基因工程干扰素-γ双盲对照治疗类风湿关节炎
作者：鲍春德 陈顺乐 周嘉玲 倪立青 童葵塘 江裔发
单位：鲍春德(上海第二医科大学 附属仁济医院 风湿病学科，上海 200001)；陈顺乐(上海第二医科大学 附属仁济医院 风湿病学科，上海 200001)；周嘉玲(光华医院，上海 200051)；倪立青(光华医院，上海 200051)；童葵塘(上海生物制品研究所，上海 200052)；江裔发(上海生物制品研究所，上海 200052)
关键词：干扰素类；类风湿关节炎；双盲法；药物 疗法
基因工程干扰素[摘要] 目的： 研究基因工程干扰素-γ对类风湿关节炎的疗效及安全性。方法：为双盲对照试验，100 例类风湿关节炎病人，随机分成试验组与安慰剂组，每组各50例。试验组病人肌内注射(肌 注)干扰素-γ 100万IU，qd, 1 mo后改为200万IU，qod, 总疗程为3 mo。对照组肌注 含2%清 蛋白的0.9%氯化钠注射液。结果：干扰素-γ对类风湿关节炎的有效率为60%，显著高于对 照组，后者为12%(P<0.01)。经干扰素治疗后，C反应蛋白也有显著下降 。干 扰素-γ的主要不良反应为发热(26%)，一般见于疗程初期，能自行缓解，没有发现严重 的毒副反应。结论：基因工程干扰素-γ是一种有效且安全的治疗类风湿关节炎的新型生物 制剂。
, http://www.100md.com
[分类号]R977; R593.22
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)02-0087-03
Treatment of rheumatoid arthritis with genetic engineering interferon-gamma：A double blind, control study
BAO Chun-De CHEN Shun-Le
(Department of Rheumatology, Renji Hospital, Shanghai Second Medical University , SHANGHAI 200001, China)
, 百拇医药
ZHOU Jia-Ling NI Li-Qing
(Guanghua Hospital, SHANGHAI 200051, China)
TONG Kui-Tang JIANG Yi-Fa
( Ins titute of Shanghai Biological producs, SHANGHAI 200052, China)
[ABSTRACT] AIM: To study the efficacy and safety of genetic engineering interferon-gamma (I FN-γ) for treatment of rheumatoid arthritis (RA). METHODS: This was a double bl ind, control study. One hundred patients with RA were randomly allocated into IF N-γ group and control group (50 patients for each). IFN-γ one million units wa s injected intramuscularly to each patient in IFN-γ group every day for 1 mo, t hen two million units every other day for another 2 mo. For the controls, 0.9% s odium chloride injection containing 2% albumin was injected intramuscularly as the manner of IFN-γ group. RESULTS: The efficacy rate of IFN-γ group was 60%, significantly higher than the control group (12%) (P<0.01). Joint pain, swelling a nd morning stiffness in IFN-γ group greatly improved. Laboratory parameters suc h as CRP got much improved too. The major adverse reaction for IFN-γ was fever which could be relieved spontaneously for most of the patients as the therapy co ntinued. CONCLUSION: IFN-γ is an effective and safety medicine for treatment of rheumatoid arthritis.
, 百拇医药
[KEY WORDS] interferons; rheumatoid arthritis; double-blind method; drug therapy
干扰素-γ是T细胞受特异性抗原免疫诱导产生的一种可溶性蛋白，研究表明，干扰素-γ具 有多种生物活性，如下调白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1), 抗增殖作用及抗炎作用等 。国外自1983年开始研究干扰素-γ治疗类风湿关节炎(RA)，证明其对RA有较好的疗效[1]。本研究应用卫生部上海生物制品所研制的基因工程干扰素-γ双盲对照治疗RA，以观 察其对RA的疗效及安全性。
材料与方法
研究对象 100例RA病人均符合美国风湿病学会(ARA)1987年修订的RA诊断标 准[2]，并为活动期RA，对非甾体类抗炎药(NSAIDs)效果反应欠佳。X线分期为I～ III期。受试者无严重的心、肺、肝和肾等器官疾患；无药物过敏反应史。孕妇及哺乳期妇 女不纳入试 验。受试者在3 mo内未使用过改变病情的药物，包括：青霉胺、金制剂、氯喹、免疫抑制 剂 、皮质激素、雷公藤药物等。双盲试验的2组病例系根据年龄、性别、病期、关节功能进行 配对，再随机进入治疗组及安慰剂组(表1)。
, 百拇医药
表1 2组病人基本情况(例)
项目
安慰剂组(n=50)
治疗组(n=50)
年龄/a
≤50
36
36a
>50
14
14a
性别
, 百拇医药
男
8
8a
女
42
42a
病程/a
≤10
48
48a
>10
2
2a
, 百拇医药
X线分期
I期
15
15a
II期
27
27a
III期
8
8a
关节功能
I级
3
, 百拇医药
3a
II级
39
39a
III级
8
8a
2组比较：aP>0.05。
研究方法 为双盲随机对照研究，治疗组与对照组分别给予外观完全一致的注 射剂，治疗组为干扰素-γ，每支100万IU；对照组为安慰剂，内含2%人体清蛋 白。干 扰素-γ开始100万IU.d-1, 持续1 mo, mo 2起改为隔日200万IU。整个疗程为3 mo。 试验期 间2组保持原来在用的一种非甾体类抗炎药。双盲试验药物密码由上海生物制品研究所专人 保存。试验结束并完成统计学处理后由上海生物制品研究所揭码。
, 百拇医药
观察指标 (1)临床指标：晨僵、关节肿胀、关节压痛数、握力、关节功能； (2)实验室指标：血、尿常规，肝、肾功能，血沉，C反应蛋白，类风湿因子；(3)不良 反应观察：详细记录其严重程度、持续时间、是否中止治疗。临床指标及血、尿常规治疗前 及治疗后开始每月复查1次，其余实验指标治疗前及疗程结束后各检查1次。
疗效评定 疗程结束后，对临床及实验室指标进行考核，每项指标的改善程 度按公式计算：
血沉，C反应蛋白的计算按：
, http://www.100md.com
临床指标，血沉和C反应蛋白等各项进步≥50%定为有效、类风湿因子下降2个 稀释度或以上为有 效，疗效的综合评估分为3级：(1)显效：晨僵、握力、关节压痛数、关节肿胀数、血沉和C反应蛋白、类风湿因子，上述6项中至少4项有效者为显效；(2)有效：上述6项中有3项有效者，为有效；(3)无效：上述6项中不足3项者及病情恶化者为无效。
病人自我评估 好：临床指标改善>70%; 较好：临床指标改善50%～70%; 差： 临床指标改善<50%。
数据处理及统计学方法 根据数据处理要求，分别采用χ2检验，t检验及Ridit分析。
结 果
2组疗效 结果显示干扰素-γ组有效率为60%，安慰剂组有 效率 为12%，P<0.01。说明干扰素-γ组对RA的疗效明显优于安慰剂组。见表2。
, 百拇医药
表2 2组有效率的比较[例(%)]
组别
显效
有效
无效
有效率
安慰剂(n=50)
4( 8)
2( 4)
44(88)
, 百拇医药
12%
0.737 6c
干扰素-γ(n=50)
18(36)
12(24)
20(40)
60%
0.5
经Ridit分析:cP<0.01。
2组病人RA的常见症状和体征如晨僵、关节肿痛等均有显著改善，握力也有提高 ，但干扰素-γ组在改善临床症状和体征的程度上显著大于安慰剂组(P<0.05或 P<0.01)见表3。而且干扰素-γ对血沉和C反应蛋白的改善程度也比安慰剂组明显，见表4。
, http://www.100md.com
表3 治疗前后临床指标差值的比较(
±s)
观察指标
安慰剂组(n=50)
干扰素组-γ组(n=50)
晨僵/分
-38±11c
-81±15cf
肿胀关节数
-1.4±0.5c
, http://www.100md.com
-6.9±1.3cf
压痛关节数
-2.6±1.1b
-7.1±1.4ce
握力/kPa
2.5±0.8c
2.6±0.7cd
治疗后减治疗前的差值配对t检验：bP<0.05,cP<0. 01。治疗组与安慰剂组间比较t检验：dP>0.05,eP<0.05,fP<0.01。
, 百拇医药
表4 2组治疗前后实验室指标差值的比较(±s)
指标
安慰剂(n=50)
干扰素组-γ(n=50)
血沉/mm.h-1
5±29ae
-6±29aC
反应蛋白/μg.L-1
, 百拇医药
4000±25000af
-7000±21000c
类风湿因子(RF)
-0.01±0.7ad
-0.2±0.7a
RF为滴度倒数的对数。 治疗后减治疗前的差值配对t检验：aP > 0.05,cP<0.01。 治疗组与安慰剂组组间比较 t检验：dP>0.05,eP<0.05,fP<0.01。
病人自我评估 试验组病人自评总有效率为70%，安慰剂组为20%(P <0.01), 说明病人对干扰素-γ对RA的效果较为肯定，见表5。
, 百拇医药
表5 病人评估
组别
好
较好
差
有效率(%)
安慰剂(n=50)
4
6
40
20
, 百拇医药
0.762c
干扰素-γ(n=50)
20
15
15
70
0.5
经Ridit分析：cP<0.01。
不良反应 干扰素-γ组的不良反应发生率为38%，安慰剂组为12%。前者 的 不良反应发生率明显高于对照组(P<0.01)。干扰素-γ常见的不良反应为发热( 26%), 体温一般在37.5～38.5℃之间(10例，77%)，少数病人(3例，23%)体温达39 ℃以 上。发热反应多始于治疗初期，可持续数天～2 wk(9例，69%)，个别病人长达1～2 mo 。发 烧一般可自行消退，少数需用退热药。一过性白细胞减少者有1例(2%)，不影响继续治疗 。其他不良反应见表6。没有发现肝、肾毒性反应。
, 百拇医药
表6 2组不良反应比较[例(%)]
症状
安慰剂组(n=50)
干扰素-γ组(n=50)
发热
2(4)c
13(26)
乏力
2(4)a
4( 8)
纳差
1(2)a
, 百拇医药
2( 4)
白细胞下降
0a
1( 2)
局部硬结
1(2)a
1( 2)
精确概率检验：aP>0.05,cP<0.01。
讨 论
本研究应用国产基因工程干扰素- γ双盲对照治疗RA，结果显示与安慰剂组相比，干扰素-γ对RA有较显著的疗效，总有效率 为60%(P<0.01)。病人的关节肿、痛数明显减少，关节功能也得到改善，而且病人的血 沉、C反应蛋白有显著下降(P<0.01), 部分病人的类风湿因子也下降，与国外报道的结果[1]基本相一致。
, 百拇医药
干扰素-γ治疗RA的作用机制目前尚未完全清楚。研究发现活动期RA病人内源性干扰素-γ产 生不足或产生障碍。Lotz[3]等研究发现，RA病人对IL-1的调节功能有缺陷，导致 淋巴细胞产生IL- 2及干扰素-γ抑制。正常机体的干扰素-γ能阻断IL-4对B细胞的增殖作用，因此可能通过外 源性干扰素治疗能使RA病人免疫系统的某些方面缺陷得以重建。此外，干扰素-γ具有抑制B 细胞的活化，B细胞产生免疫球蛋白，以及抑制单核/巨噬细胞产生细胞因子等。因此具有免 疫调节及抗炎作用，干扰素-γ的这些特性可能与治疗RA的机制有关[4]。
干扰素-γ治疗RA的主要不良反应为发热。本组病人，发生率为26%，与国外报道 [11]类似。引起发热的原因可能是干扰素蛋白本身作为热原引起发热有关，但发热反应主要在疗程之初，一般不影响继续治疗。如开始用小剂量治疗，可减少发热反应的发生率，没有发现严重的毒副反 应。基因工程干扰素-γ是一种有效的治疗安全的RA的新型生物制品。
, http://www.100md.com
[参考文献]([REFERENCE])
[1] Lemmel EM, Franke MG, Gaus W, et al. Results of a phase-II clinical trial on treatment of rheumatoid arthritis with recombinant interferon-gamma[J ]. Rheumatol Int 1987; 7: 127-32.
[2] Arnett FC, Edworthy SM, Block DA, et al. The American Rheumatism As sociation 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[ J]. Arthritis Rheum 1988; 31: 315-24.
, http://www.100md.com [3] Lotz M, Tsoukas CD, Robinson CA, Dinarello CA, Carson DA, Vaughan JH. Basis for defective responses of rheumatoid arthritis synovial fluid lymphocytes to anti-C D3(T3) antibodies[J]. J Clin Invest 1986; 78: 713-21.
[4] Verys EM, Mielants H, Verburgen G, et al. Interferon-gamma in rheuma to id arthritis- -a double blind study comparing human recombinant interfe ron-gamma with placebo[J]. J Rheumatol 1988; 15: 570-4.
[5] Cannon GW, Emkey RD, Denes A, et al. Prospective two-year followup o f recombinant interferon-gamma in rheumatoid arthritis[J]. J Rheumatol 1990; 1 7: 304-10.
[收稿日期]1998-09-08
[接受日期]1999-01-15, http://www.100md.com
单位：鲍春德(上海第二医科大学 附属仁济医院 风湿病学科，上海 200001)；陈顺乐(上海第二医科大学 附属仁济医院 风湿病学科，上海 200001)；周嘉玲(光华医院，上海 200051)；倪立青(光华医院，上海 200051)；童葵塘(上海生物制品研究所，上海 200052)；江裔发(上海生物制品研究所，上海 200052)
关键词：干扰素类；类风湿关节炎；双盲法；药物 疗法
基因工程干扰素[摘要] 目的： 研究基因工程干扰素-γ对类风湿关节炎的疗效及安全性。方法：为双盲对照试验，100 例类风湿关节炎病人，随机分成试验组与安慰剂组，每组各50例。试验组病人肌内注射(肌 注)干扰素-γ 100万IU，qd, 1 mo后改为200万IU，qod, 总疗程为3 mo。对照组肌注 含2%清 蛋白的0.9%氯化钠注射液。结果：干扰素-γ对类风湿关节炎的有效率为60%，显著高于对 照组，后者为12%(P<0.01)。经干扰素治疗后，C反应蛋白也有显著下降 。干 扰素-γ的主要不良反应为发热(26%)，一般见于疗程初期，能自行缓解，没有发现严重 的毒副反应。结论：基因工程干扰素-γ是一种有效且安全的治疗类风湿关节炎的新型生物 制剂。
, http://www.100md.com
[分类号]R977; R593.22
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)02-0087-03
Treatment of rheumatoid arthritis with genetic engineering interferon-gamma：A double blind, control study
BAO Chun-De CHEN Shun-Le
(Department of Rheumatology, Renji Hospital, Shanghai Second Medical University , SHANGHAI 200001, China)
, 百拇医药
ZHOU Jia-Ling NI Li-Qing
(Guanghua Hospital, SHANGHAI 200051, China)
TONG Kui-Tang JIANG Yi-Fa
( Ins titute of Shanghai Biological producs, SHANGHAI 200052, China)
[ABSTRACT] AIM: To study the efficacy and safety of genetic engineering interferon-gamma (I FN-γ) for treatment of rheumatoid arthritis (RA). METHODS: This was a double bl ind, control study. One hundred patients with RA were randomly allocated into IF N-γ group and control group (50 patients for each). IFN-γ one million units wa s injected intramuscularly to each patient in IFN-γ group every day for 1 mo, t hen two million units every other day for another 2 mo. For the controls, 0.9% s odium chloride injection containing 2% albumin was injected intramuscularly as the manner of IFN-γ group. RESULTS: The efficacy rate of IFN-γ group was 60%, significantly higher than the control group (12%) (P<0.01). Joint pain, swelling a nd morning stiffness in IFN-γ group greatly improved. Laboratory parameters suc h as CRP got much improved too. The major adverse reaction for IFN-γ was fever which could be relieved spontaneously for most of the patients as the therapy co ntinued. CONCLUSION: IFN-γ is an effective and safety medicine for treatment of rheumatoid arthritis.
, 百拇医药
[KEY WORDS] interferons; rheumatoid arthritis; double-blind method; drug therapy
干扰素-γ是T细胞受特异性抗原免疫诱导产生的一种可溶性蛋白，研究表明，干扰素-γ具 有多种生物活性，如下调白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1), 抗增殖作用及抗炎作用等 。国外自1983年开始研究干扰素-γ治疗类风湿关节炎(RA)，证明其对RA有较好的疗效[1]。本研究应用卫生部上海生物制品所研制的基因工程干扰素-γ双盲对照治疗RA，以观 察其对RA的疗效及安全性。
材料与方法
研究对象 100例RA病人均符合美国风湿病学会(ARA)1987年修订的RA诊断标 准[2]，并为活动期RA，对非甾体类抗炎药(NSAIDs)效果反应欠佳。X线分期为I～ III期。受试者无严重的心、肺、肝和肾等器官疾患；无药物过敏反应史。孕妇及哺乳期妇 女不纳入试 验。受试者在3 mo内未使用过改变病情的药物，包括：青霉胺、金制剂、氯喹、免疫抑制 剂 、皮质激素、雷公藤药物等。双盲试验的2组病例系根据年龄、性别、病期、关节功能进行 配对，再随机进入治疗组及安慰剂组(表1)。
, 百拇医药
表1 2组病人基本情况(例)
项目
安慰剂组(n=50)
治疗组(n=50)
年龄/a
≤50
36
36a
>50
14
14a
性别
, 百拇医药
男
8
8a
女
42
42a
病程/a
≤10
48
48a
>10
2
2a
, 百拇医药
X线分期
I期
15
15a
II期
27
27a
III期
8
8a
关节功能
I级
3
, 百拇医药
3a
II级
39
39a
III级
8
8a
2组比较：aP>0.05。
研究方法 为双盲随机对照研究，治疗组与对照组分别给予外观完全一致的注 射剂，治疗组为干扰素-γ，每支100万IU；对照组为安慰剂，内含2%人体清蛋 白。干 扰素-γ开始100万IU.d-1, 持续1 mo, mo 2起改为隔日200万IU。整个疗程为3 mo。 试验期 间2组保持原来在用的一种非甾体类抗炎药。双盲试验药物密码由上海生物制品研究所专人 保存。试验结束并完成统计学处理后由上海生物制品研究所揭码。
, 百拇医药
观察指标 (1)临床指标：晨僵、关节肿胀、关节压痛数、握力、关节功能； (2)实验室指标：血、尿常规，肝、肾功能，血沉，C反应蛋白，类风湿因子；(3)不良 反应观察：详细记录其严重程度、持续时间、是否中止治疗。临床指标及血、尿常规治疗前 及治疗后开始每月复查1次，其余实验指标治疗前及疗程结束后各检查1次。
疗效评定 疗程结束后，对临床及实验室指标进行考核，每项指标的改善程 度按公式计算：
血沉，C反应蛋白的计算按：
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临床指标，血沉和C反应蛋白等各项进步≥50%定为有效、类风湿因子下降2个 稀释度或以上为有 效，疗效的综合评估分为3级：(1)显效：晨僵、握力、关节压痛数、关节肿胀数、血沉和C反应蛋白、类风湿因子，上述6项中至少4项有效者为显效；(2)有效：上述6项中有3项有效者，为有效；(3)无效：上述6项中不足3项者及病情恶化者为无效。
病人自我评估 好：临床指标改善>70%; 较好：临床指标改善50%～70%; 差： 临床指标改善<50%。
数据处理及统计学方法 根据数据处理要求，分别采用χ2检验，t检验及Ridit分析。
结 果
2组疗效 结果显示干扰素-γ组有效率为60%，安慰剂组有 效率 为12%，P<0.01。说明干扰素-γ组对RA的疗效明显优于安慰剂组。见表2。
, 百拇医药
表2 2组有效率的比较[例(%)]
组别
显效
有效
无效
有效率
安慰剂(n=50)
4( 8)
2( 4)
44(88)
, 百拇医药
12%
0.737 6c
干扰素-γ(n=50)
18(36)
12(24)
20(40)
60%
0.5
经Ridit分析:cP<0.01。
2组病人RA的常见症状和体征如晨僵、关节肿痛等均有显著改善，握力也有提高 ，但干扰素-γ组在改善临床症状和体征的程度上显著大于安慰剂组(P<0.05或 P<0.01)见表3。而且干扰素-γ对血沉和C反应蛋白的改善程度也比安慰剂组明显，见表4。
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表3 治疗前后临床指标差值的比较(
±s)观察指标
安慰剂组(n=50)
干扰素组-γ组(n=50)
晨僵/分
-38±11c
-81±15cf
肿胀关节数
-1.4±0.5c
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-6.9±1.3cf
压痛关节数
-2.6±1.1b
-7.1±1.4ce
握力/kPa
2.5±0.8c
2.6±0.7cd
治疗后减治疗前的差值配对t检验：bP<0.05,cP<0. 01。治疗组与安慰剂组间比较t检验：dP>0.05,eP<0.05,fP<0.01。
, 百拇医药
表4 2组治疗前后实验室指标差值的比较(
±s)指标
安慰剂(n=50)
干扰素组-γ(n=50)
血沉/mm.h-1
5±29ae
-6±29aC
反应蛋白/μg.L-1
, 百拇医药
4000±25000af
-7000±21000c
类风湿因子(RF)
-0.01±0.7ad
-0.2±0.7a
RF为滴度倒数的对数。 治疗后减治疗前的差值配对t检验：aP > 0.05,cP<0.01。 治疗组与安慰剂组组间比较 t检验：dP>0.05,eP<0.05,fP<0.01。
病人自我评估 试验组病人自评总有效率为70%，安慰剂组为20%(P <0.01), 说明病人对干扰素-γ对RA的效果较为肯定，见表5。
, 百拇医药
表5 病人评估
组别
好
较好
差
有效率(%)
安慰剂(n=50)
4
6
40
20
, 百拇医药
0.762c
干扰素-γ(n=50)
20
15
15
70
0.5
经Ridit分析：cP<0.01。
不良反应 干扰素-γ组的不良反应发生率为38%，安慰剂组为12%。前者 的 不良反应发生率明显高于对照组(P<0.01)。干扰素-γ常见的不良反应为发热( 26%), 体温一般在37.5～38.5℃之间(10例，77%)，少数病人(3例，23%)体温达39 ℃以 上。发热反应多始于治疗初期，可持续数天～2 wk(9例，69%)，个别病人长达1～2 mo 。发 烧一般可自行消退，少数需用退热药。一过性白细胞减少者有1例(2%)，不影响继续治疗 。其他不良反应见表6。没有发现肝、肾毒性反应。
, 百拇医药
表6 2组不良反应比较[例(%)]
症状
安慰剂组(n=50)
干扰素-γ组(n=50)
发热
2(4)c
13(26)
乏力
2(4)a
4( 8)
纳差
1(2)a
, 百拇医药
2( 4)
白细胞下降
0a
1( 2)
局部硬结
1(2)a
1( 2)
精确概率检验：aP>0.05,cP<0.01。
讨 论
本研究应用国产基因工程干扰素- γ双盲对照治疗RA，结果显示与安慰剂组相比，干扰素-γ对RA有较显著的疗效，总有效率 为60%(P<0.01)。病人的关节肿、痛数明显减少，关节功能也得到改善，而且病人的血 沉、C反应蛋白有显著下降(P<0.01), 部分病人的类风湿因子也下降，与国外报道的结果[1]基本相一致。
, 百拇医药
干扰素-γ治疗RA的作用机制目前尚未完全清楚。研究发现活动期RA病人内源性干扰素-γ产 生不足或产生障碍。Lotz[3]等研究发现，RA病人对IL-1的调节功能有缺陷，导致 淋巴细胞产生IL- 2及干扰素-γ抑制。正常机体的干扰素-γ能阻断IL-4对B细胞的增殖作用，因此可能通过外 源性干扰素治疗能使RA病人免疫系统的某些方面缺陷得以重建。此外，干扰素-γ具有抑制B 细胞的活化，B细胞产生免疫球蛋白，以及抑制单核/巨噬细胞产生细胞因子等。因此具有免 疫调节及抗炎作用，干扰素-γ的这些特性可能与治疗RA的机制有关[4]。
干扰素-γ治疗RA的主要不良反应为发热。本组病人，发生率为26%，与国外报道 [11]类似。引起发热的原因可能是干扰素蛋白本身作为热原引起发热有关，但发热反应主要在疗程之初，一般不影响继续治疗。如开始用小剂量治疗，可减少发热反应的发生率，没有发现严重的毒副反 应。基因工程干扰素-γ是一种有效的治疗安全的RA的新型生物制品。
, http://www.100md.com
[参考文献]([REFERENCE])
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[收稿日期]1998-09-08
[接受日期]1999-01-15, http://www.100md.com