谷胱甘肽治疗抗结核药所致肝损害
作者：李小惠 周刚毅
单位：李小惠 (四川省人民医院 呼吸内科，四川 成都 610072)；周刚毅 (四川省人民医院 呼吸内科，四川 成都 610072)
关键词：谷胱甘肽；抗结核药；中毒性肝炎
谷胱甘肽治疗抗结核药所致肝损害 摘 要：目的：探讨谷胱甘肽对抗结核药所致轻、中度肝损害的疗效。方法：抗结核药所致肝损害病人97例，分成2组，治疗组62例, 不停抗结核药，加用谷胱甘肽0.6g，静脉滴注，qd×3wk。对照组35例，停用抗结核药，不用谷胱甘肽。2组均采用基础治疗(肌苷、维生素B1)。结果：2组总有效率分别为89%和66%，治疗前后血清天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、总胆红素的差值治疗组分别为：(-69±43) IU.L-1，(-116±17) IU.L-1, (-74±14) μmol.L-1；对照组为：(-34±41) IU.L-1, (-40±14) IU.L-1, (-41±11) μmol.L-1。结论：谷胱甘肽对抗结核药所致的轻、中度肝损害有明显的治疗作用。
, 百拇医药
中图分类号：R979.3; R978.3 文献标识码：A
文章编号：1007-7669(2000)01-0013-03
Using glutathione to treat liver injury resulted from antituberculosis drugs
LI Xiao-Hui
(Department of Respiratory Disease, Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu SICHUAN 610072， China)
ZHOU Gang-Yi
(Department of Respiratory Disease, Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu SICHUAN 610072， China)
, 百拇医药
ABSTRACT：AIM: To study ameliorating effects of glutathione in treating light or moderate liver injury resulted from antituberculosis drugs. METHODS: Ninety-seven patients with such liver injury were divided into two groups, treatment group and control group. Sixty-two patients of treatment group [M 28, F 34, age (34±s 12) a] wich still on antitubercular regimen were given glutathione, 0.6 g, iv, gtt, qd×3 wk. Thirty-five patients of control group which stoppage of the regimen were not given glutathione treatment, 2 groups were all given inositol 0.4 g, iv, gtt, qd and vitamin B1 10 mg, po, tid. RESULTS: Both in group treatment and control, the total effective rates were 89% and 66% respectively. In treatment group, the difference of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TB) was (-69±43) IU.L-1, (-116±17) IU.L-1, (-74±14) μmol.L-1; in control group, it was (-34±41) IU.L-1, (-40±14) IU.L-1, (-41±11) μmol.L-1, respectively. CONCLUSION: Glutathione has marked ameliorating antituberculosis effects in treating light or moderate liver injury resulted from drugs.
, http://www.100md.com
KEY WORDS：glutathione; antitubercular agents; toxic hepatitis ▲
近年来随着结核发病率的不断增加，抗结核药的应用越来越广泛，药物性肝损害也明显增多，异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)等均可导致药物性肝炎[1]，但停用抗结核药可能增强结核杆菌的耐药性。异烟肼、利福平等引起肝损害的机制有2种：过敏反应和毒性反应[2]。谷胱甘肽之活性巯基具有重要的细胞生化作用[3]，能与多种化学物质及其代谢产物结合而起解毒作用[4-6]，此外谷胱甘肽与超氧化物岐化酶(SOD)有相似作用，能有效清除氧自由基[7-9]，使肝细胞膜稳定性增加，保护肝细胞膜。为此我们在不停用抗结核药的情况下，对本院1995年1月至1998年1月62例因抗结核药物所致轻、中度肝损害病人，采用谷胱甘肽治疗，现报道如下。
, 百拇医药
对象和方法
病例选择 所有病人使用抗结核药之前检查肝功能均正常，在使用抗结核药过程中出现消化道症状，如恶心、厌油腻食物、肝区疼痛、黄疸等，且血清学检查属轻、中度肝损害，即血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高为2×ULN～5×ULN(ULN：正常上限)，并排除其他原因引起的肝损害。治疗组62例，男性28例，女性34例，年龄(34±s 12) a，(18～61 a)；对照组35例，男性16例，女性19例，年龄(32±11) a，(19～57 a)。
抗结核方案 治疗组43例采用异烟肼+利福平+乙胺丁醇，19例采用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺；对照组20例采用异烟肼+利福平+乙胺丁醇，15例采用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺。
治疗方法 治疗组不停抗结核药，加用谷胱甘肽注射剂(意大利福斯卡玛生化制药公司生产的还原型谷胱甘肽，商品名泰特，TAD，进口许可证号：X-930114，每瓶600 mg)600 mg,静脉滴注，qd×3 wk; 对照组不用谷胱甘肽，停用抗结核药。2组所采用的基础治疗相同，即肌苷0.4 g, iv, gtt, qd, 维生素B1 10 mg, po, tid。
, 百拇医药
疗效评定 治疗3 wk评定疗效。显效：临床症状、体征消失或明显改善，血清ALT<1×ULN，有效：临床症状、体征有所好转，血清ALT≥1～≤2×ULN，无效：临床症状、体征无改善或病情恶化，血清ALT>2×ULN。
结 果
2组治疗前后肝功能比较 治疗组经3 wk谷胱甘肽治疗后血清ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TB)下降非常明显，与治疗前相比差别有非常显著意义(P<0.01)， 治疗组治疗前后差值与对照组治疗前后差值比较差别有非常显著意义 ( P < 0.01)，见表1。
表1 2组治疗前后肝功能变化比较(
±s)
, http://www.100md.com
项目
组别
治疗前
治疗后
差值
AST
对照(n=35)
118±25
88±55
-34±41b
/IU.L-1
治疗(n=62)
, http://www.100md.com
123±29
55±48
-69±43cf
ALT
对照(n=35)
121±20
79±13
-40±14c
/IU.L-1
治疗(n=62)
169±524
, http://www.100md.com
7±18
-116±17cf
TB
对照(n=35)
93±41
51±16
-41±11c
/μmol.L-1
治疗(n=62)
89±37
16±4
, http://www.100md.com
-74±14cf
治疗前后自身对照经t检验：bP<0.05,cP<0.01; 2组组间比较经t检验:fP<0.01。
2组临床疗效对比 治疗组总有效率为89%, 对照组总有效率66%, 经Ridit分析治疗组疗效显著优于对照组, 见表2。
表2 2组临床疗效比较[例(%)]
组别
例数
显效
有效
无效
, 百拇医药
总有效率
值
对照
35
9(26)
14(40)
12(34)
23(66)
0.236
治疗
62
, http://www.100md.com 43(70)
12(19)
7(11)
55(89)
0.5c
2组比较经Ridit分析:cP<0.01。
讨 论
该研究结果显示谷胱甘肽能有效降低ALT，AST，改善肝功能，在不停用抗结核药，也不改变抗结核治疗方案情况下，顺利完成结核的全程化疗，与郭英江等[2]研究结果相似，值得注意的是治疗组7例(11%)病人，治疗后ALT，AST下降不明显，停用抗结核药的同时继续采用谷胱甘肽治疗，ALT，AST恢复正常，因此治疗中要密切观察肝功能变化及消化道症状，并根据肝功能情况及消化道症状及时决定调整或暂停抗结核药。虽然国外将谷胱甘肽用于治疗药物所致暴发性肝衰竭并取得了较好的效果[10]，但本研究仅限于轻、中度肝损害病人(ALT<5×ULN)，对重度肝损害病人是否不停用抗结核药尚待进一步研究。
, 百拇医药
综上所述，谷胱甘肽对抗结核药物所致肝损害有明显的治疗作用。抗结核药引起肝功能损害时，停用抗结核药可增加结核杆菌的耐药性，对轻、中度肝损害病人使用谷胱甘肽治疗可避免不必要停药。■
参考文献：
[1]Dossing M, Wilcke JT, Askgaard DS, Nybo B. Liver injury during antituberculosis treatment: an 11-year study[J]. Tuberc Lung Dis 1996; 77: 335-40.
[2]郭英江(Guo YJ), 崔德健(Cui DJ). 抗结核药所致肝损害[J]. 中华结核和呼吸系统疾病杂志(Chin J Tuber Respir) 1998; 21: 308-9.
[3]刘惠敏(Liu HM), 龚慕瑜(Gong MY), 娄国强(Lou GQ). 谷胱甘肽联合果糖二磷酸钠辅助治疗慢性重型肝炎[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 17: 116.
, 百拇医药
[4]胡俊斌(Hu JB), 刘新月(Liu XY), 陈 燕(Chen Y), 张义成(Zhang YC). 谷胱甘肽对化疗药物性肝损害的防治作用[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 231-2.
[5]马胜林(Ma SL), 姜初明(Jiang CM). 谷胱甘肽治疗肿瘤病人伴肝、肾损害和药物性肝、肾损害[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies). 1998; 17: 233-4.
[6]杨秀明(Yang XM), 勾 琼(Gou Q), 喻 兰(Yu L), 黄宇萍(Huang YP), 李 庆(Li Q). 谷胱甘肽与纳洛酮合用治疗苯二氮?类药物中毒68例[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drug Clin Remedies) 1998; 17: 235-6.
, 百拇医药
[7]宋秀丽(Song XL), 杨道锋(Yang DF), 田德英(Tian DY). 谷胱甘肽对病毒性肝炎病人超氧化物的歧化酶、过氧化脂质水平的影响及疗效[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 234-5.
[8]蒋兰英(Jiang LY), 叶坚虹(Yye JH), 娄国强(Lou GQ), 吴唯一(Wu WY), 何健军(He JJ), 黄 白 方(Huang F). 谷胱甘肽辅助治疗病毒性肝炎的疗效[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 17: 230.
[9]吴卓智(Wu ZZ), 金 瑞(Jin R), 冯 强(Feng Q). 泰特治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J]. 北京医学(BEIJING YIXUE) 1996；18：55.
[10]Trevisani F, Tame MR, Bernard M, et al. Severe hepatic failure occurring with T61 ingestion in an attempted suicide. Early recovery with the use of intravenous infusion of reduced glutathione[J]. Dig Dis Sci 1993; 38: 752-6.
收稿日期：1998-07-13
接受日期：1998-11-09, http://www.100md.com
单位：李小惠 (四川省人民医院 呼吸内科，四川 成都 610072)；周刚毅 (四川省人民医院 呼吸内科，四川 成都 610072)
关键词：谷胱甘肽；抗结核药；中毒性肝炎
谷胱甘肽治疗抗结核药所致肝损害 摘 要：目的：探讨谷胱甘肽对抗结核药所致轻、中度肝损害的疗效。方法：抗结核药所致肝损害病人97例，分成2组，治疗组62例, 不停抗结核药，加用谷胱甘肽0.6g，静脉滴注，qd×3wk。对照组35例，停用抗结核药，不用谷胱甘肽。2组均采用基础治疗(肌苷、维生素B1)。结果：2组总有效率分别为89%和66%，治疗前后血清天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、总胆红素的差值治疗组分别为：(-69±43) IU.L-1，(-116±17) IU.L-1, (-74±14) μmol.L-1；对照组为：(-34±41) IU.L-1, (-40±14) IU.L-1, (-41±11) μmol.L-1。结论：谷胱甘肽对抗结核药所致的轻、中度肝损害有明显的治疗作用。
, 百拇医药
中图分类号：R979.3; R978.3 文献标识码：A
文章编号：1007-7669(2000)01-0013-03
Using glutathione to treat liver injury resulted from antituberculosis drugs
LI Xiao-Hui
(Department of Respiratory Disease, Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu SICHUAN 610072， China)
ZHOU Gang-Yi
(Department of Respiratory Disease, Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu SICHUAN 610072， China)
, 百拇医药
ABSTRACT：AIM: To study ameliorating effects of glutathione in treating light or moderate liver injury resulted from antituberculosis drugs. METHODS: Ninety-seven patients with such liver injury were divided into two groups, treatment group and control group. Sixty-two patients of treatment group [M 28, F 34, age (34±s 12) a] wich still on antitubercular regimen were given glutathione, 0.6 g, iv, gtt, qd×3 wk. Thirty-five patients of control group which stoppage of the regimen were not given glutathione treatment, 2 groups were all given inositol 0.4 g, iv, gtt, qd and vitamin B1 10 mg, po, tid. RESULTS: Both in group treatment and control, the total effective rates were 89% and 66% respectively. In treatment group, the difference of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TB) was (-69±43) IU.L-1, (-116±17) IU.L-1, (-74±14) μmol.L-1; in control group, it was (-34±41) IU.L-1, (-40±14) IU.L-1, (-41±11) μmol.L-1, respectively. CONCLUSION: Glutathione has marked ameliorating antituberculosis effects in treating light or moderate liver injury resulted from drugs.
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KEY WORDS：glutathione; antitubercular agents; toxic hepatitis ▲
近年来随着结核发病率的不断增加，抗结核药的应用越来越广泛，药物性肝损害也明显增多，异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampicin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)等均可导致药物性肝炎[1]，但停用抗结核药可能增强结核杆菌的耐药性。异烟肼、利福平等引起肝损害的机制有2种：过敏反应和毒性反应[2]。谷胱甘肽之活性巯基具有重要的细胞生化作用[3]，能与多种化学物质及其代谢产物结合而起解毒作用[4-6]，此外谷胱甘肽与超氧化物岐化酶(SOD)有相似作用，能有效清除氧自由基[7-9]，使肝细胞膜稳定性增加，保护肝细胞膜。为此我们在不停用抗结核药的情况下，对本院1995年1月至1998年1月62例因抗结核药物所致轻、中度肝损害病人，采用谷胱甘肽治疗，现报道如下。
, 百拇医药
对象和方法
病例选择 所有病人使用抗结核药之前检查肝功能均正常，在使用抗结核药过程中出现消化道症状，如恶心、厌油腻食物、肝区疼痛、黄疸等，且血清学检查属轻、中度肝损害，即血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高为2×ULN～5×ULN(ULN：正常上限)，并排除其他原因引起的肝损害。治疗组62例，男性28例，女性34例，年龄(34±s 12) a，(18～61 a)；对照组35例，男性16例，女性19例，年龄(32±11) a，(19～57 a)。
抗结核方案 治疗组43例采用异烟肼+利福平+乙胺丁醇，19例采用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺；对照组20例采用异烟肼+利福平+乙胺丁醇，15例采用异烟肼+利福平+吡嗪酰胺。
治疗方法 治疗组不停抗结核药，加用谷胱甘肽注射剂(意大利福斯卡玛生化制药公司生产的还原型谷胱甘肽，商品名泰特，TAD，进口许可证号：X-930114，每瓶600 mg)600 mg,静脉滴注，qd×3 wk; 对照组不用谷胱甘肽，停用抗结核药。2组所采用的基础治疗相同，即肌苷0.4 g, iv, gtt, qd, 维生素B1 10 mg, po, tid。
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疗效评定 治疗3 wk评定疗效。显效：临床症状、体征消失或明显改善，血清ALT<1×ULN，有效：临床症状、体征有所好转，血清ALT≥1～≤2×ULN，无效：临床症状、体征无改善或病情恶化，血清ALT>2×ULN。
结 果
2组治疗前后肝功能比较 治疗组经3 wk谷胱甘肽治疗后血清ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TB)下降非常明显，与治疗前相比差别有非常显著意义(P<0.01)， 治疗组治疗前后差值与对照组治疗前后差值比较差别有非常显著意义 ( P < 0.01)，见表1。
表1 2组治疗前后肝功能变化比较(
±s), http://www.100md.com
项目
组别
治疗前
治疗后
差值
AST
对照(n=35)
118±25
88±55
-34±41b
/IU.L-1
治疗(n=62)
, http://www.100md.com
123±29
55±48
-69±43cf
ALT
对照(n=35)
121±20
79±13
-40±14c
/IU.L-1
治疗(n=62)
169±524
, http://www.100md.com
7±18
-116±17cf
TB
对照(n=35)
93±41
51±16
-41±11c
/μmol.L-1
治疗(n=62)
89±37
16±4
, http://www.100md.com
-74±14cf
治疗前后自身对照经t检验：bP<0.05,cP<0.01; 2组组间比较经t检验:fP<0.01。
2组临床疗效对比 治疗组总有效率为89%, 对照组总有效率66%, 经Ridit分析治疗组疗效显著优于对照组, 见表2。
表2 2组临床疗效比较[例(%)]
组别
例数
显效
有效
无效
, 百拇医药
总有效率
值对照
35
9(26)
14(40)
12(34)
23(66)
0.236
治疗
62
, http://www.100md.com 43(70)
12(19)
7(11)
55(89)
0.5c
2组比较经Ridit分析:cP<0.01。
讨 论
该研究结果显示谷胱甘肽能有效降低ALT，AST，改善肝功能，在不停用抗结核药，也不改变抗结核治疗方案情况下，顺利完成结核的全程化疗，与郭英江等[2]研究结果相似，值得注意的是治疗组7例(11%)病人，治疗后ALT，AST下降不明显，停用抗结核药的同时继续采用谷胱甘肽治疗，ALT，AST恢复正常，因此治疗中要密切观察肝功能变化及消化道症状，并根据肝功能情况及消化道症状及时决定调整或暂停抗结核药。虽然国外将谷胱甘肽用于治疗药物所致暴发性肝衰竭并取得了较好的效果[10]，但本研究仅限于轻、中度肝损害病人(ALT<5×ULN)，对重度肝损害病人是否不停用抗结核药尚待进一步研究。
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综上所述，谷胱甘肽对抗结核药物所致肝损害有明显的治疗作用。抗结核药引起肝功能损害时，停用抗结核药可增加结核杆菌的耐药性，对轻、中度肝损害病人使用谷胱甘肽治疗可避免不必要停药。■
参考文献：
[1]Dossing M, Wilcke JT, Askgaard DS, Nybo B. Liver injury during antituberculosis treatment: an 11-year study[J]. Tuberc Lung Dis 1996; 77: 335-40.
[2]郭英江(Guo YJ), 崔德健(Cui DJ). 抗结核药所致肝损害[J]. 中华结核和呼吸系统疾病杂志(Chin J Tuber Respir) 1998; 21: 308-9.
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, 百拇医药
[4]胡俊斌(Hu JB), 刘新月(Liu XY), 陈 燕(Chen Y), 张义成(Zhang YC). 谷胱甘肽对化疗药物性肝损害的防治作用[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 231-2.
[5]马胜林(Ma SL), 姜初明(Jiang CM). 谷胱甘肽治疗肿瘤病人伴肝、肾损害和药物性肝、肾损害[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies). 1998; 17: 233-4.
[6]杨秀明(Yang XM), 勾 琼(Gou Q), 喻 兰(Yu L), 黄宇萍(Huang YP), 李 庆(Li Q). 谷胱甘肽与纳洛酮合用治疗苯二氮?类药物中毒68例[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drug Clin Remedies) 1998; 17: 235-6.
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[7]宋秀丽(Song XL), 杨道锋(Yang DF), 田德英(Tian DY). 谷胱甘肽对病毒性肝炎病人超氧化物的歧化酶、过氧化脂质水平的影响及疗效[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 234-5.
[8]蒋兰英(Jiang LY), 叶坚虹(Yye JH), 娄国强(Lou GQ), 吴唯一(Wu WY), 何健军(He JJ), 黄 白 方(Huang F). 谷胱甘肽辅助治疗病毒性肝炎的疗效[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Remedies) 1998; 17: 230.
[9]吴卓智(Wu ZZ), 金 瑞(Jin R), 冯 强(Feng Q). 泰特治疗慢性乙型肝炎疗效观察[J]. 北京医学(BEIJING YIXUE) 1996；18：55.
[10]Trevisani F, Tame MR, Bernard M, et al. Severe hepatic failure occurring with T61 ingestion in an attempted suicide. Early recovery with the use of intravenous infusion of reduced glutathione[J]. Dig Dis Sci 1993; 38: 752-6.
收稿日期：1998-07-13
接受日期：1998-11-09, http://www.100md.com