二巯丁二酸与青霉胺长期维持治疗肝豆状核变性疗效比较
作者：任明山 张志 蔡永亮 吕达平 张尊胜 杨任民
单位：安徽中医学院 附属医院 神经病学研究所, 安徽 合肥 230031
关键词：二巯丁二酸; 青霉胺; 肝豆状核变性；铜；锌；钙
中国新药与临床杂志000303 [摘要]目的: 比较二巯丁二酸与青霉胺长期维持治疗肝豆状核变性(HLD)的疗效。方法: 将120例HLD分2组。A组60例用二巯丁二酸750 mg, po, bid; B组60例用青霉胺250 mg, po, qid;维持治疗时间6 mo～3 a,平均1.5 a±s1.0 a。分6 mo～2 a 和>2 a以改良Goldstein分级法判断疗效。结果:A组2个治疗时间段的总有效率分别为80 %和85 %,B组为58 %和59 %, 差异均有显著意义(P< 0.05 ); A,B 2组无效病人互换药物治疗后有效率分别为27 %和68 %;A，B 2组不良反应发生率分别为15 %和37 %, 差异均有显著意义(P<0.05 )。结论: 二巯丁二酸长期疗效优于青霉胺,尤其适用于青霉胺治疗无效者。
, http://www.100md.com
[中图分类号]R979.3;R575.24
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)03-0166-04
Comparison of long-term therapeutic effects between
succimer and penicillamine in hepatolenticular degeneration
REN Ming-Shan，ZHANG Zhi，CAI Yong-Liang，LÜ Da-Ping，ZHANG Zun-Sheng，YANG Ren-Min
(Institute of Neurology, Affiliated Hospital, Anhui College of Traditional Chinese Medicine, Hefei ANHUI 230031,China)
, http://www.100md.com
[ABSTRACT] AIM: To compare the long-term efficacy of succimer (Suc) in treating hepatolenticular degeneration (HLD) with that of penicillamine (Pen). METHODS: One hundred and twentry patients with HLD were divided into 2 groups: (A) 60 patients (M 34, F 26; age 20a±s 4a ) received Suc 750 mg, po. bid. (B) 60 patients (M31,F 29; age 18a±5a ) received Pen 250 mg, po, qid. The period of maintenance treatment varied from 6 mo to 3a. average period was 1.5 a±1.0 a. Symptoms and therapeutic effects were evaluated by modified Goldstein scale. RESULTS: Observed in different period (6 mo～2a and > 2a) of treatment, the total effective rates of group A were 80% and 85% respectively, higher than those in group B (58% and 59% respectively) (P<0.05). The adverse reactions of group A were much less than those of group B (P<0.05). Suc and Pen could increase urinary copper excretion effcetively and continually. CONCLUTIONS: Suc is more effcetive and safer than Pen in the long-lerm therapy of HLD.
, http://www.100md.com
[KEY WORDS] succimer; penicillamine; hepatolenticular degeneration; copper; zinc; calcium
肝豆状核变性(HLD)是少数几种可治性神经遗传病之一,但病人须依靠铜络合剂做终身维持治疗。几十年来,国内外一直采用青霉胺(penicillamine)作为长期口服维持治疗的首选药物[1]。自1990年二巯丁二酸(succimer)被应用于HLD治疗以来,使得临床疗效显著提高[2-4]。我们曾报道了二巯丁二酸治疗HLD的近期疗效明显优于青霉胺[5]。但至今作者尚未见国内外文献有该2药治疗HLD长期疗效的大宗临床报道，本文对分别接受青霉胺和二巯丁二酸作为长期维持治疗的病人各60例的临床疗效进行研究比较。
对象和方法
病例选择 选择自1994年1月以后经我所确诊为HLD, 在我所完成了二巯丙磺钠(sodium dimercaptopropanesulfonate, unithiol)或依地酸钙钠(calcium disodium edetate, EDTA Ca-Na2)治疗后出院，并于1995年1月至1997年12月间来院复诊者,共120例。其中二巯丁二酸治疗组(A组)60例,青霉胺治疗组(B组)60例。维持治疗时间6 mo～3 a,平均1.5 a±s1.0 a。按改良Goldstein分级法 (0～Ⅴ级)进行临床病情分级[6]。2组一般资料见表1, 经统计学处理差异无显著意义,具可比性。
, http://www.100md.com
治疗及研究方法 病人于出院时遵医嘱 ,A组 服二巯丁二酸 [上海新亚药厂,(94)卫药准字X-31号] 750 mg, po, bid。B组 服青霉胺[上海信谊药厂,(95)沪卫药准字第3115号-007] 250 mg, po , qid。同时考虑到该2药长期排铜过程中,也络合了其他的微量和宏量元素, 尤其是锌和钙元素[5], 故2组均于服铜络合剂后2 h加用葡萄糖酸锌560 mg, po ,tid及每周2 d用葡萄糖酸钙 500 mg, po, tid长期维持治疗。治疗期间病人均按要求低铜饮食,每2 wk复查血常规一次。病人复诊时由我所2位与本研究无关的、经验丰富的神经内科医师做细致的临床检查进行病情分级和疗效判定,复查血常规,肝、肾功能和24 h尿微量和宏量元素, 并与治疗前结果进行对比。对2组无效病人, 则嘱分别相互更换药物再治疗2 mo后复诊。
疗效判定标准 显效:症状与体征显著改善,病情分级改善 ≥2级者。好转:症状与体征有改善, 病情分级改善1级者。无效或恶化:症状与体征无变化或加重者。
, 百拇医药
结果
临床疗效 A组2个治疗时间段的总有效率分别为80 %和85 %, 均高于B组的58 %和59 %,经Ridit分析比较差异有显著意义(P<0.05 ), 见表2。 A组11例无效病人换服青霉胺后, 1例显效, 2例好转, 8例无效。有效率27 %; 而B组25例无效病人换服二巯丁二酸后, 5例显效, 12例好转, 8例无效, ,有效率68 %。经精确概率法检验, 差异有显著意义(P<0.05)。
不良反应 维持治疗过程中,A组共有9例 (15 %) 发生鼻腔、牙龈少量出血、皮疹、轻微腹胀和发热等不良反应,其中5例 (5/9) 发生于6 mo～2 a治疗期间; B组有22例 (37 %)发生皮疹、发热、粒细胞减少等不良反应,其中16例 (16/22) 发生于6 mo～2 a治疗期间。因不良反应程度较轻微,经加用止血药,升白细胞药和抗过敏药而缓解,故2组皆无因其而终止治疗者。2组不良反应发生率经χ2检验差异有非常显著意义(P<0.01)。
, http://www.100md.com
表1 2组(均n=60)临床资料比较 组别
例数
性别
年龄/a
病程/a
Goldstein分级/例
6 mo-2 a
2 a以上
男
女
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
, http://www.100md.com
Ⅳ
青霉胺
38
22
31
29
18±5
3.0±1.0
18
27
11
4
二巯丁二酸
, 百拇医药 40
20
34
26
20±4
2.5±2.0
15
29
10
6
2组间各项经t或χ2检验：均P>0.05。表2 2组长期疗效比较 [例 (%)] 组别
治疗时间
, 百拇医药
例数
显效
好转
无效或恶化
总有效
Ridit 值
青霉胺
6 mo～2 a
38
5(13)
17(45)
16(42)
22(58)
, 百拇医药
0.6303
0.5d
>2 a
22
3(14)
10(45)
9(41)
13(59)
0.5
0.4934
二巯丁二酸
6 mo～2 a
, http://www.100md.com 40
10(25)
22(55)
8(20)
32(80)
0.5b
0.5d
>2 a
20
7(35)
10(50)
3(15)
, http://www.100md.com 17(85)
0.325b
0.5117
2组比较, 经Ridit分析: bP<0.05; 2组内6 mo～2 a与>2 a治疗时间比较：dP>0.05。表3 2组治疗前后24 h尿微量及宏量元素变化
(均n=60,
±s) 尿中元素
青霉胺组
治疗前
治疗后
差值
, 百拇医药
铜/μmol*L-1
4.1±2.6
20±6
16±6c
锌/μmol*L-1
4.7±2.5
20±7
16±6c
钙/mmol*L-1
1.3±0.4
1.8±0.6
, 百拇医药
0.5±0.5c
尿中元素
二巯丁二酸组
治疗前
治疗后
差值
铜/μmol*L-1
4.4±2.9
19±6
15±5c
锌/μmol*L-1
, http://www.100md.com 4.3±2.5
21±7
17±7c
钙/mmol*L-1
1.3±0.4
1.8±1.0
0.4±0.5c
治疗前后经t检验比较: cP< 0.01。 对实验室结果的影响 二巯丁二酸和青霉胺长期维持治疗能有效地促进尿铜、锌和钙的排泄(P<0.01) (见表3)。B组病人血白细胞总数虽减低, 但与治疗前及与A组病人相比无统计学差异。治疗前后肝、肾功能无显著变化。
, 百拇医药 讨论
本研究显示二巯丁二酸长期维持治疗过程中较少有青霉胺使用时常见的神经症状加重的过程[7], 且前者的长期疗效显著优于后者。尤其对青霉胺治疗无效的病人, 二巯丁二酸仍具有显著疗效。 2药长期治疗过程中不良反应绝大部分发生于维持治疗初期(6 mo～2 a)。二巯丁二酸的不良反应发生率显著低于青霉胺。 实验结果显示该2药长期使用仍能明显地促进尿铜、锌和钙的排泄。青霉胺治疗组病人的血白细胞总数虽减低, 但与治疗前及二巯丁二酸治疗病人相比无统计学差异。 鉴于二巯丁二酸的远、近期疗效更优, 不良反应更小, 并具有持久的尿排铜作用, 故我们已将它作为HLD长期维持治疗的一选药物。
[参考文献]
[1] 史玉泉. 实用神经病学. 第2版[M]. 上海: 上海科学技术出版社， 1994.772-773.
[2] 任明山(Ren MS), 杨任民(Yang RM). DMSA治疗肝豆状核变性的临床疗效及对胆汁等微量元素的影响[J]. 中国神经精神疾病杂志( Chin J Nerv Ment Dis)， 1990，16:32-33.
, 百拇医药
[3] 张颖冬(Zhang YD), 杨任民(Yang RM). 二巯丁二酸胶囊对肝豆状核变性的治疗评价[J]. 新药与临床( New Drugs Clin Rem)，1990，9:73-74.
[4] 任明山(Ren MS), 张 波(Zhang B), 杨任民(Yang RM), 韩咏竹(Han YZ), 王 训(Wang X). 中西医结合治疗肝豆状核变性临床研究[J]. 中国中西医结合杂志(Chin J Integrated Traditi Chin West Med)， 1997，17:136-138.
[5] 任明山(Ren MS), 杨任民(Yang RM), 张 波(Zhang B), 许圣弘(Xu SH). 二巯丙磺钠与二巯丁二酸或青霉胺治疗肝豆状核变性的比较[J]. 中国新药与临床杂志( Chin J New Drugs Clin Rem)， 1998，17:23-25.
[6] 杨任民. 肝豆状核变性. 第1版[M]. 合肥: 安徽科学技术出版社, 1995. 167-205.
[7] 杨任民(Yang RM), 鲍远程(Bao YC), 江停战(Jiang TZ), 任明山(Ren MS). 青霉胺副反应探讨[J]. 新药与临床(New Drugs Clin Rem), 1986,5:91-92.
[收稿日期]1998-07-08 [接受日期]1998-11-04, 百拇医药
单位：安徽中医学院 附属医院 神经病学研究所, 安徽 合肥 230031
关键词：二巯丁二酸; 青霉胺; 肝豆状核变性；铜；锌；钙
中国新药与临床杂志000303 [摘要]目的: 比较二巯丁二酸与青霉胺长期维持治疗肝豆状核变性(HLD)的疗效。方法: 将120例HLD分2组。A组60例用二巯丁二酸750 mg, po, bid; B组60例用青霉胺250 mg, po, qid;维持治疗时间6 mo～3 a,平均1.5 a±s1.0 a。分6 mo～2 a 和>2 a以改良Goldstein分级法判断疗效。结果:A组2个治疗时间段的总有效率分别为80 %和85 %,B组为58 %和59 %, 差异均有显著意义(P< 0.05 ); A,B 2组无效病人互换药物治疗后有效率分别为27 %和68 %;A，B 2组不良反应发生率分别为15 %和37 %, 差异均有显著意义(P<0.05 )。结论: 二巯丁二酸长期疗效优于青霉胺,尤其适用于青霉胺治疗无效者。
, http://www.100md.com
[中图分类号]R979.3;R575.24
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)03-0166-04
Comparison of long-term therapeutic effects between
succimer and penicillamine in hepatolenticular degeneration
REN Ming-Shan，ZHANG Zhi，CAI Yong-Liang，LÜ Da-Ping，ZHANG Zun-Sheng，YANG Ren-Min
(Institute of Neurology, Affiliated Hospital, Anhui College of Traditional Chinese Medicine, Hefei ANHUI 230031,China)
, http://www.100md.com
[ABSTRACT] AIM: To compare the long-term efficacy of succimer (Suc) in treating hepatolenticular degeneration (HLD) with that of penicillamine (Pen). METHODS: One hundred and twentry patients with HLD were divided into 2 groups: (A) 60 patients (M 34, F 26; age 20a±s 4a ) received Suc 750 mg, po. bid. (B) 60 patients (M31,F 29; age 18a±5a ) received Pen 250 mg, po, qid. The period of maintenance treatment varied from 6 mo to 3a. average period was 1.5 a±1.0 a. Symptoms and therapeutic effects were evaluated by modified Goldstein scale. RESULTS: Observed in different period (6 mo～2a and > 2a) of treatment, the total effective rates of group A were 80% and 85% respectively, higher than those in group B (58% and 59% respectively) (P<0.05). The adverse reactions of group A were much less than those of group B (P<0.05). Suc and Pen could increase urinary copper excretion effcetively and continually. CONCLUTIONS: Suc is more effcetive and safer than Pen in the long-lerm therapy of HLD.
, http://www.100md.com
[KEY WORDS] succimer; penicillamine; hepatolenticular degeneration; copper; zinc; calcium
肝豆状核变性(HLD)是少数几种可治性神经遗传病之一,但病人须依靠铜络合剂做终身维持治疗。几十年来,国内外一直采用青霉胺(penicillamine)作为长期口服维持治疗的首选药物[1]。自1990年二巯丁二酸(succimer)被应用于HLD治疗以来,使得临床疗效显著提高[2-4]。我们曾报道了二巯丁二酸治疗HLD的近期疗效明显优于青霉胺[5]。但至今作者尚未见国内外文献有该2药治疗HLD长期疗效的大宗临床报道，本文对分别接受青霉胺和二巯丁二酸作为长期维持治疗的病人各60例的临床疗效进行研究比较。
对象和方法
病例选择 选择自1994年1月以后经我所确诊为HLD, 在我所完成了二巯丙磺钠(sodium dimercaptopropanesulfonate, unithiol)或依地酸钙钠(calcium disodium edetate, EDTA Ca-Na2)治疗后出院，并于1995年1月至1997年12月间来院复诊者,共120例。其中二巯丁二酸治疗组(A组)60例,青霉胺治疗组(B组)60例。维持治疗时间6 mo～3 a,平均1.5 a±s1.0 a。按改良Goldstein分级法 (0～Ⅴ级)进行临床病情分级[6]。2组一般资料见表1, 经统计学处理差异无显著意义,具可比性。
, http://www.100md.com
治疗及研究方法 病人于出院时遵医嘱 ,A组 服二巯丁二酸 [上海新亚药厂,(94)卫药准字X-31号] 750 mg, po, bid。B组 服青霉胺[上海信谊药厂,(95)沪卫药准字第3115号-007] 250 mg, po , qid。同时考虑到该2药长期排铜过程中,也络合了其他的微量和宏量元素, 尤其是锌和钙元素[5], 故2组均于服铜络合剂后2 h加用葡萄糖酸锌560 mg, po ,tid及每周2 d用葡萄糖酸钙 500 mg, po, tid长期维持治疗。治疗期间病人均按要求低铜饮食,每2 wk复查血常规一次。病人复诊时由我所2位与本研究无关的、经验丰富的神经内科医师做细致的临床检查进行病情分级和疗效判定,复查血常规,肝、肾功能和24 h尿微量和宏量元素, 并与治疗前结果进行对比。对2组无效病人, 则嘱分别相互更换药物再治疗2 mo后复诊。
疗效判定标准 显效:症状与体征显著改善,病情分级改善 ≥2级者。好转:症状与体征有改善, 病情分级改善1级者。无效或恶化:症状与体征无变化或加重者。
, 百拇医药
结果
临床疗效 A组2个治疗时间段的总有效率分别为80 %和85 %, 均高于B组的58 %和59 %,经Ridit分析比较差异有显著意义(P<0.05 ), 见表2。 A组11例无效病人换服青霉胺后, 1例显效, 2例好转, 8例无效。有效率27 %; 而B组25例无效病人换服二巯丁二酸后, 5例显效, 12例好转, 8例无效, ,有效率68 %。经精确概率法检验, 差异有显著意义(P<0.05)。
不良反应 维持治疗过程中,A组共有9例 (15 %) 发生鼻腔、牙龈少量出血、皮疹、轻微腹胀和发热等不良反应,其中5例 (5/9) 发生于6 mo～2 a治疗期间; B组有22例 (37 %)发生皮疹、发热、粒细胞减少等不良反应,其中16例 (16/22) 发生于6 mo～2 a治疗期间。因不良反应程度较轻微,经加用止血药,升白细胞药和抗过敏药而缓解,故2组皆无因其而终止治疗者。2组不良反应发生率经χ2检验差异有非常显著意义(P<0.01)。
, http://www.100md.com
表1 2组(均n=60)临床资料比较 组别
例数
性别
年龄/a
病程/a
Goldstein分级/例
6 mo-2 a
2 a以上
男
女
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
, http://www.100md.com
Ⅳ
青霉胺
38
22
31
29
18±5
3.0±1.0
18
27
11
4
二巯丁二酸
, 百拇医药 40
20
34
26
20±4
2.5±2.0
15
29
10
6
2组间各项经t或χ2检验：均P>0.05。表2 2组长期疗效比较 [例 (%)] 组别
治疗时间
, 百拇医药
例数
显效
好转
无效或恶化
总有效
Ridit 值
青霉胺
6 mo～2 a
38
5(13)
17(45)
16(42)
22(58)
, 百拇医药
0.6303
0.5d
>2 a
22
3(14)
10(45)
9(41)
13(59)
0.5
0.4934
二巯丁二酸
6 mo～2 a
, http://www.100md.com 40
10(25)
22(55)
8(20)
32(80)
0.5b
0.5d
>2 a
20
7(35)
10(50)
3(15)
, http://www.100md.com 17(85)
0.325b
0.5117
2组比较, 经Ridit分析: bP<0.05; 2组内6 mo～2 a与>2 a治疗时间比较：dP>0.05。表3 2组治疗前后24 h尿微量及宏量元素变化
(均n=60,
±s) 尿中元素青霉胺组
治疗前
治疗后
差值
, 百拇医药
铜/μmol*L-1
4.1±2.6
20±6
16±6c
锌/μmol*L-1
4.7±2.5
20±7
16±6c
钙/mmol*L-1
1.3±0.4
1.8±0.6
, 百拇医药
0.5±0.5c
尿中元素
二巯丁二酸组
治疗前
治疗后
差值
铜/μmol*L-1
4.4±2.9
19±6
15±5c
锌/μmol*L-1
, http://www.100md.com 4.3±2.5
21±7
17±7c
钙/mmol*L-1
1.3±0.4
1.8±1.0
0.4±0.5c
治疗前后经t检验比较: cP< 0.01。 对实验室结果的影响 二巯丁二酸和青霉胺长期维持治疗能有效地促进尿铜、锌和钙的排泄(P<0.01) (见表3)。B组病人血白细胞总数虽减低, 但与治疗前及与A组病人相比无统计学差异。治疗前后肝、肾功能无显著变化。
, 百拇医药 讨论
本研究显示二巯丁二酸长期维持治疗过程中较少有青霉胺使用时常见的神经症状加重的过程[7], 且前者的长期疗效显著优于后者。尤其对青霉胺治疗无效的病人, 二巯丁二酸仍具有显著疗效。 2药长期治疗过程中不良反应绝大部分发生于维持治疗初期(6 mo～2 a)。二巯丁二酸的不良反应发生率显著低于青霉胺。 实验结果显示该2药长期使用仍能明显地促进尿铜、锌和钙的排泄。青霉胺治疗组病人的血白细胞总数虽减低, 但与治疗前及二巯丁二酸治疗病人相比无统计学差异。 鉴于二巯丁二酸的远、近期疗效更优, 不良反应更小, 并具有持久的尿排铜作用, 故我们已将它作为HLD长期维持治疗的一选药物。
[参考文献]
[1] 史玉泉. 实用神经病学. 第2版[M]. 上海: 上海科学技术出版社， 1994.772-773.
[2] 任明山(Ren MS), 杨任民(Yang RM). DMSA治疗肝豆状核变性的临床疗效及对胆汁等微量元素的影响[J]. 中国神经精神疾病杂志( Chin J Nerv Ment Dis)， 1990，16:32-33.
, 百拇医药
[3] 张颖冬(Zhang YD), 杨任民(Yang RM). 二巯丁二酸胶囊对肝豆状核变性的治疗评价[J]. 新药与临床( New Drugs Clin Rem)，1990，9:73-74.
[4] 任明山(Ren MS), 张 波(Zhang B), 杨任民(Yang RM), 韩咏竹(Han YZ), 王 训(Wang X). 中西医结合治疗肝豆状核变性临床研究[J]. 中国中西医结合杂志(Chin J Integrated Traditi Chin West Med)， 1997，17:136-138.
[5] 任明山(Ren MS), 杨任民(Yang RM), 张 波(Zhang B), 许圣弘(Xu SH). 二巯丙磺钠与二巯丁二酸或青霉胺治疗肝豆状核变性的比较[J]. 中国新药与临床杂志( Chin J New Drugs Clin Rem)， 1998，17:23-25.
[6] 杨任民. 肝豆状核变性. 第1版[M]. 合肥: 安徽科学技术出版社, 1995. 167-205.
[7] 杨任民(Yang RM), 鲍远程(Bao YC), 江停战(Jiang TZ), 任明山(Ren MS). 青霉胺副反应探讨[J]. 新药与临床(New Drugs Clin Rem), 1986,5:91-92.
[收稿日期]1998-07-08 [接受日期]1998-11-04, 百拇医药