羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂发展与构效特征
作者：吴万泰
单位：上海市第四人民医院， 上海 200081
关键词：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶类；降血脂药；构效关系；3-羟基-3-甲基戊二酸
中国新药与临床杂志000319 [摘要] 临床应用他汀类药疗效的研究应重视药物的构效关系，本文主要简述他汀类药的发展和药名，依据药物的来源和化学结构，论述构效关系。并对已上市他汀类药物的临床结果，加以介绍。
[中图分类号]R972.6
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)03-0214-03
1976年美伐他汀(mevastatin,原名Compactin)问世至今20余年，在国际上已上市仍在应用的有6种他汀类药化学结构，降血脂药理已基本明白。治疗高脂血症相关疾病的临床研究，有许多新适应证的报道已被FDA认可。如孤立地看各药临床疗效的研究报道，即使同一代的他汀类药(特别是受某公司委托的临床研究)，存在显著差异(药剂学因素除外)。药物的药理作用是由药物的化学结构起主导作用，因此临床研究应充分重视化学结构与疗效的关系。本文依据他汀类药物的来源和化学结构，将国际上目前已上市的药，分成第1代和第2代，并叙述各药物的化学结构和对应药名以及他们的构效特征。
, 百拇医药
发展与药名 1976年Endo等人从日本的于桔青霉(Penicillium citrinum)的提取液中发现了美伐他汀。证明有明显的降低血清胆固醇(TC)水平的作用，很可惜在日本被一则未被证实的谣传扼杀了，认为该药物能使大、小肠发生形态学改变而终止了临床应用。此后日本Sankyo公司研究出美伐他汀的羟基化和内脂开环化的衍生物普伐他汀(pravastatin,Mevalatin)。美国的Merck公司得到了普伐他汀样品，在证实了具有降血脂的药理作用后，又从美国的土壤土曲霉菌培养基中获得洛伐他汀(lovastatin,Mevacor,原名Mevinolin)。后经临床广泛研究证实其是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，1987年FDA批准用于临床。Merck公司仍以土曲霉菌的酵解产物合成了辛伐他汀(simvastatin, zocor原名synvinolin)。洛伐他汀和辛伐他汀都是美伐他汀的一甲基和二甲基化衍生物。1994年瑞士Sandoz公司，首次人工合成他汀类药物氟伐他汀(fluvastatin，Lescol,原名SRI-62320)。继氟伐他汀之后美国的Warne-Lambet公司上市了目前分子量最大的人工合成的含氟他汀类药物阿托伐他汀(atorvastatin, Lipitor)。1997年德国Bayer公司上市了西立伐他汀(cerivastain,Lipobay)，是合成他汀类药物中分子量最小的药物。在这6种药物中前4种国内有供应。
, 百拇医药
结构与效果 在80年代由于欧美、澳洲和日本对洛伐他汀的研究证实了他汀类药物降血脂的药理机制。羟甲基戊二酸是胆固醇合成的限速环节。HGM-CoA还原酶使HMG-CoA转变成羟甲基戊二酸。他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸活性结构，只不过有的是以酯形式存在，进入体内水解成相应的活性酸与HMG-CoA还原酶特异竞争，抑制羟甲基戊二酸形成而降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。由于各药物结构存在差异，因此其降胆固醇和三酰甘油或预防动脉粥样硬化的功能存在一些差异。医学已证明他汀类药物不论是结构还是临床效果存在着差异，但对冠心病1级或2级的预防、降低血清胆固醇和LDL-C水平、降低卒中的危险性及死亡率都具有明确作用[1]。依据他汀类药物的来源和化学结构式可清楚的分成2代，笔者认为若将来源于微生物培养基、培养液的美伐他汀及其衍生物作为第1代他汀类药物，那么可将人工合成的含氮杂环和氟苯环的氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀视作第2代他汀类药物。由于同1代的药物结构非常相近，因此它们之间具有更多的构效共性。2代之间的药物辅基差异大，显示出临床效果、合并用药和用药耐受性以及副作用等方面的构效特征。
, 百拇医药
普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀都是美伐他汀的衍生物，对照它们的化学结构和分子量极其相近，具有非常相似的药物动力学，特别是洛伐他汀和辛伐他汀相互仅在辅基的支链上差1个甲基，且都以无活性的内脂形式存在，只有进入体内水解成β羟酸才能产生降血脂作用。普伐他汀与洛伐他汀的辅基相比仅在萘环上有差别，前者是羟基后者是甲基，但普伐他汀的活性基团是以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性特征明显，在肝脏和小肠中含量高于其他组织，抑制肝脏胆固醇的合成能力比周围组织高400～1200倍[2]。上述3药在临床上都进行了用于与高脂血症相关疾病治疗的研究[3]，虽然仅普伐他汀获得了FDA批准新的适应证：在血脂水平正常(TC<74.4 mmol.L-1)的冠心病人中使用，可预防中风或短暂缺血性发作，减少心肌梗死再发作和心脏病所致的死亡。应该说这3药没有本质的区别，疗效和副作用以及合并用药的耐受性只是程度上稍有差异。3药都能引起胃肠功能紊乱、恶心、失眠、肌肉痛、肝源性转氨酶升高，经肝排泄洛伐他汀为70%，普伐他汀为50%，在他汀类药物中属较低的，对肝功能影响相对较小。与免疫抑制剂、苯氧芳酸类衍生物以及降脂剂量的烟酸肌醇酯同用都可导致横纹肌溶解并伴发肾衰或红斑狼疮等副作用。普伐他汀临床试验与上述药同用，肌性疾病发生率未见上升。
, 百拇医药
氟伐他汀是第1个合成的含氟苯环和氮杂环以活性酸或盐存在的第2代他汀类药物，阿托伐他汀和西立伐他汀的合成都受其影响，都含有氟苯环和氮杂环。与第1代他汀类药比较具有较明显的特点：水溶性大、脂溶性低、T(1)/(2)短仅30 min，口服吸收迅速完全，可达98%[4]，比辛伐他汀85%、普伐他汀34%都高。其代谢受年龄、性别、食物影响很小。肝脏排泌率>95%，虽然高于辛伐他汀(85%)、洛伐他汀(70%)、普伐他汀(50%)，但由于T(1)/(2)短，其对肝功能的影响未显示与肝脏高排泌率正相关。而因其肾脏的低排泌率低脂溶性和非常短的T(1)/(2)，对使用环孢素治疗的肾移植高脂血病人影响较小，相对较安全，亦未发现肌病、横纹肌溶解、眼异常等副作用[5，6]。氟伐他汀是一个在血浆中具有活性的口服药，显示出降低血清脂蛋白a(Lpa)的功能。该药在治疗高胆固醇血症时能增加一氧化氮生物活性，改善内皮功能，具有抗细胞增生作用，可预防动脉粥样硬化斑块的形成。该药虽然对P-450系统有影响，但不影响地高辛、受体阻滞剂、抗凝血药物、降糖药物的代谢。氟伐他汀是第1个显示量效关系的他汀类药物。
, 百拇医药
阿托伐他汀是一个具有与氟伐他汀相近的辅基，是分子量较大的人工合成他汀类药物，具有与氟伐他汀相似的药理学意义和治疗适应证。有别其他他汀类药的构效关系是其还具有明确的降三酰甘油的作用。疗效不受食物影响，治疗顺应性好，每日1次10～80 mg可达到治疗目的，也具有量效特征。副作用相对较轻，主要是消化道反应。成本效益优于第1代他汀类药物，与氟伐他汀相近，在美国市场上的他汀类药中占有率上升最迅速。
西立伐他汀是上市仅1 a的新药。其化学结构亦与氟伐他汀和阿托伐他汀相近，都以活性酸形式存在，有非常好的水溶性。由于其原形以及经P-450酶作用后部分基团发生改变，但它的β羟酸部位不变[7]，仍具有活性。西立伐他汀是第2代他汀类药物中分子量最小的，是已上市的他汀类药物中活性最强的，除具有第2代他汀类药物许多共性外，是目前唯一微克级降血脂药，每日1次，100～300 μg。达到治疗作用时其降LDL-C约31 %，降TG 10 %～17 %，升高HDL-C 5 %～9 %，剂量不受年龄限制。由于治疗剂量很小，其副作用是同类药中最轻微的。但要注意该药起效很慢，2 wk后见效，4 wk后才能达到预期效果。
, 百拇医药
注意事项 以真菌的代谢产物的衍生物形成的第1代他汀类药物临床上经过多年的应用、研究和总结，其临床效果已基本明确。然而人工合成的第2代他汀类药物，特别是阿托伐他汀和西立伐他汀临床研究还刚起步，因此在做临床研究方案设计时应充分考虑到它们化学结构的因素。另外临床开处方的时候药名与结构要对应，各药还是具有一定的特性。临床选择应发挥各药的特性，避开副作用。
不论是第1代还是第2代他汀类药物，对纯合子家族性高胆固醇血症无确切疗效，不宜作为首选药物。他汀类药物对肝脏、肌肉、肾脏、眼科的副作用，在治疗过程中应密切关注。在必须与烟酸、吉非贝齐、环孢素、抗真菌药、免疫抑制剂等其中1至数种合用时，选择第2代他汀类药为宜。儿童、年轻人、孕妇、有生育可能的妇女、哺乳期妇女、肝功能异常者不宜应用。即使适应使用的病人，长期应用应该密切注意自己的体征和血液生化指标。
本类药物间降血脂功能差异不大，医生确定选择哪一个药时应首先考虑到病人的用药安全，参考药物的构效关系和成本效益比。谋求良好的降血脂效果，同时获得最佳效益比，使副作用降低到最低限度。
, http://www.100md.com
[参考文献]
[1] Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomized trials [J]. JAMA, 1997, 278:313-321.
[2] Barth JD. Different pharmacology of the HMG-CoA reductase inhibitors [J]. J Drug Dev, 1994, 4 Suppl 4:15-20.
[3] 周小华，周天红.辛伐他汀5 mg与普伐他汀10 mg治疗高胆固醇血症的比较[J].中国新药与临床杂志，1998，17：152-153.
, 百拇医药
[4] Tse Fls, Jaffe JM, Troendle A. Pharmacokinetics of fluvastatin after single and multiple doses in normal volunteers [J]. J clin pharmacol, 1992, 32:630-638.
[5] Renlund DG, Bristow MR, Crandall BG, et al. Hypercholesterolamemia after heart transplantation: amelioration by corticosteroid-free maintenance immunosupperession [J]. J Heart Transplant, 1989, 8:214-220.
[6] 罗雪琚.舒降之临床应用进展[J]，心血管病学进展，1998，19：65-69.
[7] Mück W, Ochmann K, Rohde G, Unger S, Kuhlman J. Influence of erythromycin pre-and co-treatment on single-dose pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin [J]. Eur J Clin Pharmacol, 1998, 53:469-473.
[收稿日期]1998-12-06 [接受日期]1999-03-05, http://www.100md.com
单位：上海市第四人民医院， 上海 200081
关键词：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶类；降血脂药；构效关系；3-羟基-3-甲基戊二酸
中国新药与临床杂志000319 [摘要] 临床应用他汀类药疗效的研究应重视药物的构效关系，本文主要简述他汀类药的发展和药名，依据药物的来源和化学结构，论述构效关系。并对已上市他汀类药物的临床结果，加以介绍。
[中图分类号]R972.6
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)03-0214-03
1976年美伐他汀(mevastatin,原名Compactin)问世至今20余年，在国际上已上市仍在应用的有6种他汀类药化学结构，降血脂药理已基本明白。治疗高脂血症相关疾病的临床研究，有许多新适应证的报道已被FDA认可。如孤立地看各药临床疗效的研究报道，即使同一代的他汀类药(特别是受某公司委托的临床研究)，存在显著差异(药剂学因素除外)。药物的药理作用是由药物的化学结构起主导作用，因此临床研究应充分重视化学结构与疗效的关系。本文依据他汀类药物的来源和化学结构，将国际上目前已上市的药，分成第1代和第2代，并叙述各药物的化学结构和对应药名以及他们的构效特征。
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发展与药名 1976年Endo等人从日本的于桔青霉(Penicillium citrinum)的提取液中发现了美伐他汀。证明有明显的降低血清胆固醇(TC)水平的作用，很可惜在日本被一则未被证实的谣传扼杀了，认为该药物能使大、小肠发生形态学改变而终止了临床应用。此后日本Sankyo公司研究出美伐他汀的羟基化和内脂开环化的衍生物普伐他汀(pravastatin,Mevalatin)。美国的Merck公司得到了普伐他汀样品，在证实了具有降血脂的药理作用后，又从美国的土壤土曲霉菌培养基中获得洛伐他汀(lovastatin,Mevacor,原名Mevinolin)。后经临床广泛研究证实其是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，1987年FDA批准用于临床。Merck公司仍以土曲霉菌的酵解产物合成了辛伐他汀(simvastatin, zocor原名synvinolin)。洛伐他汀和辛伐他汀都是美伐他汀的一甲基和二甲基化衍生物。1994年瑞士Sandoz公司，首次人工合成他汀类药物氟伐他汀(fluvastatin，Lescol,原名SRI-62320)。继氟伐他汀之后美国的Warne-Lambet公司上市了目前分子量最大的人工合成的含氟他汀类药物阿托伐他汀(atorvastatin, Lipitor)。1997年德国Bayer公司上市了西立伐他汀(cerivastain,Lipobay)，是合成他汀类药物中分子量最小的药物。在这6种药物中前4种国内有供应。
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结构与效果 在80年代由于欧美、澳洲和日本对洛伐他汀的研究证实了他汀类药物降血脂的药理机制。羟甲基戊二酸是胆固醇合成的限速环节。HGM-CoA还原酶使HMG-CoA转变成羟甲基戊二酸。他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸活性结构，只不过有的是以酯形式存在，进入体内水解成相应的活性酸与HMG-CoA还原酶特异竞争，抑制羟甲基戊二酸形成而降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。由于各药物结构存在差异，因此其降胆固醇和三酰甘油或预防动脉粥样硬化的功能存在一些差异。医学已证明他汀类药物不论是结构还是临床效果存在着差异，但对冠心病1级或2级的预防、降低血清胆固醇和LDL-C水平、降低卒中的危险性及死亡率都具有明确作用[1]。依据他汀类药物的来源和化学结构式可清楚的分成2代，笔者认为若将来源于微生物培养基、培养液的美伐他汀及其衍生物作为第1代他汀类药物，那么可将人工合成的含氮杂环和氟苯环的氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀视作第2代他汀类药物。由于同1代的药物结构非常相近，因此它们之间具有更多的构效共性。2代之间的药物辅基差异大，显示出临床效果、合并用药和用药耐受性以及副作用等方面的构效特征。
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普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀都是美伐他汀的衍生物，对照它们的化学结构和分子量极其相近，具有非常相似的药物动力学，特别是洛伐他汀和辛伐他汀相互仅在辅基的支链上差1个甲基，且都以无活性的内脂形式存在，只有进入体内水解成β羟酸才能产生降血脂作用。普伐他汀与洛伐他汀的辅基相比仅在萘环上有差别，前者是羟基后者是甲基，但普伐他汀的活性基团是以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性特征明显，在肝脏和小肠中含量高于其他组织，抑制肝脏胆固醇的合成能力比周围组织高400～1200倍[2]。上述3药在临床上都进行了用于与高脂血症相关疾病治疗的研究[3]，虽然仅普伐他汀获得了FDA批准新的适应证：在血脂水平正常(TC<74.4 mmol.L-1)的冠心病人中使用，可预防中风或短暂缺血性发作，减少心肌梗死再发作和心脏病所致的死亡。应该说这3药没有本质的区别，疗效和副作用以及合并用药的耐受性只是程度上稍有差异。3药都能引起胃肠功能紊乱、恶心、失眠、肌肉痛、肝源性转氨酶升高，经肝排泄洛伐他汀为70%，普伐他汀为50%，在他汀类药物中属较低的，对肝功能影响相对较小。与免疫抑制剂、苯氧芳酸类衍生物以及降脂剂量的烟酸肌醇酯同用都可导致横纹肌溶解并伴发肾衰或红斑狼疮等副作用。普伐他汀临床试验与上述药同用，肌性疾病发生率未见上升。
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氟伐他汀是第1个合成的含氟苯环和氮杂环以活性酸或盐存在的第2代他汀类药物，阿托伐他汀和西立伐他汀的合成都受其影响，都含有氟苯环和氮杂环。与第1代他汀类药比较具有较明显的特点：水溶性大、脂溶性低、T(1)/(2)短仅30 min，口服吸收迅速完全，可达98%[4]，比辛伐他汀85%、普伐他汀34%都高。其代谢受年龄、性别、食物影响很小。肝脏排泌率>95%，虽然高于辛伐他汀(85%)、洛伐他汀(70%)、普伐他汀(50%)，但由于T(1)/(2)短，其对肝功能的影响未显示与肝脏高排泌率正相关。而因其肾脏的低排泌率低脂溶性和非常短的T(1)/(2)，对使用环孢素治疗的肾移植高脂血病人影响较小，相对较安全，亦未发现肌病、横纹肌溶解、眼异常等副作用[5，6]。氟伐他汀是一个在血浆中具有活性的口服药，显示出降低血清脂蛋白a(Lpa)的功能。该药在治疗高胆固醇血症时能增加一氧化氮生物活性，改善内皮功能，具有抗细胞增生作用，可预防动脉粥样硬化斑块的形成。该药虽然对P-450系统有影响，但不影响地高辛、受体阻滞剂、抗凝血药物、降糖药物的代谢。氟伐他汀是第1个显示量效关系的他汀类药物。
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阿托伐他汀是一个具有与氟伐他汀相近的辅基，是分子量较大的人工合成他汀类药物，具有与氟伐他汀相似的药理学意义和治疗适应证。有别其他他汀类药的构效关系是其还具有明确的降三酰甘油的作用。疗效不受食物影响，治疗顺应性好，每日1次10～80 mg可达到治疗目的，也具有量效特征。副作用相对较轻，主要是消化道反应。成本效益优于第1代他汀类药物，与氟伐他汀相近，在美国市场上的他汀类药中占有率上升最迅速。
西立伐他汀是上市仅1 a的新药。其化学结构亦与氟伐他汀和阿托伐他汀相近，都以活性酸形式存在，有非常好的水溶性。由于其原形以及经P-450酶作用后部分基团发生改变，但它的β羟酸部位不变[7]，仍具有活性。西立伐他汀是第2代他汀类药物中分子量最小的，是已上市的他汀类药物中活性最强的，除具有第2代他汀类药物许多共性外，是目前唯一微克级降血脂药，每日1次，100～300 μg。达到治疗作用时其降LDL-C约31 %，降TG 10 %～17 %，升高HDL-C 5 %～9 %，剂量不受年龄限制。由于治疗剂量很小，其副作用是同类药中最轻微的。但要注意该药起效很慢，2 wk后见效，4 wk后才能达到预期效果。
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注意事项 以真菌的代谢产物的衍生物形成的第1代他汀类药物临床上经过多年的应用、研究和总结，其临床效果已基本明确。然而人工合成的第2代他汀类药物，特别是阿托伐他汀和西立伐他汀临床研究还刚起步，因此在做临床研究方案设计时应充分考虑到它们化学结构的因素。另外临床开处方的时候药名与结构要对应，各药还是具有一定的特性。临床选择应发挥各药的特性，避开副作用。
不论是第1代还是第2代他汀类药物，对纯合子家族性高胆固醇血症无确切疗效，不宜作为首选药物。他汀类药物对肝脏、肌肉、肾脏、眼科的副作用，在治疗过程中应密切关注。在必须与烟酸、吉非贝齐、环孢素、抗真菌药、免疫抑制剂等其中1至数种合用时，选择第2代他汀类药为宜。儿童、年轻人、孕妇、有生育可能的妇女、哺乳期妇女、肝功能异常者不宜应用。即使适应使用的病人，长期应用应该密切注意自己的体征和血液生化指标。
本类药物间降血脂功能差异不大，医生确定选择哪一个药时应首先考虑到病人的用药安全，参考药物的构效关系和成本效益比。谋求良好的降血脂效果，同时获得最佳效益比，使副作用降低到最低限度。
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[参考文献]
[1] Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomized trials [J]. JAMA, 1997, 278:313-321.
[2] Barth JD. Different pharmacology of the HMG-CoA reductase inhibitors [J]. J Drug Dev, 1994, 4 Suppl 4:15-20.
[3] 周小华，周天红.辛伐他汀5 mg与普伐他汀10 mg治疗高胆固醇血症的比较[J].中国新药与临床杂志，1998，17：152-153.
, 百拇医药
[4] Tse Fls, Jaffe JM, Troendle A. Pharmacokinetics of fluvastatin after single and multiple doses in normal volunteers [J]. J clin pharmacol, 1992, 32:630-638.
[5] Renlund DG, Bristow MR, Crandall BG, et al. Hypercholesterolamemia after heart transplantation: amelioration by corticosteroid-free maintenance immunosupperession [J]. J Heart Transplant, 1989, 8:214-220.
[6] 罗雪琚.舒降之临床应用进展[J]，心血管病学进展，1998，19：65-69.
[7] Mück W, Ochmann K, Rohde G, Unger S, Kuhlman J. Influence of erythromycin pre-and co-treatment on single-dose pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin [J]. Eur J Clin Pharmacol, 1998, 53:469-473.
[收稿日期]1998-12-06 [接受日期]1999-03-05, http://www.100md.com