尼莫地平辅助卡马西平治疗癫痫
作者：解旭东 冀风云 王婷
单位：解旭东(中国人民解放军252医院 神经内科，河北 保定 071000)；冀风云(中国人民解放军252医院 神经内科，河北 保定 071000)；王婷(中国人民解放军252医院 神经内科，河北 保定 071000)
关键词：尼莫地平；卡马西平；癫痫；联合治疗； 药物协同作用
尼莫地平辅助卡马西平治疗癫痫[摘要] 目的： 研究不同剂量尼莫地平辅助治疗癫痫的疗效。方法：92例癫痫病人，男性54例，女 性3 8例，年龄(29±s 7) a, 18～57 a，在卡马西平治疗至少3 mo后，随机分为2组添加 尼莫地平治 疗。大剂量组(46例)口服尼莫地平60 mg, q 6 h；小剂量组(46例)口服尼莫地平20 mg, q 8 h, 共3 mo。结果：大剂量组每人癫痫发作次数明显减少[治疗前(17±7)次；治疗后(8±6)次 , P<0.01]，总有效率46%。 小剂量组每人癫痫发作次数明显减少[治疗前(18±8)次；治疗后(6±6)次, P<0.01 ]，总有效率17%。大剂量组与小剂量组每月发作次数比较差异 有非常显著意义(P<0.01)。结论：尼莫地平辅助治疗癫痫有效，口服60 mg, q 6 h疗效较好。
, 百拇医药
[分类号]R972.4；R971.6; R742.1
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)02-114-03
Nimodipine supplement during carbamazepine therapy of epilepsy
XIE Xu-Dong, JI Feng-Yun, WANG Ting
(Department of Neurology,252 Hospital of PLA,Baoding HEBEI 071000, China)
[ABSTRACT] AIM: To study the adjuvant effect of nimodipine in carbamazepine therapy of epilepsy. METHODS: Ninety-two patients were randomized into two groups to received nimodipine as an add-on therapy in 3 mo: High dosages group(60 mg, po, q 6 h),low dosages g roup (20 mg, po, q 8 h). All patients had being received carbamazepine more t han 3 mo. RESULTS:In high dosages group, seizure frequency was decreased ≥50% in 21 patients total l y(46%). It was in 8 patients totally(17%) in low dosages group. Results of high dosages group was better(P<0.05). CONCLUSIONS:Nimodipine potentiated the carbamazepine treatment of epilepsy.
, http://www.100md.com
[KEY WORDS] nimodipine; carbamazepine; epilepsy; combinati on therapy; drug synergism
尼莫地平是选择性作用于脑血管的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，能明显扩张脑血管，增加脑供 血，并能调节及保护神经元功能[1]。近年来尼莫地平常用于癫痫的辅助治疗，其 是否具有确切临床疗效报道不一[2～4]。药理研究发现抗癫痫药对尼莫地平的影 响不同:非肝酶 诱导剂 丙戊酸可升高尼莫地平血药浓度，使其作用增强；而具有肝酶诱导作用的抗癫痫药如卡马西 平可降低其血药浓度，使其作用降低[5]。文献有关尼莫地平辅助治疗癫痫的疗效 评价均 来自尼莫地平与多种抗癫痫药联用的综合临床分析，可靠性较差。本文采用开放性自身对照 法，对尼莫地平与卡马西平联用时的抗癫痫作用及有效剂量进行了临床研究。
对象与方法
, http://www.100md.com
病例选择 自1995年6月至1997年10月我院门诊治疗的癫痫病人符合研究标准(见后)者共92例，其中男性54例，女性38例，年龄(29±s 7) a，18～57 a ， 病程3～7 mo。按发作类型分类：全身强直- -阵挛性发作40例，复杂部分性发作27 例，单纯部分性发作1 7例，混合型发作8例。入选标准：(1)年龄18 a以上。(2)经临床及脑电图确诊。(3)根据发 作类型及脑电图检查符合卡马西平治疗适应证。(4)在我院采用卡马西平单一药物治疗至 少3 mo，药量符合标准，血药浓度在有效范围内(8～12 mg*L-1)，每月发作不少于2 次。(5)有详 细发作记录。(6)在添加尼莫地平后卡马西平剂量不变。排除标准：(1)有明显心、肝、肾及 其他系统器质性疾病。(2)有明显临床意义的实验室指标异常者。(3)女性妊娠或哺乳者。(4 )病人及家属不合作者。(5)不符合入选标准者。
治疗方法 92例病人在卡马西平剂量不变的情况下，随机分为2组，每组46 例，添加尼莫地 平治疗。大剂量组口服尼莫地平60 mg, q 6 h;小剂量组口服尼莫地平20 mg, q 8 h, 共治 疗3 mo。
, 百拇医药
观察指标 尼莫地平治疗前后3 mo内的发作类型、次数、持续时间及不良 反应(以病人及家属记录为主)。
疗效判定标准与统计 以尼莫地平治疗前3 mo内病人的发作次数为基准， 与加入尼莫地平后 的发作次数比较。显效为发作次数减少75%以上，有效为50%～74%，效差为25%～49%，无效 为25%以下。统计方法为t检验和Ridit分析。
结 果
2组癫痫发作次数比较 2组治疗前发作次数差异无显著意义(P>0.05) ，加尼莫地平治疗后发作类型无明显变化。加尼莫地平治疗后2组发作次数均 明显减少，差 异有非常显著意义 (P<0.01)， 2组每月发作次数变化差异也有非常显著意义 (P<
0.01 )，但每人发作次数变化2组间差异无显著意义(P>0.05)，见表1。
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表1 加入尼莫地平后2组癫痫发作次数变化比较(
±s, 次)
组别
例数
治疗前
治疗后
差值
大剂量
(60 mg)
46
每月774±71d
, 百拇医药
每月364±73
-410±52cf
每人 17±7d
每人 8±6
-8±6cd
小剂量
(20 mg)
46
每月883±116
每月569±98
-314±67c
, 百拇医药
每人 18±8
每人 12±6
-6±6c
2组治疗前后配对比较t检验：cP<0.01。2组间比较t检验：dP>0.05, fP<0.01。
2组疗效比较 加尼莫地平后大剂量组总有效率(显效+有效)46%，小剂量组 总有效率17%，2组比较经Ridit分析差异有显著意义(P<0.05)，见表2。
表2 加入尼莫地平后2组疗效比较(例)
组别
例数
显效
, 百拇医药
有效
效差
无效
值
大剂量(60 mg)
46
8
13
17
8
0.5b
小剂量(20 mg)
, http://www.100md.com
46
2
6
21
17
0.675
2组疗效比较经Ridit分析：bP<0.05。
不良反应 大剂量组2例出现血压持续下降，但下降值较小，分别较治疗前 下降0.9 kPa(6.75 mmHg)和1.2 kPa(9.0 mmHg)，3例出现头晕、嗜睡 ， 2 例恶心 ， 小剂 量组1例出现持续性血压下降 0.8 kPa(6 mmHg)，均未终止治疗。
讨 论
, http://www.100md.com
本文结果表明，尼莫地平与卡马西平联用辅助治疗癫痫能明显减少癫痫发作次数 。本文 口服尼莫地平20 mg, q 8 h有效，低于国外文献[4]报道的口服尼莫地平30 mg,tid 的有效剂 量。本文结果与Meyer等[2]报告口服尼莫地平60 mg,qid治疗癫痫无效的结论不符 。Meyer 等未分析尼莫地平与单一抗癫痫药联用的疗效。其得出无效结论也与所选病例均为难治性癫 痫，对药物反应差有关。
本文证实尼莫地平口服60 mg, q 6 h疗效明显优于20 mg, q 8 h，因此尼莫地平与具有肝酶 诱导作用的抗癫痫药物合用时需适当增加口服剂量与次数，以期取得较好疗效。 大剂量口服尼莫地平不良反应明显增多，需密切注意不良反应的发生。本组3例出现轻度血 压下降，均未影响治疗，尼莫地平的降压作用与剂量、给药速度、过敏等因素有关，在高龄 、低血压、缺血性心脑血管疾病及敏感病人，尤应注意此不良反应。本文未进行尼莫地平血药浓度监测。尼莫地平在体内代谢存在多态性[6]，由于个 体差异的存在及药物相互作用，有条件应进行血药浓度监测。本文添加尼莫地平后大剂量组 与小剂量组比较，每人发作次数变化无显著差异，考虑与样本量较小有关，尚需进一步扩大 样本观察。
, 百拇医药
[参考文献]([REFERENCE])
[1] 王月樵(Wang YQ), 莫向红(Mo XH), 李晓玲(Li XL), 吕秀美(Lü XM). 尼莫地平治疗脑梗死病人的疗效与多种血清酶变化[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem) 1997; 16: 265.
[2] Meyer FB,Cascino GD,Whisnant JP,et al. Nimodipine as an add-on the rapy for intractable epilepsy[J]. Mayo Clin Proc 1995;70:623-7.
[3] Larkin JG,Mckee PJ,Blacklaw J,Thompson GG,Morgan IC, Brodie MJ. Nimodipine in refractory epilepsy:a placebo-controlled,add-on study[J]. Epilepsy Res 1991;9: 71-7.
, 百拇医药
[4] de Falco FA,Bartiromo U,Majello L,Di Geronimo G,Mundo P. Calcium antagonist ni modipine in intractable epilepsy[J]. Epilepsia 1992;33:343-5.
[5] Tartara A,Galimberti CA,Manni R,et al. Differential effects of valproic a cid and enzyme-inducing anti-convulsants on nimodipine pharmacokinetics in epilep tic patients[J]. Br J Clin Pharmacol 1991;32:335-40.
[6] Liu XD,Xie L,Xu GQ,Wang J,Zhou YC,Liu GQ. Variability of nimodipine pharmacoki netics in healthy chinese males[J]. 中国药理学与毒理学杂志(Chin J Pharmacol To xical) 1996;10:25-7.
[收稿日期]1998-04-15
[接受日期]1999-09-04, 百拇医药
单位：解旭东(中国人民解放军252医院 神经内科，河北 保定 071000)；冀风云(中国人民解放军252医院 神经内科，河北 保定 071000)；王婷(中国人民解放军252医院 神经内科，河北 保定 071000)
关键词：尼莫地平；卡马西平；癫痫；联合治疗； 药物协同作用
尼莫地平辅助卡马西平治疗癫痫[摘要] 目的： 研究不同剂量尼莫地平辅助治疗癫痫的疗效。方法：92例癫痫病人，男性54例，女 性3 8例，年龄(29±s 7) a, 18～57 a，在卡马西平治疗至少3 mo后，随机分为2组添加 尼莫地平治 疗。大剂量组(46例)口服尼莫地平60 mg, q 6 h；小剂量组(46例)口服尼莫地平20 mg, q 8 h, 共3 mo。结果：大剂量组每人癫痫发作次数明显减少[治疗前(17±7)次；治疗后(8±6)次 , P<0.01]，总有效率46%。 小剂量组每人癫痫发作次数明显减少[治疗前(18±8)次；治疗后(6±6)次, P<0.01 ]，总有效率17%。大剂量组与小剂量组每月发作次数比较差异 有非常显著意义(P<0.01)。结论：尼莫地平辅助治疗癫痫有效，口服60 mg, q 6 h疗效较好。
, 百拇医药
[分类号]R972.4；R971.6; R742.1
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)02-114-03
Nimodipine supplement during carbamazepine therapy of epilepsy
XIE Xu-Dong, JI Feng-Yun, WANG Ting
(Department of Neurology,252 Hospital of PLA,Baoding HEBEI 071000, China)
[ABSTRACT] AIM: To study the adjuvant effect of nimodipine in carbamazepine therapy of epilepsy. METHODS: Ninety-two patients were randomized into two groups to received nimodipine as an add-on therapy in 3 mo: High dosages group(60 mg, po, q 6 h),low dosages g roup (20 mg, po, q 8 h). All patients had being received carbamazepine more t han 3 mo. RESULTS:In high dosages group, seizure frequency was decreased ≥50% in 21 patients total l y(46%). It was in 8 patients totally(17%) in low dosages group. Results of high dosages group was better(P<0.05). CONCLUSIONS:Nimodipine potentiated the carbamazepine treatment of epilepsy.
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[KEY WORDS] nimodipine; carbamazepine; epilepsy; combinati on therapy; drug synergism
尼莫地平是选择性作用于脑血管的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，能明显扩张脑血管，增加脑供 血，并能调节及保护神经元功能[1]。近年来尼莫地平常用于癫痫的辅助治疗，其 是否具有确切临床疗效报道不一[2～4]。药理研究发现抗癫痫药对尼莫地平的影 响不同:非肝酶 诱导剂 丙戊酸可升高尼莫地平血药浓度，使其作用增强；而具有肝酶诱导作用的抗癫痫药如卡马西 平可降低其血药浓度，使其作用降低[5]。文献有关尼莫地平辅助治疗癫痫的疗效 评价均 来自尼莫地平与多种抗癫痫药联用的综合临床分析，可靠性较差。本文采用开放性自身对照 法，对尼莫地平与卡马西平联用时的抗癫痫作用及有效剂量进行了临床研究。
对象与方法
, http://www.100md.com
病例选择 自1995年6月至1997年10月我院门诊治疗的癫痫病人符合研究标准(见后)者共92例，其中男性54例，女性38例，年龄(29±s 7) a，18～57 a ， 病程3～7 mo。按发作类型分类：全身强直- -阵挛性发作40例，复杂部分性发作27 例，单纯部分性发作1 7例，混合型发作8例。入选标准：(1)年龄18 a以上。(2)经临床及脑电图确诊。(3)根据发 作类型及脑电图检查符合卡马西平治疗适应证。(4)在我院采用卡马西平单一药物治疗至 少3 mo，药量符合标准，血药浓度在有效范围内(8～12 mg*L-1)，每月发作不少于2 次。(5)有详 细发作记录。(6)在添加尼莫地平后卡马西平剂量不变。排除标准：(1)有明显心、肝、肾及 其他系统器质性疾病。(2)有明显临床意义的实验室指标异常者。(3)女性妊娠或哺乳者。(4 )病人及家属不合作者。(5)不符合入选标准者。
治疗方法 92例病人在卡马西平剂量不变的情况下，随机分为2组，每组46 例，添加尼莫地 平治疗。大剂量组口服尼莫地平60 mg, q 6 h;小剂量组口服尼莫地平20 mg, q 8 h, 共治 疗3 mo。
, 百拇医药
观察指标 尼莫地平治疗前后3 mo内的发作类型、次数、持续时间及不良 反应(以病人及家属记录为主)。
疗效判定标准与统计 以尼莫地平治疗前3 mo内病人的发作次数为基准， 与加入尼莫地平后 的发作次数比较。显效为发作次数减少75%以上，有效为50%～74%，效差为25%～49%，无效 为25%以下。统计方法为t检验和Ridit分析。
结 果
2组癫痫发作次数比较 2组治疗前发作次数差异无显著意义(P>0.05) ，加尼莫地平治疗后发作类型无明显变化。加尼莫地平治疗后2组发作次数均 明显减少，差 异有非常显著意义 (P<0.01)， 2组每月发作次数变化差异也有非常显著意义 (P<
0.01 )，但每人发作次数变化2组间差异无显著意义(P>0.05)，见表1。
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表1 加入尼莫地平后2组癫痫发作次数变化比较(
±s, 次)组别
例数
治疗前
治疗后
差值
大剂量
(60 mg)
46
每月774±71d
, 百拇医药
每月364±73
-410±52cf
每人 17±7d
每人 8±6
-8±6cd
小剂量
(20 mg)
46
每月883±116
每月569±98
-314±67c
, 百拇医药
每人 18±8
每人 12±6
-6±6c
2组治疗前后配对比较t检验：cP<0.01。2组间比较t检验：dP>0.05, fP<0.01。
2组疗效比较 加尼莫地平后大剂量组总有效率(显效+有效)46%，小剂量组 总有效率17%，2组比较经Ridit分析差异有显著意义(P<0.05)，见表2。
表2 加入尼莫地平后2组疗效比较(例)
组别
例数
显效
, 百拇医药
有效
效差
无效
值大剂量(60 mg)
46
8
13
17
8
0.5b
小剂量(20 mg)
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46
2
6
21
17
0.675
2组疗效比较经Ridit分析：bP<0.05。
不良反应 大剂量组2例出现血压持续下降，但下降值较小，分别较治疗前 下降0.9 kPa(6.75 mmHg)和1.2 kPa(9.0 mmHg)，3例出现头晕、嗜睡 ， 2 例恶心 ， 小剂 量组1例出现持续性血压下降 0.8 kPa(6 mmHg)，均未终止治疗。
讨 论
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本文结果表明，尼莫地平与卡马西平联用辅助治疗癫痫能明显减少癫痫发作次数 。本文 口服尼莫地平20 mg, q 8 h有效，低于国外文献[4]报道的口服尼莫地平30 mg,tid 的有效剂 量。本文结果与Meyer等[2]报告口服尼莫地平60 mg,qid治疗癫痫无效的结论不符 。Meyer 等未分析尼莫地平与单一抗癫痫药联用的疗效。其得出无效结论也与所选病例均为难治性癫 痫，对药物反应差有关。
本文证实尼莫地平口服60 mg, q 6 h疗效明显优于20 mg, q 8 h，因此尼莫地平与具有肝酶 诱导作用的抗癫痫药物合用时需适当增加口服剂量与次数，以期取得较好疗效。 大剂量口服尼莫地平不良反应明显增多，需密切注意不良反应的发生。本组3例出现轻度血 压下降，均未影响治疗，尼莫地平的降压作用与剂量、给药速度、过敏等因素有关，在高龄 、低血压、缺血性心脑血管疾病及敏感病人，尤应注意此不良反应。本文未进行尼莫地平血药浓度监测。尼莫地平在体内代谢存在多态性[6]，由于个 体差异的存在及药物相互作用，有条件应进行血药浓度监测。本文添加尼莫地平后大剂量组 与小剂量组比较，每人发作次数变化无显著差异，考虑与样本量较小有关，尚需进一步扩大 样本观察。
, 百拇医药
[参考文献]([REFERENCE])
[1] 王月樵(Wang YQ), 莫向红(Mo XH), 李晓玲(Li XL), 吕秀美(Lü XM). 尼莫地平治疗脑梗死病人的疗效与多种血清酶变化[J]. 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem) 1997; 16: 265.
[2] Meyer FB,Cascino GD,Whisnant JP,et al. Nimodipine as an add-on the rapy for intractable epilepsy[J]. Mayo Clin Proc 1995;70:623-7.
[3] Larkin JG,Mckee PJ,Blacklaw J,Thompson GG,Morgan IC, Brodie MJ. Nimodipine in refractory epilepsy:a placebo-controlled,add-on study[J]. Epilepsy Res 1991;9: 71-7.
, 百拇医药
[4] de Falco FA,Bartiromo U,Majello L,Di Geronimo G,Mundo P. Calcium antagonist ni modipine in intractable epilepsy[J]. Epilepsia 1992;33:343-5.
[5] Tartara A,Galimberti CA,Manni R,et al. Differential effects of valproic a cid and enzyme-inducing anti-convulsants on nimodipine pharmacokinetics in epilep tic patients[J]. Br J Clin Pharmacol 1991;32:335-40.
[6] Liu XD,Xie L,Xu GQ,Wang J,Zhou YC,Liu GQ. Variability of nimodipine pharmacoki netics in healthy chinese males[J]. 中国药理学与毒理学杂志(Chin J Pharmacol To xical) 1996;10:25-7.
[收稿日期]1998-04-15
[接受日期]1999-09-04, 百拇医药