米诺环素治疗类风湿关节炎
作者：季颖 张明发
单位：季颖(上海市药品监督办公室，上海 200233)；张明发(上海美优制药厂，上海 201423)
关键词：米诺环素；类风湿关节炎；药物评价
中国新药与临床杂志000321 [摘要] 大规模双盲法、安慰剂对照临床研究表明米诺环素治疗类风湿关节炎有效，但需连续用药12 wk以上才显著，尤其能明显降低急性期反应物和类风湿因子，提示米诺环素可能属改善病情的抗风湿药。其抗炎机制可能是多方面的：抗病原体，清除活性氧自由基，抑制金属蛋白酶和磷脂酶A2，抑制前列腺素合成和白细胞在关节炎症过程的各项功能。
[中图分类号]R978.14;R593.22
[文献标识码]A
, http://www.100md.com
[文章编号]1007-7669(2000)03-0220-04
米诺环素(minocycline)是四环素类中抗菌作用最强的药物。它作为长效广谱抗生素广泛用于下呼吸道、宫颈等各个系统的各种感染[1-3]。1995年Annals of Internal Medicine发表社论[4]，肯定近几年来应用米诺环素治疗类风湿关节炎(RA)不仅有效而且不良反应少。建议人们深入研究米诺环素治疗RA的作用机制和观察早期RA病人应用米诺环素是否能持久地缓解或抑制关节的进行性破坏。本文综述米诺环素的此种新适应证，以便在国内推广应用。
临床研究 1989年Panayi等[5]报告米诺环素治疗反应性关节炎(赖特尔综合征)有效。以后Breedveld等和Langevitz等通过开放性临床研究证明米诺环素治疗RA有效。1994年和1995年，分别来自荷兰[6]和美国[7]的2篇设计严密和执行良好的双盲、安慰剂对照的临床研究报告肯定了米诺环素治疗RA的疗效。
, 百拇医药
美国的Tilley等[7]报告了6个临床中心联合验证米诺环素治疗RA疗效，按1987年美国风湿病学会(ARA)诊断要求入选的病人为活动期RA，压痛关节数≥9个，估计可以改善的肿胀关节数≥6个。年龄≥18 a，RA发病年龄≥16 a。已接受非甾体抗炎药物或低剂量糖皮质激素(每日剂量相当于≤10 mg泼尼松)的病人，入选前4 wk及入选后均不许使用羟布宗或肠道外给予糖皮质激素(包括关节内注射糖皮质激素)和改善病情的抗风湿药(即慢作用抗风湿药)。共入选219例，年龄54 a±s 13 a,78%为女性，随机分为2组。临床基本特征(见表1)，2组
表1 入选前病人的临床基本特征 项目
米诺环素组
(n=109)
安慰剂组
(n=110)
, 百拇医药
病程/a
8±9
9±9
肿胀关节数/个
20±10
20±9
肿胀关节/分
26±15
25±13
疼痛或压痛关节数/个
28±12
27±12
疼痛或压痛关节/分
, 百拇医药
40±23
38±23
关节变形/%
28
32
皮下结节/%
12
14
MHAQ.丧失活动能力/分
0.9±0.5
0.9±0.6
功能级别/%
, 百拇医药
Ⅰ级
7
5
Ⅱ级
83
77
Ⅲ级
9
18
以前用过DMARD△/%
46
46
入选时用口服皮质激素/%
, 百拇医药
29
32
IgM类风湿因子阳性/%
55
57
手、腕放射学蚀损/%
70
65
. MHAQ：改良的健康评价调查表,
±s。△DMARD缓解病情抗风湿药。2组比较除功能分级P=0.12外，其他均P>0.25。
基本相同(P>0.05)。在保持入选时用药的基础上，双盲法给病人空腹加服2粒米诺环素胶囊(每粒50 mg)或外观相同的安慰剂，每日2次，共服48 wk。为了尽可能避免减少对米诺环素的吸收影响，服药2 h内禁食或服用铁剂。研究结果：米诺环素组和安慰剂组改善关节肿胀率分别为54%和39%(P=0.023)，改善关节压痛率分别为56%和41%(P=0.021)。各项实验指标也有明显改善(表2)。在用药48 wk时，红细胞沉降率米诺环素组54%，安慰剂组39%病人达到正常范围，血细胞比容分别为87 %和77 %，血小板计数分别有98 %和96 %病人达到正常范围。用药前米诺环素组60例类风湿因子阳性，用药后13例转阴，安慰剂组中63例阳性，仅1例转阴。米诺环素的药物不良反应不多见且轻微，其中3%病人因眩晕严重而停药。表明米诺环素治疗轻、中度活动性RA安全有效。资料中还提示用药12 wk后疗效明显，且继续用药改善率持续上升。
, http://www.100md.com
表2 治疗后2组定量指标的比较 项目
米诺环素组(n=109)
安慰剂组(n=110)
P值
用药前
用药48 wk
差值
用药前
用药48 wk
差值
右手握力/mmHg
104
, http://www.100md.com
±61
134
±70
28
±46
101
±51
115
±62
12
±40
0.039
87(20～
, 百拇医药
300)
120(30
～300)
(-83
～171)
93(25
～300)
105(25
～300)
9(-90
±121)
右手握力/mmHg
101
, http://www.100md.com
±58
130
±68
27
±41
102
±51
120
±64
16
±41
0.054
89(24
, 百拇医药
～300)
116(31
～300)
18(-53
～167)
89(25
～300)
113(25
～300)
9(-93
～146)
疾病活动分
3.1
, 百拇医药
±0.8
2.4
±0.9
-0.6
±1.0
3.0
±0.8
2.5
±0.8
-0.5
±1.0
医生打分(1～5)
3(2
, 百拇医药
～5)
2(1
～5)
-1(-4
～1)
3(2
～5)
2(1
～5)
0(-3
～2)
>0.2
疾病活动分
, 百拇医药
3.2
±0.9
2.6
±1.1
-0.6
±1.2
3.3
±0.9
2.6
±1.0
-0.6
±1.1
病人打分(1～5)
, 百拇医药
3(2
～5)
2(1
～5)
0(-4
～3)
3(2
～5)
2.5(1
～5)
-1(-4
～2)
>0.2
, 百拇医药
晨僵/h
6
±7
4
±6
-2
±8
6
±7
4
±7
-2
±9
>0.2
, 百拇医药
4.0(0
～24)
1.0(0
～24)
-1.4(-24
～24)
3.6(0
～24)
1.0(0
～24)
-1.0(-24
～23)
改良的健康评
, 百拇医药
0.9
±0.5
0.5
±0.5
-0.3
±0.5
0.9
±0.6
0.6
±0.5
-0.2
±0.5
价调查表(0～3)
, http://www.100md.com
0.8(0
～2.3)
0.4(0
～2.4)
-0.3(-1.7
～0.9)
0.9(0
～2.5)
0.6(0
～2.1)
-0.1(-2.1
±1)
>0.2
, 百拇医药
红细胞
34
±26
24
±23
-11
±17
33
±22
33
±25
-1
±20
, 百拇医药 沉降率/mm.h-1
29(0
～127)
20(0
～115)
-6.5(-88
～24)
30(2
～115)
27(2
～117)
-0.5(-63
, 百拇医药
～62)
<0.001
血细胞比容/%
40.0
±4.3
40.8
±3.8
0.6
±2.6
39.9
±4.1
38.6
±4.8
, 百拇医药
-1.1
±4.2
<0.001
40(29
～56)
41(33
～54)
0.4(-5
～9)
39(18
～49)
39(15
～50)
, 百拇医药
-0.8(-27
～17)
血小板数/109.L-1
375
±417
285
±75
-90
±410
352
±115
341
, 百拇医药
±126
-10
±78
<0.001
330(120
～4530)
280(113
～531)
-41(-423.8
～108)
337(151
～840)
, http://www.100md.com 314(136
～967)
-8(-203
～402)
IgM类风湿因
169
±280
117
±220
-57
±213
238
±382
, http://www.100md.com
248
±424
17
±169
子/IU.mL-1
81(20
～1840)
30(20
～1540)
0(-937
～1158)
95(20
, 百拇医药
～1880)
110(20
～2230)
0(-774
～978)
<0.001
第1行数值为±s，第2行为中位数，括号内为范围。 荷兰的Kloppenburg等[6]采用类似上述的方式方法，观察80例活动性RA病人(40例加服米诺环素，40例加服安慰剂)服药26 wk的临床疗效，尽管荷兰的病人病情较美国严重，但所得结果与Tilley等[4]的报告很相似。2个独立严谨的临床研究互相验证了米诺环素对RA的疗效。
, 百拇医药
基础研究 临床研究发现米诺环素对RA的疗效，需在用药12 wk才明显，尤其能明显地降低急性期反应物和类风湿因子[6,7]，显示出米诺环素可能与非甾体抗炎药不同，是慢作用抗风湿药。动物实验也显示了米诺环素抑制胶原Ⅱ和佐剂引起的大鼠关节炎活性[8,9]。虽其抗炎的确切机制尚不清楚，但与其下列的药理作用有关。
支原体和衣原体是引起关节炎的可能原因，实验研究发现猪鼻支原体可引起猪急性关节炎并能形成慢性的破坏性的关节病变和持续地检出到该微生物抗原[10]，将从关节炎病人膝中分离得到的衣原体注射到猴和兔的膝内同样能引起关节炎。从反应性关节炎病人的关节中也检出到沙眼衣原体DNA[11]。众所周知米诺环素具有优良的抗支原体和衣原体活性。
基质的金属蛋白酶(如胶原酶和明胶酶)在RA的破坏性炎症过程中可能起重要的作用。而米诺环素是胶原酶和明胶酶的强抑制剂。Greenwald等[12]报告6例类风湿关节炎病人在作关节形成术前口服米诺环素每次100 mg，bid，共10 d后滑膜组织的胶原分解活性较同一病人在未用米诺环素时被显著抑制，将米诺环素直接加到RA病人的滑膜组织培养液中也抑制胶原酶活性。米诺环素对人和动物的其他各种组织如发炎的牙龈、类风湿滑膜、骨关节炎软骨、角膜、癌组织中的金属蛋白酶活性也都有抑制作用[4,6,7]。显示了米诺环素具有保护关节滑膜免遭破坏的作用。
, http://www.100md.com
磷脂酶A2(PLA2)是一种炎性介质，尤其是非胰腺分泌的PLA2被认为参与RA的发病机制，例如在类风湿病人的滑液中可检出此种低分子量的PLA2，在成人RA和青少年慢性关节炎中，血清PLA2活性与疾病活动相关。关节内注射提纯的天然PLA2或基因重组的人PLA2(rh-PLA2)可产生非常类似于增殖性类风湿过程的实验性滑膜炎。早在20世纪70年代末，就有人报告[13]米诺环素抑制部分纯化的NF2F3蛇蛇毒的PLA2活性。90年代初Pruzanski等[14]报告米诺环素显著抑制分离自RA病人滑液的PLA2，以大肠杆菌膜磷脂作底物时，IC50为36 μmol(18 μg.mL-1)。以合成的磷脂1-16酰-2(10-芘癸酰)-3-L-磷脂酰甲醇为底物时，米诺环素对基因重组的人滑液PLA2和分离自猪胰腺的PLA2的IC50分别为5 μmol(2.74 μg.mL-1)和8 μmol(3.95 μg.mL-1)。40 μmol米诺环素(20 μg.mL-1)对类风湿、骨关节炎和牛皮癣病人滑液中的PLA2活性抑制率在62%～68%之间。对人骨关节炎的关节表面和深部软滑匀浆中的PLA2活性，抑制率在62%～71%之间。对眼镜蛇蛇毒PLA2的抑制率为72%，但对几种NF2F3蛇蛇毒的PLA2的抑制率较低，为22%～43%。加之过量的钙离子并不逆转米诺环素的抑制作用，作者推测亲脂性的米诺环素可能通过与底物磷脂相互作用，抑制PLA2水解膜磷脂[14]。
, 百拇医药
PLA2使膜磷脂水解释放出的花生四烯酸，在前列腺素合成酶的作用下，迅速转化成另一类炎症介质前列腺素，而米诺环素同样也能抑制前列腺素合成[14]。
白细胞在炎症及变态反应中占据非常重要的地位。米诺环素对白细胞的趋向性、中性粒细胞的吞噬作用、淋巴细胞的增殖反应和抗CD3单克隆抗体引起的滑膜T细胞增殖(在RA的发病机制中起决定性作用)都有显著抑制作用[15,16]。
活性氧自由基也是一种炎症介质，常由吞噬细胞产生，在起防卫作用的同时也造成对机体本身的损伤，引起炎症。米诺环素对吞噬细胞产生的活性氧、O-2 .和.OH都有较强的清除作用[7,17]。
小结 米诺环素系高脂溶性药物，易进入机体组织和包括滑液在内的各种体液，因此，米诺环素可在炎性关节中充分发挥其上述的抗病原体，抑制金属蛋白酶和磷脂酶A2，抑制前列腺素合成和白细胞在关节炎症过程中的各项功能，以及清除活性氧自由基的综合抗炎作用，使其在动物实验和临床治疗中表现出明显的抗RA疗效，可望成为改善病情的抗风湿药。由于目前常用的改善病情的抗风湿药如金制剂、D-青霉胺和氯喹等毒副作用明显，而米诺环素的毒副作用相对地要小得多，将来很可能会被推广应用于RA的治疗。
, 百拇医药
[参考文献]
[1] 林辰生，徐文跃.米诺环素治疗下呼吸道细菌感染54例[J].新药与临床，1995，14：57-58.
[2] 樊尚荣，邓小平，尹 玲，李其敏.米诺环素治疗沙眼衣原体子宫颈炎[J].新药与临床，1997,16:86-87.
[3] 林 春，周 荣，张月清.米诺环素与聚甲酚磺醛治疗宫颈沙眼衣原体感染的比较[J].中国新药与临床杂志，1999，18:101-103.
[4] Paulus HE. Minocycline treatment of rheumatoid arthritis[J]. Ann Intern Med, 1995,122:147-148.
[5] Panayi GS, Clark B. Minocycline in the treatment of patients with Reiter's syndrome[J]. Clin Exp Immunol,1989,39:728-732.
, 百拇医药
[6] Kloppenburg M, Breedveld FC, Terwiel JP, Mallee C, Dijkmans BAC. Minocyline in active rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial[J]. Arthritis Rheum, 1994,37:629-636.
[7] Tilley BC, Alarcon GS, Heyse SP, et al. Minocycline in rheumatoid artritis. A 48-week double-blind, placebo-controlled trial[J]. Ann Intern Med,1995,122:81-99.
[8] Sewell KL, Fury E, Trentham DE, et al. Evidence that minocycline suppresses collagen and adjuvant arthritis by altering the expression of T cell derived, collagen-binding proteins [J]. Arthrtis Rheum, 1989,32 Suppl:S134.
, 百拇医药
[9] Seweel KL, Furrie SE, Trentham DE. The therapeutic effect of minocycline in experimental arthritis. Mechanism of action[J]. Arthritis Rheum,1990,33 Suppl:S106.
[10] Ennis RS, Johnson JS, Decker JL. Persistent mycoplasma hyorhinis (MH) antigen in chronic mycoplasmal arthritis of swine [J]. Arthritis Rheum,1972,15:108.
[11] Taylor-Robinson D, Gilroy CB, Thomas BJ, et al. Detection of Chlamydia trachomatis DNA in joints of reactive arthritis patients by polymerase chain reaction[J]. Lancet, 1992,340:81-82.
, http://www.100md.com
[12] Greenwald RA, Golub LM, Lavietes B, et al. Tetracyclines inhibit human synovial collagenase in vivo and in vitro [J]. J Rheumatol,1987,14:28-32.
[13] Sugatani J, Saito K, Honjo I. In vitro actions of some antibiotics on phospholipase [J]. J Antibiot (Tokyo),1979,32:734-739.
[14] Pruzanski W, Greenwald RA, Street IP, Laliberte F, Stefanski E, Vadas P. Inhibition of enzymatic activity of phospholipase A2 by minocycline and doxycycline [J]. Biochem Pharmacol,1992,44:1165-1170.
, 百拇医药
[15] Ingham E, Turnbull L, Kearney JN. The effects of minocycline and tetraycline on the mitotic response of human peripheral blood lymphocytes[J]. J Antimicrob Chemother, 1991,27:607-617.
[16] Kloppenburg M, Miltenburg AMM, Verdonk MJA, et al. Minocycline inhibits T cell proliferation and interferon gamma (IFN-gamma) production after stimulation with anti-CD3 monoclonal antibodies[J]. Br J Rheumatol,1992,31 Suppl 2: 41.
[17] 胡 跃,张学军，翁孟武.美满霉素等9种药物对人全血吞噬细胞和非细胞体系的抗活性氧作用[J]. 上海医科大学学报，1996,23:37-38.
[收稿日期]1999-11-09 [接受日期]2000-01-21, 百拇医药
单位：季颖(上海市药品监督办公室，上海 200233)；张明发(上海美优制药厂，上海 201423)
关键词：米诺环素；类风湿关节炎；药物评价
中国新药与临床杂志000321 [摘要] 大规模双盲法、安慰剂对照临床研究表明米诺环素治疗类风湿关节炎有效，但需连续用药12 wk以上才显著，尤其能明显降低急性期反应物和类风湿因子，提示米诺环素可能属改善病情的抗风湿药。其抗炎机制可能是多方面的：抗病原体，清除活性氧自由基，抑制金属蛋白酶和磷脂酶A2，抑制前列腺素合成和白细胞在关节炎症过程的各项功能。
[中图分类号]R978.14;R593.22
[文献标识码]A
, http://www.100md.com
[文章编号]1007-7669(2000)03-0220-04
米诺环素(minocycline)是四环素类中抗菌作用最强的药物。它作为长效广谱抗生素广泛用于下呼吸道、宫颈等各个系统的各种感染[1-3]。1995年Annals of Internal Medicine发表社论[4]，肯定近几年来应用米诺环素治疗类风湿关节炎(RA)不仅有效而且不良反应少。建议人们深入研究米诺环素治疗RA的作用机制和观察早期RA病人应用米诺环素是否能持久地缓解或抑制关节的进行性破坏。本文综述米诺环素的此种新适应证，以便在国内推广应用。
临床研究 1989年Panayi等[5]报告米诺环素治疗反应性关节炎(赖特尔综合征)有效。以后Breedveld等和Langevitz等通过开放性临床研究证明米诺环素治疗RA有效。1994年和1995年，分别来自荷兰[6]和美国[7]的2篇设计严密和执行良好的双盲、安慰剂对照的临床研究报告肯定了米诺环素治疗RA的疗效。
, 百拇医药
美国的Tilley等[7]报告了6个临床中心联合验证米诺环素治疗RA疗效，按1987年美国风湿病学会(ARA)诊断要求入选的病人为活动期RA，压痛关节数≥9个，估计可以改善的肿胀关节数≥6个。年龄≥18 a，RA发病年龄≥16 a。已接受非甾体抗炎药物或低剂量糖皮质激素(每日剂量相当于≤10 mg泼尼松)的病人，入选前4 wk及入选后均不许使用羟布宗或肠道外给予糖皮质激素(包括关节内注射糖皮质激素)和改善病情的抗风湿药(即慢作用抗风湿药)。共入选219例，年龄54 a±s 13 a,78%为女性，随机分为2组。临床基本特征(见表1)，2组
表1 入选前病人的临床基本特征 项目
米诺环素组
(n=109)
安慰剂组
(n=110)
, 百拇医药
病程/a
8±9
9±9
肿胀关节数/个
20±10
20±9
肿胀关节/分
26±15
25±13
疼痛或压痛关节数/个
28±12
27±12
疼痛或压痛关节/分
, 百拇医药
40±23
38±23
关节变形/%
28
32
皮下结节/%
12
14
MHAQ.丧失活动能力/分
0.9±0.5
0.9±0.6
功能级别/%
, 百拇医药
Ⅰ级
7
5
Ⅱ级
83
77
Ⅲ级
9
18
以前用过DMARD△/%
46
46
入选时用口服皮质激素/%
, 百拇医药
29
32
IgM类风湿因子阳性/%
55
57
手、腕放射学蚀损/%
70
65
. MHAQ：改良的健康评价调查表,
±s。△DMARD缓解病情抗风湿药。2组比较除功能分级P=0.12外，其他均P>0.25。基本相同(P>0.05)。在保持入选时用药的基础上，双盲法给病人空腹加服2粒米诺环素胶囊(每粒50 mg)或外观相同的安慰剂，每日2次，共服48 wk。为了尽可能避免减少对米诺环素的吸收影响，服药2 h内禁食或服用铁剂。研究结果：米诺环素组和安慰剂组改善关节肿胀率分别为54%和39%(P=0.023)，改善关节压痛率分别为56%和41%(P=0.021)。各项实验指标也有明显改善(表2)。在用药48 wk时，红细胞沉降率米诺环素组54%，安慰剂组39%病人达到正常范围，血细胞比容分别为87 %和77 %，血小板计数分别有98 %和96 %病人达到正常范围。用药前米诺环素组60例类风湿因子阳性，用药后13例转阴，安慰剂组中63例阳性，仅1例转阴。米诺环素的药物不良反应不多见且轻微，其中3%病人因眩晕严重而停药。表明米诺环素治疗轻、中度活动性RA安全有效。资料中还提示用药12 wk后疗效明显，且继续用药改善率持续上升。
, http://www.100md.com
表2 治疗后2组定量指标的比较 项目
米诺环素组(n=109)
安慰剂组(n=110)
P值
用药前
用药48 wk
差值
用药前
用药48 wk
差值
右手握力/mmHg
104
, http://www.100md.com
±61
134
±70
28
±46
101
±51
115
±62
12
±40
0.039
87(20～
, 百拇医药
300)
120(30
～300)
(-83
～171)
93(25
～300)
105(25
～300)
9(-90
±121)
右手握力/mmHg
101
, http://www.100md.com
±58
130
±68
27
±41
102
±51
120
±64
16
±41
0.054
89(24
, 百拇医药
～300)
116(31
～300)
18(-53
～167)
89(25
～300)
113(25
～300)
9(-93
～146)
疾病活动分
3.1
, 百拇医药
±0.8
2.4
±0.9
-0.6
±1.0
3.0
±0.8
2.5
±0.8
-0.5
±1.0
医生打分(1～5)
3(2
, 百拇医药
～5)
2(1
～5)
-1(-4
～1)
3(2
～5)
2(1
～5)
0(-3
～2)
>0.2
疾病活动分
, 百拇医药
3.2
±0.9
2.6
±1.1
-0.6
±1.2
3.3
±0.9
2.6
±1.0
-0.6
±1.1
病人打分(1～5)
, 百拇医药
3(2
～5)
2(1
～5)
0(-4
～3)
3(2
～5)
2.5(1
～5)
-1(-4
～2)
>0.2
, 百拇医药
晨僵/h
6
±7
4
±6
-2
±8
6
±7
4
±7
-2
±9
>0.2
, 百拇医药
4.0(0
～24)
1.0(0
～24)
-1.4(-24
～24)
3.6(0
～24)
1.0(0
～24)
-1.0(-24
～23)
改良的健康评
, 百拇医药
0.9
±0.5
0.5
±0.5
-0.3
±0.5
0.9
±0.6
0.6
±0.5
-0.2
±0.5
价调查表(0～3)
, http://www.100md.com
0.8(0
～2.3)
0.4(0
～2.4)
-0.3(-1.7
～0.9)
0.9(0
～2.5)
0.6(0
～2.1)
-0.1(-2.1
±1)
>0.2
, 百拇医药
红细胞
34
±26
24
±23
-11
±17
33
±22
33
±25
-1
±20
, 百拇医药 沉降率/mm.h-1
29(0
～127)
20(0
～115)
-6.5(-88
～24)
30(2
～115)
27(2
～117)
-0.5(-63
, 百拇医药
～62)
<0.001
血细胞比容/%
40.0
±4.3
40.8
±3.8
0.6
±2.6
39.9
±4.1
38.6
±4.8
, 百拇医药
-1.1
±4.2
<0.001
40(29
～56)
41(33
～54)
0.4(-5
～9)
39(18
～49)
39(15
～50)
, 百拇医药
-0.8(-27
～17)
血小板数/109.L-1
375
±417
285
±75
-90
±410
352
±115
341
, 百拇医药
±126
-10
±78
<0.001
330(120
～4530)
280(113
～531)
-41(-423.8
～108)
337(151
～840)
, http://www.100md.com 314(136
～967)
-8(-203
～402)
IgM类风湿因
169
±280
117
±220
-57
±213
238
±382
, http://www.100md.com
248
±424
17
±169
子/IU.mL-1
81(20
～1840)
30(20
～1540)
0(-937
～1158)
95(20
, 百拇医药
～1880)
110(20
～2230)
0(-774
～978)
<0.001
第1行数值为
±s，第2行为中位数，括号内为范围。 荷兰的Kloppenburg等[6]采用类似上述的方式方法，观察80例活动性RA病人(40例加服米诺环素，40例加服安慰剂)服药26 wk的临床疗效，尽管荷兰的病人病情较美国严重，但所得结果与Tilley等[4]的报告很相似。2个独立严谨的临床研究互相验证了米诺环素对RA的疗效。, 百拇医药
基础研究 临床研究发现米诺环素对RA的疗效，需在用药12 wk才明显，尤其能明显地降低急性期反应物和类风湿因子[6,7]，显示出米诺环素可能与非甾体抗炎药不同，是慢作用抗风湿药。动物实验也显示了米诺环素抑制胶原Ⅱ和佐剂引起的大鼠关节炎活性[8,9]。虽其抗炎的确切机制尚不清楚，但与其下列的药理作用有关。
支原体和衣原体是引起关节炎的可能原因，实验研究发现猪鼻支原体可引起猪急性关节炎并能形成慢性的破坏性的关节病变和持续地检出到该微生物抗原[10]，将从关节炎病人膝中分离得到的衣原体注射到猴和兔的膝内同样能引起关节炎。从反应性关节炎病人的关节中也检出到沙眼衣原体DNA[11]。众所周知米诺环素具有优良的抗支原体和衣原体活性。
基质的金属蛋白酶(如胶原酶和明胶酶)在RA的破坏性炎症过程中可能起重要的作用。而米诺环素是胶原酶和明胶酶的强抑制剂。Greenwald等[12]报告6例类风湿关节炎病人在作关节形成术前口服米诺环素每次100 mg，bid，共10 d后滑膜组织的胶原分解活性较同一病人在未用米诺环素时被显著抑制，将米诺环素直接加到RA病人的滑膜组织培养液中也抑制胶原酶活性。米诺环素对人和动物的其他各种组织如发炎的牙龈、类风湿滑膜、骨关节炎软骨、角膜、癌组织中的金属蛋白酶活性也都有抑制作用[4,6,7]。显示了米诺环素具有保护关节滑膜免遭破坏的作用。
, http://www.100md.com
磷脂酶A2(PLA2)是一种炎性介质，尤其是非胰腺分泌的PLA2被认为参与RA的发病机制，例如在类风湿病人的滑液中可检出此种低分子量的PLA2，在成人RA和青少年慢性关节炎中，血清PLA2活性与疾病活动相关。关节内注射提纯的天然PLA2或基因重组的人PLA2(rh-PLA2)可产生非常类似于增殖性类风湿过程的实验性滑膜炎。早在20世纪70年代末，就有人报告[13]米诺环素抑制部分纯化的NF2F3蛇蛇毒的PLA2活性。90年代初Pruzanski等[14]报告米诺环素显著抑制分离自RA病人滑液的PLA2，以大肠杆菌膜磷脂作底物时，IC50为36 μmol(18 μg.mL-1)。以合成的磷脂1-16酰-2(10-芘癸酰)-3-L-磷脂酰甲醇为底物时，米诺环素对基因重组的人滑液PLA2和分离自猪胰腺的PLA2的IC50分别为5 μmol(2.74 μg.mL-1)和8 μmol(3.95 μg.mL-1)。40 μmol米诺环素(20 μg.mL-1)对类风湿、骨关节炎和牛皮癣病人滑液中的PLA2活性抑制率在62%～68%之间。对人骨关节炎的关节表面和深部软滑匀浆中的PLA2活性，抑制率在62%～71%之间。对眼镜蛇蛇毒PLA2的抑制率为72%，但对几种NF2F3蛇蛇毒的PLA2的抑制率较低，为22%～43%。加之过量的钙离子并不逆转米诺环素的抑制作用，作者推测亲脂性的米诺环素可能通过与底物磷脂相互作用，抑制PLA2水解膜磷脂[14]。
, 百拇医药
PLA2使膜磷脂水解释放出的花生四烯酸，在前列腺素合成酶的作用下，迅速转化成另一类炎症介质前列腺素，而米诺环素同样也能抑制前列腺素合成[14]。
白细胞在炎症及变态反应中占据非常重要的地位。米诺环素对白细胞的趋向性、中性粒细胞的吞噬作用、淋巴细胞的增殖反应和抗CD3单克隆抗体引起的滑膜T细胞增殖(在RA的发病机制中起决定性作用)都有显著抑制作用[15,16]。
活性氧自由基也是一种炎症介质，常由吞噬细胞产生，在起防卫作用的同时也造成对机体本身的损伤，引起炎症。米诺环素对吞噬细胞产生的活性氧、O-2 .和.OH都有较强的清除作用[7,17]。
小结 米诺环素系高脂溶性药物，易进入机体组织和包括滑液在内的各种体液，因此，米诺环素可在炎性关节中充分发挥其上述的抗病原体，抑制金属蛋白酶和磷脂酶A2，抑制前列腺素合成和白细胞在关节炎症过程中的各项功能，以及清除活性氧自由基的综合抗炎作用，使其在动物实验和临床治疗中表现出明显的抗RA疗效，可望成为改善病情的抗风湿药。由于目前常用的改善病情的抗风湿药如金制剂、D-青霉胺和氯喹等毒副作用明显，而米诺环素的毒副作用相对地要小得多，将来很可能会被推广应用于RA的治疗。
, 百拇医药
[参考文献]
[1] 林辰生，徐文跃.米诺环素治疗下呼吸道细菌感染54例[J].新药与临床，1995，14：57-58.
[2] 樊尚荣，邓小平，尹 玲，李其敏.米诺环素治疗沙眼衣原体子宫颈炎[J].新药与临床，1997,16:86-87.
[3] 林 春，周 荣，张月清.米诺环素与聚甲酚磺醛治疗宫颈沙眼衣原体感染的比较[J].中国新药与临床杂志，1999，18:101-103.
[4] Paulus HE. Minocycline treatment of rheumatoid arthritis[J]. Ann Intern Med, 1995,122:147-148.
[5] Panayi GS, Clark B. Minocycline in the treatment of patients with Reiter's syndrome[J]. Clin Exp Immunol,1989,39:728-732.
, 百拇医药
[6] Kloppenburg M, Breedveld FC, Terwiel JP, Mallee C, Dijkmans BAC. Minocyline in active rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled trial[J]. Arthritis Rheum, 1994,37:629-636.
[7] Tilley BC, Alarcon GS, Heyse SP, et al. Minocycline in rheumatoid artritis. A 48-week double-blind, placebo-controlled trial[J]. Ann Intern Med,1995,122:81-99.
[8] Sewell KL, Fury E, Trentham DE, et al. Evidence that minocycline suppresses collagen and adjuvant arthritis by altering the expression of T cell derived, collagen-binding proteins [J]. Arthrtis Rheum, 1989,32 Suppl:S134.
, 百拇医药
[9] Seweel KL, Furrie SE, Trentham DE. The therapeutic effect of minocycline in experimental arthritis. Mechanism of action[J]. Arthritis Rheum,1990,33 Suppl:S106.
[10] Ennis RS, Johnson JS, Decker JL. Persistent mycoplasma hyorhinis (MH) antigen in chronic mycoplasmal arthritis of swine [J]. Arthritis Rheum,1972,15:108.
[11] Taylor-Robinson D, Gilroy CB, Thomas BJ, et al. Detection of Chlamydia trachomatis DNA in joints of reactive arthritis patients by polymerase chain reaction[J]. Lancet, 1992,340:81-82.
, http://www.100md.com
[12] Greenwald RA, Golub LM, Lavietes B, et al. Tetracyclines inhibit human synovial collagenase in vivo and in vitro [J]. J Rheumatol,1987,14:28-32.
[13] Sugatani J, Saito K, Honjo I. In vitro actions of some antibiotics on phospholipase [J]. J Antibiot (Tokyo),1979,32:734-739.
[14] Pruzanski W, Greenwald RA, Street IP, Laliberte F, Stefanski E, Vadas P. Inhibition of enzymatic activity of phospholipase A2 by minocycline and doxycycline [J]. Biochem Pharmacol,1992,44:1165-1170.
, 百拇医药
[15] Ingham E, Turnbull L, Kearney JN. The effects of minocycline and tetraycline on the mitotic response of human peripheral blood lymphocytes[J]. J Antimicrob Chemother, 1991,27:607-617.
[16] Kloppenburg M, Miltenburg AMM, Verdonk MJA, et al. Minocycline inhibits T cell proliferation and interferon gamma (IFN-gamma) production after stimulation with anti-CD3 monoclonal antibodies[J]. Br J Rheumatol,1992,31 Suppl 2: 41.
[17] 胡 跃,张学军，翁孟武.美满霉素等9种药物对人全血吞噬细胞和非细胞体系的抗活性氧作用[J]. 上海医科大学学报，1996,23:37-38.
[收稿日期]1999-11-09 [接受日期]2000-01-21, 百拇医药