植肾急性排斥反应的报道。自1996年9月以来，我们应用MMF[由上海罗氏(Roche)制药有限公司提供，商品名为骁悉(Cellcept)，每粒250 mg]预防移植肾急性排斥反应，并以硫唑嘌呤(azathioprine, Aza)作为对照，进行对比研究。
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材料与方法
1 观察对象 1996年9月20日至11月12日间行“同种异体肾移植手术”病人40例，每组20例，均为第1次接受肾移植手术者。年龄(44±s 11) a(19～63 a), 原发病均为慢性肾小球肾炎、尿毒症。术前均经血液或腹膜透析3 mo以上。供受者血型相同，淋巴毒试验均在5%以下，供肾热缺血时间4～10 min, 冷缺血时间4～8 h。服用MMF组男性12例，女性8例，年龄(43±10) a(19～63 a)，服用Aza组男性13例，女性7例，年龄(45±11) a(24～60 a)。
2 用药方法 2 组病人均采用手术当天甲泼尼龙 1 g及环磷酰胺200 mg分别加入20 mL注射用水中缓慢静脉注射(静注)，术后d 1, 2分别静注甲泼尼龙0.5 g, 环磷酰胺200 mg, 亦分别加入20 mL注射用水中缓慢静注，术后d 3, MMF组开始口服MMF 1 g, bid, Aza组口服Aza 150 mg, qn, 2组同时服用环孢素7 mg.kg-1.d-1及泼尼松30 mg.d-1。
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3 观察项目 术后肾功能恢复情况(血清肌酐水平)，急性排斥反应发生率，骨髓抑制，肝毒性反应及感染等并发症的发生率。
4 观察时间 2组病人对照观察6 mo。
5 统计处理 肾功能恢复率，急性排斥反应及并发症的发生率用χ2检验或精确概率法。显著水准均在α=0.05。
结果
1 肾功能恢复情况 术后1 mo, MMF组20例(20/20)肾功能均恢复正常，Aza组17例(17/20)恢复正常 ，见表1。
表1 2组肾功能恢复情况及不良反应率比较[例(%)]
项目
Aza(n=20)
, 百拇医药
MMF(n=20)
肾功能测定(mo)
1
17(85)
20(100)a
3
18(90)*
20(100)a
6
18(90)*
18(90)a△
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不良反应
胃肠道
1(5)
2(10)a
肝毒性
4(20)
2(10)a
骨髓抑制
2(10)
0(0)a
感染
2(10)
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4(20)a
与Aza组比较的χ2或精确概率法检验：aP>0.05。*Aza组1例于术后10 wk死于肺炎，死亡时肾功能正常。△MMF组1例于服药后3 mo要求退出；1例于术后4 mo因移植肾多发脓肿，行移植肾切除术，术后停药。
2 急性排斥反应 在6 mo的观察期间内，MMF组无急性排斥反应发生，Aza组有2例次发生急性排斥反应，发生率为10%，一例经甲泼尼龙冲击3 d(分别iv 1.0, 0.5, 0.5 g), 另一例经使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，100 mg.d-1，加入500 mL 0.9%氯化钠注射液，于4～6 h内iv gtt, 使用5 d后，排斥反应均逆转。2组急性排斥反应的发生率差异无显著性意义(P>0.05)。
, http://www.100md.com 3 肝毒性反应 2组在进行临床观察的6 mo中，MMF组出现肝中毒反应2例，Aza组4例，表现为血丙氨酸转氨酶升高，经采用保肝及(或)环孢素减量等措施，肝功能均于2 wk后恢复正常， 2组肝中毒反应发生率差异无显著意义(P>0.05)。
4 骨髓抑制 2组在进行临床观察的6 mo中，MMF组无骨髓抑制发生，Aza组2例出现骨髓抑制，发生于术后1 mo，表现为末梢血白细胞计数低于4×109.L-1，血小板计数低于100×109.L-1, 血红蛋白浓度下降。2组骨髓抑制的发生率差异无显著意义(P>0.05)。
5 感染 MMF组有4例出现感染，1例于术后wk 1出现伤口感染，经全身使用抗生素，局部引流通畅、理疗，1 wk后治愈；1例于术后5～6 wk, 出现上呼吸道感染，痰培养为霉菌，经使用氟康唑150 mg.d-1, 口服，qd, 8 d后痊愈，1例于术后4 mo时出现发热、咳嗽、咯脓痰，痰培养为绿脓杆菌，诊断为肺脓肿，经体位引流，雾化吸入及抗感染治疗后治愈；另1例于术后4 mo时，因发热，抗感染治疗无效而行“移植肾切除术”，术后病理诊断为“移植肾多发脓肿”，移植肾切除前功能正常。Aza组2例出现感染，1例于术后2 wk出现上呼吸道感染，痰培养为阴沟肠杆菌及绿脓杆菌，根据药敏试验选用敏感抗菌药，2 wk后治愈。另1例于术后8 wk出现肺部感染，痰培养为绿脓杆菌及霉菌，血巨细胞病毒(CMV)IgM抗体(+)，尿CMV-脱氧核糖核酸片段(+)，经全身使用更昔洛韦、氟康唑及多种抗菌药无效，术后10 wk死亡，死亡时移植肾功能正常。
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6 胃肠道反应 MMF组有2例出现腹痛、腹胀，均发生于术后3～4 wk, 给予对症治疗后消失；Aza组有1例出现上腹不适、嗳气，发生于术后2 wk，对症治疗后症状消失。2组胃肠道反应的发生率差异无显著意义(P>0.05)。
讨论 许多文献报道[1-4], MMF具有可靠的预防和治疗肾移植术后急性排斥反应发生的作用。本组临床观察结果显示，在肾移植术后的6 mo内，MMF组与Aza组急性排斥反应的发生率差异无显著意义(P>0.05)。在观察的6 mo的不同时期，2组间病人移植肾功能恢复正常的比例，其差异亦无显著意义(P>0.05)。均证明MMF具有可靠的预防移植肾急性排斥反应的作用。
国外报道MMF的主要不良反应包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻等，发生率在54%～66%，本文结果，MMF组仅2例出现腹痛，占20%，明显低于国外报道，可能与人种、观察时间较短等因素有关。国外报道，MMF其他较常见的不良反应包括血液系统和淋巴系统病变，如骨髓抑制、白血病、淋巴瘤等。我们6 mo观察，MMF组未发现此类不良反应。获得性感染是使用MMF的另一种较常见的不良反应，本组观察到的MMF组感染4例，占20%；Aza组感染2例，占10%。肝毒性反应，MMF组与Aza组统计学上无差异，均发生于术后早期，大剂量服用环孢素的情况下，且均经过环孢素减量，而使肝功能恢复正常，是否与肝毒性反应直接相关，有待证实。■
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参考文献：
[1] The tricontinental mycophenolate mofetil renal transplantation study group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation[J]. Transplantation 1996; 61: 1029-37.
[2] Platz KP, Sollinger HW, Hullett DA, et al. RS-61443, a new, potent immunosuppressive agent[J]. Transplantation 1991; 51: 27-31.
[3] Ahsan N, Holman MJ, Katz DA, et al. Successful reversal of acute vascular rejection in a renal allograft with combined mycophenolate mofetil and tacrolimus as primary immunotherapy[J]. Clinical Transplantation 1992; 51: 428-32.
[4] The mycophenolate mofetil renal refractory rejection study group. Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejection[J]. Transplantation 1996; 61: 722-9.
收稿日期：1998-01-28
接受日期：1998-08-21, http://www.100md.com