贝特类调脂药物的研究及应用进展
作者：刘玲 赵水平
单位：湖南医科大学 附属第二医院 心血管内科，湖南 长沙 410011
关键词：降血脂药；动脉粥样硬化；核受体；配体；转录因子
中国新药与临床杂志000505 [摘要] 贝特类调脂药物是一类人工合成的过氧化物酶体增生激活受体α(PPAR α)配体，能有效地延缓动脉粥样硬化病变的发展进程。本文简要综述了贝特类调节脂蛋白代谢以及非脂蛋白途径抗动脉粥样硬化的作用机制和临床应用方面的研究进展。
[中图分类号] R972.6 [文献标识码] A
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0349-04
随着对富含三酰甘油的脂蛋白颗粒致动脉粥样硬化机制的认识，贝特类调指药物逐渐得到人们的重视，这类药物的抗动脉粥样硬化作用与过氧化物酶体增生激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α, PPAR α)的激活密切相关。现将贝特类调脂药物的作用机制及应用进展综述如下。
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贝特类调脂药物的代谢和药物动力学特点 贝特类(又称苯氧芳酸类)调脂药物是指包括吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)[1]、苯扎贝特(bezafibrate)[2]和环丙贝特(ciprofibrate)等在内的一类调脂药物。贝特类口服后容易被肠道吸收，服药后1～2 h内即可检测到血浆中药物浓度。这类药物的T(1)/(2)从数小时至24 h不等。大部分经肝脏转化为一种或数种代谢产物，最终衍化为葡糖甘酸从尿液排出。一次口服剂量经24 h的尿液回收率为60%～70%。肾功能衰竭时贝特类血药浓度将增高，不仅T(1)/(2)与下降的肾小球滤过率成比例关系，而且容易出现毒副作用如肌炎等。由于香豆素类抗凝药与贝特类存在相互作用，2种药物合用时，抗凝药剂量应减少约1/3～1/2。
贝特类调脂药物防治冠心病的流行病学证据 80年代的赫尔辛基心脏研究[3]证实，吉非罗齐降低三酰甘油水平43%，也降低冠心病事件发生率。但因其降总胆固醇的效果很弱，这一研究结果未得到普遍重视。最近的苯扎贝特冠状动脉粥样硬化干预试验(bezafibrate coronary atherosclerosis intervention trail, BECAIT)[4]是第一个双盲、安慰剂对照和随机地观察贝特类抗动脉粥样硬化的试验，BECAIT应用血管造影法评价苯扎贝特对92名年轻男性心肌梗死后病人5 a内冠心病进展的影响，证实苯扎贝特在显著降低三酰甘油水平后，能够减慢局限性冠状动脉粥样硬化的进程，尤其是基础狭窄<50%的轻到中度的动脉粥样硬化病灶，并降低心肌梗死后存活的年轻病人冠心病事件的发生率。而血脂冠状动脉造影试验(lipid coronary angiography trail, LOCAT)[5]是一个更大规模的随机、双盲和安慰剂对照的临床试验，结果表明吉非罗齐能延缓372名冠脉搭桥术后病人32 mo内冠状动脉粥样硬化的进展，有效抑制旁路移植血管的动脉粥样硬化病变的形成。
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贝特类调脂药物抗动脉粥样硬化的作用机制 贝特类主要通过纠正异常脂蛋白血症来发挥抗动脉粥样硬化作用；此外，贝特类还能通过抑制凝血、促进纤溶、甚至影响致动脉粥样硬化炎性因子产生等非脂蛋白途径来发挥抗动脉粥样硬化作用。
1 贝特类调脂药物对脂蛋白代谢的作用 大量临床研究和动物试验表明，贝特类主要通过下列机制调节血脂和脂蛋白代谢。
1.1 增强脂蛋白脂酶活性 作为人工合成的PPARα配体，贝特类能激活核膜上的PPARα[6，7]。PPARα是强转录因子，激活的PPARα与9-cis视网膜X受体(9-cis retinoid X receptor, RXR)形成PPARα-RXR异二聚体，结合于DNA上的过氧化物增生反应元件(peroxisome proliferator response element, PPRE)，从而影响目的基因的表达。贝特类通过激活PPARα，从转录水平诱导脂蛋白脂酶表达，促进极低密度脂蛋白(VLDL)、乳糜微粒(CM)、中间密度脂蛋白(IDL)等富含三酰甘油的脂蛋白颗粒中三酰甘油成分的水解[8]。此外，激活的PPARα抑制肝细胞载脂蛋白C-Ⅲ(Apo CⅢ)基因的转录[9]，但不影响载脂蛋白E(Apo E)的合成，使富含三酰甘油的脂蛋白中Apo CⅢ/Apo E比率下降，促进富含三酰甘油脂蛋白的有效清除。而且，贝特类还能减少肝脏中VLDL的合成与分泌[10]，有效地降低空腹血浆中的三酰甘油水平，提高血浆和肌肉组织的脂蛋白脂酶活性，从而降低餐后三酰甘油峰值浓度和曲线下面积。
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1.2 促进肝脏摄取脂肪酸和抑制肝脏合成三酰甘油 动物实验提示，贝特类通过PPARα诱导肝脏特异性脂肪酸转运蛋白[11]和乙酰辅酶A合成酶[12]，促进肝脏摄取脂肪酸(fatty acid, FA)并转化为乙酰辅酶A，提高脂肪酸经β-氧化途径的代谢分解率。同时减少乙酰辅酶A羧化酶的合成，使游离脂肪酸的代谢方向从合成三酰甘油转为脂肪酸分解。尽管贝特类不能诱导人类的过氧化物酶体β-氧化途径，但可以通过人类的线粒体β-氧化途径影响脂肪酸的摄取、转化以及分解代谢过程。此外，贝特类还抑制脂肪组织的激素敏感性脂酶以减少脂肪酸的生成，进一步抑制肝脏合成三酰甘油。
1.3 增加高密度脂蛋白(HDL)合成以及促进胆固醇逆转运 贝特类可激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白AⅠ(Apo AⅠ)和载脂蛋白AⅡ(Apo AⅡ)基因的表达[13，14]，促进肝脏分泌Apo AⅠ和Apo AⅡ，从而提高血浆HDL水平，并进一步增强HDL的胆固醇逆转运能力，即抗动脉粥样硬化能力增强。
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1.4 减少中性脂质在VLDL和HDL之间的交换 贝特类通过有效降低血浆中的三酰甘油水平，抑制胆固醇酯转移蛋白的活性[15]，减少中性脂质(三酰甘油和胆固醇)在VLDL和HDL之间的交换，避免形成含有较多三酰甘油的HDL，减慢HDL和Apo AⅠ的清除速率。
1.5 促进低密度脂蛋白(LDL)颗粒的清除 贝特类治疗后产生的LDL对LDL受体(LDL-R)有较高的亲和力，有利于LDL的快速清除[16]。而且，贝特类可影响LDL颗粒的大小，减少较小的LDL颗粒并且增加LDL峰值颗粒的大小[17]。这可能不仅与贝特类抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶和胆固醇酯转移蛋白的活性有关[15]，而且也与三酰甘油水平降低，LDL与富含三酰甘油的脂蛋白之间的中性脂质交换减少有关。
2 贝特类调脂药物非脂蛋白途径抗动脉粥样硬化机制
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2.1 贝特类调脂药物对凝血-纤溶系统的作用 高脂血症时常伴随存在凝血-纤溶系统的异常。贝特类能降低促凝血因子如：Ⅶ因子-磷脂复合物、凝血因子Ⅱ、片段F1+2和血小板的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的产生。此外，还能有效降低血浆凝血因子Ⅰ的浓度[4]，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。
2.2 贝特类调脂药物抗炎性因子的作用 研究表明PPARα存在于人类主动脉的平滑肌细胞中，参与动脉粥样硬化斑块的形成和冠脉成形术后血管的再狭窄[18]。PPARα缺陷鼠对炎性刺激的反应时间延长，提示PPARα可能是一种炎症调节因子[19]。贝特类作为PPARα的配体，能有效地抑制动脉粥样硬化病灶的慢性炎症过程。最近的分子生物学研究[18]证实，贝特类不仅能抑制人类主动脉平滑肌细胞中白介素-1诱导的白介素-6和前列腺素的产生，而且通过PPARα抑制核因子-κ B(nucleus factor, NF-κB)信号传导途径来限制环氧化酶-2基因的表达。临床研究[18]也表明，经贝特类治疗后的高脂蛋白血症病人血浆中白介素-6、凝血因子I、C-反应蛋白浓度下降。提示贝特类通过抑制主动脉平滑肌细胞的炎症反应和降低血浆中急性期蛋白的水平，延缓动脉粥样硬化病灶的进展和再狭窄的形成。
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贝特类调脂药物的临床应用及发展前景
1 临床应用 近年来，随着对小而致密的LDL和富含三酰甘油的脂蛋白研究的进展，同时由于各种不同类的调脂药物及其新的缓释剂型不断问世，贝特类调脂药物逐渐被临床重视。贝特类调节血脂的能力差别较大，氯贝丁酯能使血清三酰甘油下降22%～50%，总胆固醇(TC)下降6%～20%；非诺贝特可使三酰甘油下降50%～60%，TC下降19.6%～24.7%，低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)降低26%，极低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-C)降低63%；吉非罗齐一般可使三酰甘油下降40%～60%，TC下降10%～20%，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)升高10%～20%。苯扎贝特能使TC降低10%～20%，三酰甘油降低20%～60%，HDL-C升高10%～30%。目前认为贝特类降低三酰甘油水平的疗效确切，升高HDL-C水平作用强，因而较广泛地应用于临床治疗各种异常脂蛋白血症。
1.1 原发性高三酰甘油血症 贝特类是首选的降三酰甘油调脂药物，能有效地降低原发性高三酰甘油血症病人血浆中富含三酰甘油的脂蛋白浓度，提高HDL-C水平，也能一定程度降低血浆总胆固醇。贝特类主要降低大颗粒的VLDL的浓度。还能减弱高三酰甘油血症病人的餐后高血脂反应。
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1.2 Ⅲ型异常脂蛋白血症 贝特类能有效地降低Ⅲ型异常脂蛋白血症病人循环中的三酰甘油和胆固醇水平，主要是降低VLDL-C和中间密度脂蛋白-胆固醇(IDL-C)的水平。并且升高原本偏低的LDL-C和HDL-C水平。
1.3 混合型高脂蛋白血症 贝特类能有效地降低血浆胆固醇、三酰甘油和VLDL-C浓度，升高HDL-C水平。主要是降低VLDL-C和LDL-C水平，以及低密度脂蛋白-三酰甘油浓度和致密的LDL颗粒。
1.4 原发性高胆固醇血症 单独应用新型的贝特类药物能有效地降低血浆胆固醇、LDL-C水平，同时升高HDL-C水平。主要是降低VLDL-C，LDL-C水平和致密的LDL颗粒而不影响较大颗粒的LDL。值得注意的是，原发性高胆固醇血症的病人对贝特类的反应不一，某些病人无反应，有些病人甚至出现血浆LDL水平的反常性升高。
1.5 2型(非胰岛素依赖型)糖尿病 贝特类药物可降低2型糖尿病病人的血浆高胆固醇、三酰甘油、VLDL和IDL浓度，降低Apo C Ⅲ水平促进富含三酰甘油的脂蛋白水解，增加LDL颗粒的平均直径，提高HDL浓度。
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2 发展前景 由于目前应用的贝特类药物并非不同的PPARs特异性配体，人们正致力于制造更有效的PPARs亚型特异性配体或激动剂。这些未来的“超贝特类药物”将具备更强的特异性，副作用更小，应用的临床指征更为广泛。
[参考文献]
[1] 黎明江，胡成林，王晋明，张庆华，许家NB139.微粒化非诺贝特对原发性高脂血症病人血脂和血液流变性的影响[J]. 中国新药与临床杂志， 1999， 18：89-91.
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[收稿日期] 1999-04-20 [接受日期] 1999-07-19, http://www.100md.com
单位：湖南医科大学 附属第二医院 心血管内科，湖南 长沙 410011
关键词：降血脂药；动脉粥样硬化；核受体；配体；转录因子
中国新药与临床杂志000505 [摘要] 贝特类调脂药物是一类人工合成的过氧化物酶体增生激活受体α(PPAR α)配体，能有效地延缓动脉粥样硬化病变的发展进程。本文简要综述了贝特类调节脂蛋白代谢以及非脂蛋白途径抗动脉粥样硬化的作用机制和临床应用方面的研究进展。
[中图分类号] R972.6 [文献标识码] A
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0349-04
随着对富含三酰甘油的脂蛋白颗粒致动脉粥样硬化机制的认识，贝特类调指药物逐渐得到人们的重视，这类药物的抗动脉粥样硬化作用与过氧化物酶体增生激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptor α, PPAR α)的激活密切相关。现将贝特类调脂药物的作用机制及应用进展综述如下。
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贝特类调脂药物的代谢和药物动力学特点 贝特类(又称苯氧芳酸类)调脂药物是指包括吉非罗齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)[1]、苯扎贝特(bezafibrate)[2]和环丙贝特(ciprofibrate)等在内的一类调脂药物。贝特类口服后容易被肠道吸收，服药后1～2 h内即可检测到血浆中药物浓度。这类药物的T(1)/(2)从数小时至24 h不等。大部分经肝脏转化为一种或数种代谢产物，最终衍化为葡糖甘酸从尿液排出。一次口服剂量经24 h的尿液回收率为60%～70%。肾功能衰竭时贝特类血药浓度将增高，不仅T(1)/(2)与下降的肾小球滤过率成比例关系，而且容易出现毒副作用如肌炎等。由于香豆素类抗凝药与贝特类存在相互作用，2种药物合用时，抗凝药剂量应减少约1/3～1/2。
贝特类调脂药物防治冠心病的流行病学证据 80年代的赫尔辛基心脏研究[3]证实，吉非罗齐降低三酰甘油水平43%，也降低冠心病事件发生率。但因其降总胆固醇的效果很弱，这一研究结果未得到普遍重视。最近的苯扎贝特冠状动脉粥样硬化干预试验(bezafibrate coronary atherosclerosis intervention trail, BECAIT)[4]是第一个双盲、安慰剂对照和随机地观察贝特类抗动脉粥样硬化的试验，BECAIT应用血管造影法评价苯扎贝特对92名年轻男性心肌梗死后病人5 a内冠心病进展的影响，证实苯扎贝特在显著降低三酰甘油水平后，能够减慢局限性冠状动脉粥样硬化的进程，尤其是基础狭窄<50%的轻到中度的动脉粥样硬化病灶，并降低心肌梗死后存活的年轻病人冠心病事件的发生率。而血脂冠状动脉造影试验(lipid coronary angiography trail, LOCAT)[5]是一个更大规模的随机、双盲和安慰剂对照的临床试验，结果表明吉非罗齐能延缓372名冠脉搭桥术后病人32 mo内冠状动脉粥样硬化的进展，有效抑制旁路移植血管的动脉粥样硬化病变的形成。
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贝特类调脂药物抗动脉粥样硬化的作用机制 贝特类主要通过纠正异常脂蛋白血症来发挥抗动脉粥样硬化作用；此外，贝特类还能通过抑制凝血、促进纤溶、甚至影响致动脉粥样硬化炎性因子产生等非脂蛋白途径来发挥抗动脉粥样硬化作用。
1 贝特类调脂药物对脂蛋白代谢的作用 大量临床研究和动物试验表明，贝特类主要通过下列机制调节血脂和脂蛋白代谢。
1.1 增强脂蛋白脂酶活性 作为人工合成的PPARα配体，贝特类能激活核膜上的PPARα[6，7]。PPARα是强转录因子，激活的PPARα与9-cis视网膜X受体(9-cis retinoid X receptor, RXR)形成PPARα-RXR异二聚体，结合于DNA上的过氧化物增生反应元件(peroxisome proliferator response element, PPRE)，从而影响目的基因的表达。贝特类通过激活PPARα，从转录水平诱导脂蛋白脂酶表达，促进极低密度脂蛋白(VLDL)、乳糜微粒(CM)、中间密度脂蛋白(IDL)等富含三酰甘油的脂蛋白颗粒中三酰甘油成分的水解[8]。此外，激活的PPARα抑制肝细胞载脂蛋白C-Ⅲ(Apo CⅢ)基因的转录[9]，但不影响载脂蛋白E(Apo E)的合成，使富含三酰甘油的脂蛋白中Apo CⅢ/Apo E比率下降，促进富含三酰甘油脂蛋白的有效清除。而且，贝特类还能减少肝脏中VLDL的合成与分泌[10]，有效地降低空腹血浆中的三酰甘油水平，提高血浆和肌肉组织的脂蛋白脂酶活性，从而降低餐后三酰甘油峰值浓度和曲线下面积。
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1.2 促进肝脏摄取脂肪酸和抑制肝脏合成三酰甘油 动物实验提示，贝特类通过PPARα诱导肝脏特异性脂肪酸转运蛋白[11]和乙酰辅酶A合成酶[12]，促进肝脏摄取脂肪酸(fatty acid, FA)并转化为乙酰辅酶A，提高脂肪酸经β-氧化途径的代谢分解率。同时减少乙酰辅酶A羧化酶的合成，使游离脂肪酸的代谢方向从合成三酰甘油转为脂肪酸分解。尽管贝特类不能诱导人类的过氧化物酶体β-氧化途径，但可以通过人类的线粒体β-氧化途径影响脂肪酸的摄取、转化以及分解代谢过程。此外，贝特类还抑制脂肪组织的激素敏感性脂酶以减少脂肪酸的生成，进一步抑制肝脏合成三酰甘油。
1.3 增加高密度脂蛋白(HDL)合成以及促进胆固醇逆转运 贝特类可激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白AⅠ(Apo AⅠ)和载脂蛋白AⅡ(Apo AⅡ)基因的表达[13，14]，促进肝脏分泌Apo AⅠ和Apo AⅡ，从而提高血浆HDL水平，并进一步增强HDL的胆固醇逆转运能力，即抗动脉粥样硬化能力增强。
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1.4 减少中性脂质在VLDL和HDL之间的交换 贝特类通过有效降低血浆中的三酰甘油水平，抑制胆固醇酯转移蛋白的活性[15]，减少中性脂质(三酰甘油和胆固醇)在VLDL和HDL之间的交换，避免形成含有较多三酰甘油的HDL，减慢HDL和Apo AⅠ的清除速率。
1.5 促进低密度脂蛋白(LDL)颗粒的清除 贝特类治疗后产生的LDL对LDL受体(LDL-R)有较高的亲和力，有利于LDL的快速清除[16]。而且，贝特类可影响LDL颗粒的大小，减少较小的LDL颗粒并且增加LDL峰值颗粒的大小[17]。这可能不仅与贝特类抑制卵磷脂胆固醇酰基转移酶和胆固醇酯转移蛋白的活性有关[15]，而且也与三酰甘油水平降低，LDL与富含三酰甘油的脂蛋白之间的中性脂质交换减少有关。
2 贝特类调脂药物非脂蛋白途径抗动脉粥样硬化机制
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2.1 贝特类调脂药物对凝血-纤溶系统的作用 高脂血症时常伴随存在凝血-纤溶系统的异常。贝特类能降低促凝血因子如：Ⅶ因子-磷脂复合物、凝血因子Ⅱ、片段F1+2和血小板的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的产生。此外，还能有效降低血浆凝血因子Ⅰ的浓度[4]，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。
2.2 贝特类调脂药物抗炎性因子的作用 研究表明PPARα存在于人类主动脉的平滑肌细胞中，参与动脉粥样硬化斑块的形成和冠脉成形术后血管的再狭窄[18]。PPARα缺陷鼠对炎性刺激的反应时间延长，提示PPARα可能是一种炎症调节因子[19]。贝特类作为PPARα的配体，能有效地抑制动脉粥样硬化病灶的慢性炎症过程。最近的分子生物学研究[18]证实，贝特类不仅能抑制人类主动脉平滑肌细胞中白介素-1诱导的白介素-6和前列腺素的产生，而且通过PPARα抑制核因子-κ B(nucleus factor, NF-κB)信号传导途径来限制环氧化酶-2基因的表达。临床研究[18]也表明，经贝特类治疗后的高脂蛋白血症病人血浆中白介素-6、凝血因子I、C-反应蛋白浓度下降。提示贝特类通过抑制主动脉平滑肌细胞的炎症反应和降低血浆中急性期蛋白的水平，延缓动脉粥样硬化病灶的进展和再狭窄的形成。
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贝特类调脂药物的临床应用及发展前景
1 临床应用 近年来，随着对小而致密的LDL和富含三酰甘油的脂蛋白研究的进展，同时由于各种不同类的调脂药物及其新的缓释剂型不断问世，贝特类调脂药物逐渐被临床重视。贝特类调节血脂的能力差别较大，氯贝丁酯能使血清三酰甘油下降22%～50%，总胆固醇(TC)下降6%～20%；非诺贝特可使三酰甘油下降50%～60%，TC下降19.6%～24.7%，低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)降低26%，极低密度脂蛋白-胆固醇(VLDL-C)降低63%；吉非罗齐一般可使三酰甘油下降40%～60%，TC下降10%～20%，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)升高10%～20%。苯扎贝特能使TC降低10%～20%，三酰甘油降低20%～60%，HDL-C升高10%～30%。目前认为贝特类降低三酰甘油水平的疗效确切，升高HDL-C水平作用强，因而较广泛地应用于临床治疗各种异常脂蛋白血症。
1.1 原发性高三酰甘油血症 贝特类是首选的降三酰甘油调脂药物，能有效地降低原发性高三酰甘油血症病人血浆中富含三酰甘油的脂蛋白浓度，提高HDL-C水平，也能一定程度降低血浆总胆固醇。贝特类主要降低大颗粒的VLDL的浓度。还能减弱高三酰甘油血症病人的餐后高血脂反应。
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1.2 Ⅲ型异常脂蛋白血症 贝特类能有效地降低Ⅲ型异常脂蛋白血症病人循环中的三酰甘油和胆固醇水平，主要是降低VLDL-C和中间密度脂蛋白-胆固醇(IDL-C)的水平。并且升高原本偏低的LDL-C和HDL-C水平。
1.3 混合型高脂蛋白血症 贝特类能有效地降低血浆胆固醇、三酰甘油和VLDL-C浓度，升高HDL-C水平。主要是降低VLDL-C和LDL-C水平，以及低密度脂蛋白-三酰甘油浓度和致密的LDL颗粒。
1.4 原发性高胆固醇血症 单独应用新型的贝特类药物能有效地降低血浆胆固醇、LDL-C水平，同时升高HDL-C水平。主要是降低VLDL-C，LDL-C水平和致密的LDL颗粒而不影响较大颗粒的LDL。值得注意的是，原发性高胆固醇血症的病人对贝特类的反应不一，某些病人无反应，有些病人甚至出现血浆LDL水平的反常性升高。
1.5 2型(非胰岛素依赖型)糖尿病 贝特类药物可降低2型糖尿病病人的血浆高胆固醇、三酰甘油、VLDL和IDL浓度，降低Apo C Ⅲ水平促进富含三酰甘油的脂蛋白水解，增加LDL颗粒的平均直径，提高HDL浓度。
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2 发展前景 由于目前应用的贝特类药物并非不同的PPARs特异性配体，人们正致力于制造更有效的PPARs亚型特异性配体或激动剂。这些未来的“超贝特类药物”将具备更强的特异性，副作用更小，应用的临床指征更为广泛。
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[收稿日期] 1999-04-20 [接受日期] 1999-07-19, http://www.100md.com
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