环孢素软胶囊在肾移植病人中的应用
作者：任吉忠 闵志廉 朱有华
单位：中国人民解放军第二军医大学 长征医院 肾移植中心，上海 200003
关键词：肾移植；环孢素；免疫抑制剂
中国新药与临床杂志000522 [摘要] 目的：观察环孢素软胶囊(以下简称环孢素)应用于肾移植病人的疗效和不良反应。方法：24例入选的肾移植病人，男性15例，女性9例，年龄34 a±s 6 a(18～65 a)。给予环孢素+硫唑嘌呤+泼尼松三联用药，其中环孢素起始剂量8 mg.kg-1.d-1，以后依血浓度，肝、肾功能调整给药量，硫唑嘌呤为50～70 mg.d-1，泼尼松于术后d3给80 mg.d-1，以后递减至维持量。所有病人使用环孢素，时间最长为15 mo，观察随访期12 mo±2 mo。结果：24例中仅出现2例不典型急性排斥反应，2例ALT轻度升高，8例出现震颤，2例出现齿龈增生，5例多毛。结论：环孢素软胶囊对肾移植病人具有免疫抑制作用，肝毒性小。
, 百拇医药
[中图分类号] R979.5；R699.2 [文献标识码] B
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0398-03
Ciclosporin soft capsule used in kidney transplantation patients
REN Ji-Zhong, MIN Zhi-Lian, ZHU You-Hua
(Renal transplantation center, Chanzheng Hospital, The Second Military Medical University of PLA, SHANGHAI 200003, China)
[ABSTRACT] AIM: To observe the effect and adverse reaction of ciclosporin used in kidney transplantation patients. METHODS: Twenty-four (M 15, F 9; age 34 a±s 6 a) kidney transplantation patients were choosed to receive the drug. They were given ciclosporin plus azapurine and predinisone. The beginning dosage of ciclosporin was 8 mg.kg-1.d-1, and adjusted according to patients blood concentration, kidney and liver function. The dosage of azapurine was 50～70 mg.d-1, and predinisone's was 80 mg.d-1 at d 3 after operation, then was decreased to the maintaining dosage. All patients took ciclosporin, the longest time was 15 mo, and following-up duration was 12 mo±2 mo. RESULTS: only two patients occurred atypically acute rejection, two patients ALT hightened, 8 patients tremble, 2 patients tooth gum proliferation, 5 patients polytrichia. CONCLUSION: the immunoinhibitory effect of ciclosporin is reliable, and liver toxicity is lighter obviously.
, 百拇医药
[KEY WORDS] kidney transplantation; ciclosporin; immunoinhibitory agents
环孢素(ciclosporin)为强力而有效的免疫抑制剂。以往我中心临床所用的制剂含酒精及橄榄油，有一定的肾毒性与肝毒性。韩国韩美药品(株)生产的环孢素软胶囊制剂，(进口批准文号X970003，商品名为因普兰他)不含酒精，其辅剂采用深海鱼油。为研究在肾移植病人中使用的疗效与安全性，我中心自1997年6月至9月在24例病人中使用，每例服药时间在10 mo以上，现将临床应用报道如下。
一般资料 24例病人使用环孢素，其中男性15例，女性9例，年龄34 a± s 6 a。最长服用者15 mo，观察随访时间12 mo±2 mo。
入选标准 初次肾移植、且术后肾功能稳定的病人；年龄在18～65 a，性别不限；愿意接受临床试验的病人。剔除标准：慢性进展性肝炎病人；HBsAg(+)病人；有恶性肿瘤病史的病人；有滥用酒精或成瘾药物的病人；孕妇；溶血性尿毒症征侯群病人；接受多器官移植的病人。
, http://www.100md.com
免疫抑制治疗方案 环孢素+硫唑嘌呤+泼尼松“三联”用药。环孢素的使用剂量为术后开始服用剂量8 mg.kg-1.d-1，以后根据环孢素的血浓度、移植肾功能、肝功能情况调整环孢素的用量，一般在术后1 mo以内剂量为8 mg.kg-1.d-1，血药浓度为450 mg.L-1，术后1～3 mo剂量为6～7 mg.kg-1.d-1，血药浓度为350 mg.L-1，术后3～6 mo剂量为6 mg.kg-1.d-1，血药浓度为300 mg.L-1，6 mo后为5～7 mg.kg-1.d-1，血药浓度为250 mg.L-1。泼尼松的剂量为术后d 3起顿服80 mg，以后每日递减10 mg至20 mg.d-1为维持剂量。硫唑嘌呤的剂量为50 mg.d-1，体重超过80 kg以上者，服75 mg.d-1。
, 百拇医药
观察指标 环孢素的临床使用剂量与药物浓度，急性排斥反应发生的时间、程度与次数，肾功能(血肌酐与尿素氮)、肝功能(ALT和总胆红素)，消化系统(恶心、呕吐、腹泻、食欲不振)，血液系统(血白细胞、红细胞、血小板)以及震颤、齿龈增生、多毛等。
结果 使用期间共出现2例不典型的急性排斥反应，分别发生于术后wk 2与wk 4，表现为血清肌酐轻度升高、尿量轻度减少或尿量减少不明显，移植肾彩色超声示血管阻力指数偏高，移植肾穿刺活检示间质内多形性细胞浸润、毛细血管内的淋巴细胞在组织积聚等表现，均经激素冲击治疗而逆转。在6～8 mg.kg-1.d-1使用剂量内未出现诸如移植肾功能恶化但不伴有急性排斥反应表现的肾毒性症状。服药期间出现1例腹痛伴恶心、呕吐，给予对症处理后症状消失，未影响正常服药；2例ALT轻度升高，均发生于术后mo 1内。环孢素用量为8 mg.kg-1.d-1、血浓度550 μg-1.L-1以上时，给予减少剂量并短期使用护肝药物后ALT降为正常。未发现环孢素所致之骨髓造血功能的改变，但有8例出现震颤，2例出现轻度齿龈增生，5例出现多毛。服药后1，2，4，8，12，16，20，24 wk检查的血清肌酐、尿素氮平均值、总胆红素平均值，见表1。
, 百拇医药
表1 环孢素服用后各时间点的随访情况(n=24，
±s) 时间/wk
血清肌酐/μmol.L-1
尿素氮/mmol.L-1
ALT/U.L-1
总胆红素/mmol.L-1
环孢素剂量/mg.kg-1.d-1
环孢素血药浓度
, http://www.100md.com
/mg.L-1
1
138±21
8.8±1.6
35±13
16.7±2.3
8.0±0.6
397±8
2
139±20
7.7±1.0
34±13
, http://www.100md.com
13±3
7.4±1.1
414±56
4
121±20
7.2±2.3
26±10
11.1±1.2
7.2±1.3
389±31
8
109±19
8.2±1.8
, http://www.100md.com
24±9
11.0±2.3
6.3±0.9
346±50
12
111±20
7.8±1.4
20±6
10.1±1.1
6.0±0.6
333±34
16
107±18
, http://www.100md.com
7.3±0.8
19±4
10.4±2.4
5.1±0.4
311±28
20
110±16
7.9±1.2
18±3
11.1±2.3
4.9±0.3
292±30
, 百拇医药 24
114±13
6.9±1.3
15.8±2.6
8.7±1.9
4.8±0.3
272±25
讨论 环孢素的免疫抑制效果，在术后6 mo内，环孢素使用8 mg.kg-1.d-1的剂量时，1 wk时的血药浓度达到397.4 mg.L-1满意的治疗水平，且较为稳定，说明其吸收良好，达峰时间与达峰浓度可靠，波动较小。随着用药时间的延长，使用剂量逐渐减少而血药浓度亦相应降低，具有较好的相关性。这表明，仅从免疫抑制效果考虑，环孢素可以与其他剂型的环孢素相互替代使用。据报道[1]，环孢素具有肝毒性，其发生率为24%。部分肾移植病人因严重的肝毒性而不得不停药，部分病人因出现急、慢性排斥反应而影响了移植肾与人的长期存活；且临床发现有5%～10%的肝毒性病人在停用环孢素后，其肝功能仍不能恢复正常，甚至会继续恶化至肝功能衰竭而死亡。因此，寻找肝毒性小的环孢素新剂型为器官移植界所向往。我们在使用环孢素软胶囊的初期发现，其毒性似乎小于以往所用剂型，本研究结果亦确定提示此结论。我们认为，对于那些术前即有肝功能不良或有肝功能不良之倾向病人，术后使用环孢素软胶囊(因普兰他)可能更为合适。至于环孢素的肾毒性，国内的发生率较低，可能与国人使用的剂量较国外小有关，本组结果未发现该剂型有肾毒性。在环孢素使用过程中，会出现多毛、震颤、牙龈增生等不良反应[2，3]，我们在环孢素的试用期间亦观察到此种现象，其发病率与以往所用的剂型类似。目前使用环孢素，急性排斥反应的发生率在40%左右[4]，而本组病例为8%，可能与样本数较少有关，需作大样本的调查统计后方可得出使用环孢素后急性排斥反应的发生率低于其他剂型的结论。但本组所出现的2例急性排斥反应皆为环孢素血药浓度较低时，说明保持合适的治疗浓度对于维持移植体的稳定至关重要，在浓度较低时，应及时增加剂量，以期获得满意的效果。 [参考文献]([REFERENCES])
, http://www.100md.com
[1] 侯成玉.肾移植手术并发症[A].见：韩振藩，李冰清，主编.泌尿外科并发症.第1版[M].北京：人民卫生出版出版，1993.392-393.
[2] 谢元芳(Xie YF)，刘钧立(Liu JL)，伍先托(Wu XT)，徐文皓(Xu WH).环孢素治疗再生障碍性贫血[J].新药与临床(New Drug Clin Rem),1995,14:179-180.
[3] 张芬琴(Zhang FQ)，曾晓颖(Zeng XY)，李秀杉(Li XS)，沈志祥(Sheng ZX).环孢素联合泼尼松和雄性激素治疗再生障碍性贫血[J].中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),1998,17:316-317.
[4] 罗永礼.肾移植排斥反应的防治[A].见：夏穗生，主编.器官移植学.第1版[M].上海：上海科技出版社，1995.143-147
[收稿日期] 1998-09-28 [接受日期] 1999-03-04, 百拇医药
单位：中国人民解放军第二军医大学 长征医院 肾移植中心，上海 200003
关键词：肾移植；环孢素；免疫抑制剂
中国新药与临床杂志000522 [摘要] 目的：观察环孢素软胶囊(以下简称环孢素)应用于肾移植病人的疗效和不良反应。方法：24例入选的肾移植病人，男性15例，女性9例，年龄34 a±s 6 a(18～65 a)。给予环孢素+硫唑嘌呤+泼尼松三联用药，其中环孢素起始剂量8 mg.kg-1.d-1，以后依血浓度，肝、肾功能调整给药量，硫唑嘌呤为50～70 mg.d-1，泼尼松于术后d3给80 mg.d-1，以后递减至维持量。所有病人使用环孢素，时间最长为15 mo，观察随访期12 mo±2 mo。结果：24例中仅出现2例不典型急性排斥反应，2例ALT轻度升高，8例出现震颤，2例出现齿龈增生，5例多毛。结论：环孢素软胶囊对肾移植病人具有免疫抑制作用，肝毒性小。
, 百拇医药
[中图分类号] R979.5；R699.2 [文献标识码] B
[文章编号] 1007-7669(2000)05-0398-03
Ciclosporin soft capsule used in kidney transplantation patients
REN Ji-Zhong, MIN Zhi-Lian, ZHU You-Hua
(Renal transplantation center, Chanzheng Hospital, The Second Military Medical University of PLA, SHANGHAI 200003, China)
[ABSTRACT] AIM: To observe the effect and adverse reaction of ciclosporin used in kidney transplantation patients. METHODS: Twenty-four (M 15, F 9; age 34 a±s 6 a) kidney transplantation patients were choosed to receive the drug. They were given ciclosporin plus azapurine and predinisone. The beginning dosage of ciclosporin was 8 mg.kg-1.d-1, and adjusted according to patients blood concentration, kidney and liver function. The dosage of azapurine was 50～70 mg.d-1, and predinisone's was 80 mg.d-1 at d 3 after operation, then was decreased to the maintaining dosage. All patients took ciclosporin, the longest time was 15 mo, and following-up duration was 12 mo±2 mo. RESULTS: only two patients occurred atypically acute rejection, two patients ALT hightened, 8 patients tremble, 2 patients tooth gum proliferation, 5 patients polytrichia. CONCLUSION: the immunoinhibitory effect of ciclosporin is reliable, and liver toxicity is lighter obviously.
, 百拇医药
[KEY WORDS] kidney transplantation; ciclosporin; immunoinhibitory agents
环孢素(ciclosporin)为强力而有效的免疫抑制剂。以往我中心临床所用的制剂含酒精及橄榄油，有一定的肾毒性与肝毒性。韩国韩美药品(株)生产的环孢素软胶囊制剂，(进口批准文号X970003，商品名为因普兰他)不含酒精，其辅剂采用深海鱼油。为研究在肾移植病人中使用的疗效与安全性，我中心自1997年6月至9月在24例病人中使用，每例服药时间在10 mo以上，现将临床应用报道如下。
一般资料 24例病人使用环孢素，其中男性15例，女性9例，年龄34 a± s 6 a。最长服用者15 mo，观察随访时间12 mo±2 mo。
入选标准 初次肾移植、且术后肾功能稳定的病人；年龄在18～65 a，性别不限；愿意接受临床试验的病人。剔除标准：慢性进展性肝炎病人；HBsAg(+)病人；有恶性肿瘤病史的病人；有滥用酒精或成瘾药物的病人；孕妇；溶血性尿毒症征侯群病人；接受多器官移植的病人。
, http://www.100md.com
免疫抑制治疗方案 环孢素+硫唑嘌呤+泼尼松“三联”用药。环孢素的使用剂量为术后开始服用剂量8 mg.kg-1.d-1，以后根据环孢素的血浓度、移植肾功能、肝功能情况调整环孢素的用量，一般在术后1 mo以内剂量为8 mg.kg-1.d-1，血药浓度为450 mg.L-1，术后1～3 mo剂量为6～7 mg.kg-1.d-1，血药浓度为350 mg.L-1，术后3～6 mo剂量为6 mg.kg-1.d-1，血药浓度为300 mg.L-1，6 mo后为5～7 mg.kg-1.d-1，血药浓度为250 mg.L-1。泼尼松的剂量为术后d 3起顿服80 mg，以后每日递减10 mg至20 mg.d-1为维持剂量。硫唑嘌呤的剂量为50 mg.d-1，体重超过80 kg以上者，服75 mg.d-1。
, 百拇医药
观察指标 环孢素的临床使用剂量与药物浓度，急性排斥反应发生的时间、程度与次数，肾功能(血肌酐与尿素氮)、肝功能(ALT和总胆红素)，消化系统(恶心、呕吐、腹泻、食欲不振)，血液系统(血白细胞、红细胞、血小板)以及震颤、齿龈增生、多毛等。
结果 使用期间共出现2例不典型的急性排斥反应，分别发生于术后wk 2与wk 4，表现为血清肌酐轻度升高、尿量轻度减少或尿量减少不明显，移植肾彩色超声示血管阻力指数偏高，移植肾穿刺活检示间质内多形性细胞浸润、毛细血管内的淋巴细胞在组织积聚等表现，均经激素冲击治疗而逆转。在6～8 mg.kg-1.d-1使用剂量内未出现诸如移植肾功能恶化但不伴有急性排斥反应表现的肾毒性症状。服药期间出现1例腹痛伴恶心、呕吐，给予对症处理后症状消失，未影响正常服药；2例ALT轻度升高，均发生于术后mo 1内。环孢素用量为8 mg.kg-1.d-1、血浓度550 μg-1.L-1以上时，给予减少剂量并短期使用护肝药物后ALT降为正常。未发现环孢素所致之骨髓造血功能的改变，但有8例出现震颤，2例出现轻度齿龈增生，5例出现多毛。服药后1，2，4，8，12，16，20，24 wk检查的血清肌酐、尿素氮平均值、总胆红素平均值，见表1。
, 百拇医药
表1 环孢素服用后各时间点的随访情况(n=24，
±s) 时间/wk血清肌酐/μmol.L-1
尿素氮/mmol.L-1
ALT/U.L-1
总胆红素/mmol.L-1
环孢素剂量/mg.kg-1.d-1
环孢素血药浓度
, http://www.100md.com
/mg.L-1
1
138±21
8.8±1.6
35±13
16.7±2.3
8.0±0.6
397±8
2
139±20
7.7±1.0
34±13
, http://www.100md.com
13±3
7.4±1.1
414±56
4
121±20
7.2±2.3
26±10
11.1±1.2
7.2±1.3
389±31
8
109±19
8.2±1.8
, http://www.100md.com
24±9
11.0±2.3
6.3±0.9
346±50
12
111±20
7.8±1.4
20±6
10.1±1.1
6.0±0.6
333±34
16
107±18
, http://www.100md.com
7.3±0.8
19±4
10.4±2.4
5.1±0.4
311±28
20
110±16
7.9±1.2
18±3
11.1±2.3
4.9±0.3
292±30
, 百拇医药 24
114±13
6.9±1.3
15.8±2.6
8.7±1.9
4.8±0.3
272±25
讨论 环孢素的免疫抑制效果，在术后6 mo内，环孢素使用8 mg.kg-1.d-1的剂量时，1 wk时的血药浓度达到397.4 mg.L-1满意的治疗水平，且较为稳定，说明其吸收良好，达峰时间与达峰浓度可靠，波动较小。随着用药时间的延长，使用剂量逐渐减少而血药浓度亦相应降低，具有较好的相关性。这表明，仅从免疫抑制效果考虑，环孢素可以与其他剂型的环孢素相互替代使用。据报道[1]，环孢素具有肝毒性，其发生率为24%。部分肾移植病人因严重的肝毒性而不得不停药，部分病人因出现急、慢性排斥反应而影响了移植肾与人的长期存活；且临床发现有5%～10%的肝毒性病人在停用环孢素后，其肝功能仍不能恢复正常，甚至会继续恶化至肝功能衰竭而死亡。因此，寻找肝毒性小的环孢素新剂型为器官移植界所向往。我们在使用环孢素软胶囊的初期发现，其毒性似乎小于以往所用剂型，本研究结果亦确定提示此结论。我们认为，对于那些术前即有肝功能不良或有肝功能不良之倾向病人，术后使用环孢素软胶囊(因普兰他)可能更为合适。至于环孢素的肾毒性，国内的发生率较低，可能与国人使用的剂量较国外小有关，本组结果未发现该剂型有肾毒性。在环孢素使用过程中，会出现多毛、震颤、牙龈增生等不良反应[2，3]，我们在环孢素的试用期间亦观察到此种现象，其发病率与以往所用的剂型类似。目前使用环孢素，急性排斥反应的发生率在40%左右[4]，而本组病例为8%，可能与样本数较少有关，需作大样本的调查统计后方可得出使用环孢素后急性排斥反应的发生率低于其他剂型的结论。但本组所出现的2例急性排斥反应皆为环孢素血药浓度较低时，说明保持合适的治疗浓度对于维持移植体的稳定至关重要，在浓度较低时，应及时增加剂量，以期获得满意的效果。 [参考文献]([REFERENCES])
, http://www.100md.com
[1] 侯成玉.肾移植手术并发症[A].见：韩振藩，李冰清，主编.泌尿外科并发症.第1版[M].北京：人民卫生出版出版，1993.392-393.
[2] 谢元芳(Xie YF)，刘钧立(Liu JL)，伍先托(Wu XT)，徐文皓(Xu WH).环孢素治疗再生障碍性贫血[J].新药与临床(New Drug Clin Rem),1995,14:179-180.
[3] 张芬琴(Zhang FQ)，曾晓颖(Zeng XY)，李秀杉(Li XS)，沈志祥(Sheng ZX).环孢素联合泼尼松和雄性激素治疗再生障碍性贫血[J].中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),1998,17:316-317.
[4] 罗永礼.肾移植排斥反应的防治[A].见：夏穗生，主编.器官移植学.第1版[M].上海：上海科技出版社，1995.143-147
[收稿日期] 1998-09-28 [接受日期] 1999-03-04, 百拇医药