新型非苯二氮卓类镇静催眠药扎来普隆
作者：李华芳 顾牛范
单位：上海市精神卫生中心，上海 200030
关键词：扎来普隆；GABA-苯并二氮卓受体；催眠药和镇静药；药理学；药物动力学
中国新药与临床杂志000623[摘要] 失眠是一种常见的症状，镇静催眠药是主要的治疗手段。新药扎来普隆与苯二氮卓类镇静催眠药不同。它具有对受体作用选择性强、起效快、不良反应少等特点。本文就扎来普隆的药理作用、临床应用等作一综述。
[中图分类号] R971.3
[文献标识码] A
[文章编号] 1007-7669(2000)06-0495-04
失眠是一种常见的症状，大多数调查发现成年人中发生率在5 %～45 %之间[1，2]。在老年人中失眠更普遍。正因如此，人们越来越重视其治疗问题。镇静催眠药是治疗失眠最常用的药物，目前用得较多的为苯二氮NFDA8类药物，这类药物作用明显，但可能会引起一定程度的药物依赖及宿醉症状。近几年，新型非苯二氮NFDA8类镇静催眠药得到较快发展。已用于临床的新药有唑吡坦(zolpidem)及佐匹克隆(zopiclone)。由美国惠氏医药公司开发的扎来普隆(zaleplon)为更新的一种镇静催眠药。
, 百拇医药
药理作用 扎来普隆的化学名为N-{3-[3-氰基吡唑(l，5-a)嘧啶-7-yl]苯}-N-乙基乙酰胺{N-[3-3-cyanopyrazolo(1,5-a) pyrimidin-7-yl]-N-ethylacetamide}。结构式见图1。
在中枢神经系统，存在2种苯二氮NFDA8(BZ)受体亚型，即BZ1，BZ2或者ω1，ω2受体。BZ1受体主要位于与镇静作用有关的大脑区域，BZ2受体主要集中于与认知、记忆、精神运动作用有关的区域[3]。大多数苯二氮NFDA8类药物对受体的作用并无选择性，这样就不可避免地引起各种神经系统不良反应。新型的非苯二氮NFDA8类镇静催眠药不具有苯二氮NFDA8类药物的一些不良反应，这类药物选择性作用于γ-氨基丁酸-受体复合体(GABAA-受体复合体)上的BZ受体。扎来普隆类似于唑吡坦，选择性地与BZ1受体结合，而且与GABAA-受体复合体结合的亲和力高。用药物替换与GABAA-受体复合体结合的[3H]氟硝西泮(flunitrazepam)方法测定药物亲和力，发现扎来普隆的半数抑制浓度(IC50)为200 nmol.L-1,三唑仑为17 nmol.L-1，氟硝西泮为 114 nmol.L-1，唑吡坦为26 nmol.L-1。(Beer B, Clody DE, Barrett JE, Mangano R, Levner M, Mayer PA. Review of the preclinical development of zaleplon, a novel non-benzodiazepine hypnotic for the treatment of insomnia[J]. CNS Drug rev, in press.) 。给啮齿类动物投予扎来普隆后，导致动物活动减少、肌肉松弛等作用，半数有效剂量(ED50)为1.4 mg.kg-1，三唑仑为1.6 mg.kg-1，氟硝西泮为25 mg.kg-1。当用脑电图(EEG)测定时，发现给大鼠投予扎来普隆0.5 mg.kg-1后，睡眠时间延长，并与剂量有依存关系。给猴子投予扎来普隆后，EEG的变化与氟硝西泮及三唑仑相似，均显示α波减少及β波增加。
, 百拇医药
图1 扎来普隆的分子结构式
多种作用于GABAA-受体复合体的药物同时具有镇静、抗焦虑及肌肉松弛的作用。采用剥夺饮水的啮齿类动物进行对抗性实验验证扎来普隆的抗焦虑作用，发现该药产生抗焦虑样作用的剂量为1.0 mg.kg-1，这种作用与标准的苯二氮NFDA8类药物相似。扎来普隆去甲基及5-氧代代谢产物无药理活性，有利于防止宿醉症状的产生。
药物动力学 健康成年人单剂量口服扎来普隆1,5,15,30及60 mg时，达峰时间为0.9～1.5 h，是一种快速作用的药物。药物消除T(1)/(2)约为0.9～1.1 h，达峰时间及消除T(1)/(2)与日服的剂量无关[4]。单次口服扎来普隆10 mg后，血浆峰浓度为(29±14)μg.L-1，药时曲线下面积为(59±30) μg.h.L-1，分布容积为1.4 L.kg-1，表明药物在组织分布较多，蛋白结合率约为(60±15) %。
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扎来普隆通过CYP3A4代谢，形成去甲基及5-氧代代谢产物，经葡萄糖醛酸化后经尿液排除。血浆清除率为(0.94±0.20) L.h-1.kg-1。肝功能受损者，药物清除率为正常人的70 %～87 %。
临床疗效 Walsh等[5]进行了双盲对照的多中心临床研究，病人年龄18～60 a，共分成4组。安慰剂组34例，扎来普隆5 mg组34例，扎来普隆10 mg组33例，三唑仑0.25 mg组31例。这些病人均符合DSM-Ⅲ R原发性失眠的诊断标准，并且符合下列4条中的2条：入睡时间≥45 min；每晚平均醒来次数≥3次；每晚平均总睡眠时间<6.5 h；白天存在与睡眠有关的症状(例如疲劳、激惹)。治疗前经7 d药物清洗期后，多导睡眠图显示apnoea/hypopnoea指数≥5.h-1、腿运动指数≥10.h-1及腿运动伴觉醒指数(leg movement with arousal index)≥5.h-1者排除。整个研究共观察19个晚上，包括治疗前3个晚上、治疗期14个晚上及停药后2个晚上，分别在d 1～5及d 15～19的晚上进行多导睡眠图监测。研究结果显示，与安慰剂相比，扎来普隆5 mg组及扎来普隆10 mg组的 d 4～5晚上的入睡潜伏期(latency to persistent sleep， LPS)显著缩短。而扎来普隆5 mg组及扎来普隆10 mg组d 4～5及d 16～17晚上的总睡眠时间(total sleep time， TST)与安慰剂组无显著差异。。三唑仑组d 4～5晚上的TST与安慰剂组及2个扎来普隆组有显著差异，而d 16～17晚上的TST各组间无显著差异。扎来普隆10 mg组d 4～14晚上主观睡眠潜伏期(subjective sleep latency，SSL)显著短于安慰剂组，而扎来普隆5 mg组与安慰剂组相比无显著差异。三唑仑组d 4～5晚上的SSL显著短于安慰剂组，而在d 6～14晚上2组间无显著差异。扎来普隆5 mg及10 mg组的主观总睡眠时间(subjective total sleep time, STST)及主观夜间觉醒次数与安慰剂组无显著差异。扎来普隆5 mg及10 mg组d 2早晨的精神运动及记忆测验，包括数字信号替代任务(DSST)、数字广度测验(DS)、简单反应时间(RT)、复合反应时间、词汇延迟回忆，与安慰剂组无显著差异。表1为各组精神运动及记忆测验的结果。
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表1 各组精神运动及记忆测验结果 项目
安慰剂组(n=34)
扎来普隆
5 mg组
(n=34)
扎来普隆
10 mg组
(n=33)
三唑仑组
(n=31)
简单反应时间/ms
基线
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291.3
308.2
297.3
269.5
d 4～5
293.9
300.7
291.3
260.1
d 16～17
284.9
286.1
302.4
, 百拇医药
269.0
复合反应时间/ms
基线
532.1
494.2
489.6
470.7
d 4～5
488.7
463.8
489.5
456.2
d 16～17
, 百拇医药
469.2
472.7
492.9
438.8
数字信号替代任务/次
基线
60.0
56.0
57.5
62.0
d 4～5
59.3
58.3
, http://www.100md.com
56.5
64.5
d 16～17
61.5
63.0
60.5
68.0
数字广度测验/次
基线
7.50
7.50
7.00
7.50
, 百拇医药
d 4～5
7.50
7.25
7.00
7.50
d 16～17
7.00
7.50
7.00
7.50
延迟回忆/正确%
基线
90.0
, 百拇医药
90.0
90.0
91.4
d 4～5
90.0
90.0
85.0
95.0
d 16～17
94.4
85.8
85.0
90.0
, 百拇医药
在另外的临床研究中，比较扎来普隆不同剂量及与安慰剂的作用。结果也显示不同剂量组(5，10，20，40及60 mg)的LPS均比安慰剂组显著缩短。扎来普隆20 mg组的TST增加了41.9 min。睡眠第3～4阶段的时间增加，而且与药物剂量有依存关系，扎来普隆40 mg及60 mg组能减少眼快动(REM)睡眠。
扎来普隆5 mg及10 mg单剂量治疗短暂失眠的作用明显。扎来普隆10 mg能明显改善前4 h的睡眠质量，LPS明显缩短，与安慰剂相比有显著差异。扎来普隆5 mg及10 mg组d 2的宿醉作用与安慰剂组无差异[Vogel G, Erwin CW, Rogh T, et al. Effects of a single dose of zaleplon on transient insomnia. 21st Congress Collegium Internationale Neuropsychologicum (CINP), Glasgow, Scotland, 12-16 July 1998]。
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与其他非苯二氮NFDA8类镇静催眠药比较，每晚投予扎来普隆(10 mg或20 mg)不影响驾驶能力，而且能明显改善前半夜的睡眠质量，d 2无宿醉作用。佐匹克隆7.5 mg对前半夜及后半夜的睡眠质量均有改善，但d 2有宿醉作用。与唑吡坦10 mg相比，扎来普隆5 mg增加TTS的作用与之相当，但反跳性失眠及撤药作用唑吡坦10 mg组比较明显，而扎来普隆5，10，20 mg各组与安慰剂组无显著差异[6]。
Hedner等(Hedner J, Emilien G, Salinas E and the zaleplon clinical envestigator study group. Improvement in sleep latency and sleep quality with zaleplon in elderly patients with primary insomnia. 14th Congress of the European Sleep Research Society, Madrid, Spain, 8-12 Sept. 1998)用扎来普隆5 mg，10 mg及安慰剂分别治疗437例65 a以上的失眠病人，治疗期为14个晚上，再随访7个晚上安慰剂治疗期。结果显示低剂量每晚5 mg就显著缩短LPS及改善睡眠质量，不出现反跳性失眠。提示扎来普隆对老年失眠病人同样具有明显的疗效。
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根据临床研究资料，有理由认为扎来普隆是一种快速起效的镇静催眠药，能缩短LPS、增加TST。多数研究显示扎来普隆与苯二氮NFDA8类药物、唑吡坦及佐匹克隆改善睡眠的作用相当，但不会引起反跳性失眠。失眠、宿醉作用、撤药症状的作用与安慰剂无显著差异，而明显少于三唑仑、唑吡坦及佐匹克隆。
安全性 扎来普隆的不良反应与所用的药物剂量有关。在Walsh等[6]进行的临床研究中，扎来普隆5 mg组的治疗期副作用(treatment emergent adverse effects, TEAE,即：在用某药期间出现的不良反应)发生率为35 %，扎来普隆10 mg组的发生率为42 %，三唑仑组为55 %，安慰剂组为38 %。各组之间无显著差异。头痛是最常见的TEAE，见表2。当每晚剂量达30 mg时，最常见的TEAE反应为头昏、头痛及嗜睡。当每晚剂量达60 mg时，会产生更多的中枢神经系统TEAE，包括视觉及运动技能受损。这些TEAE大多为轻至中度，在服药后的1～2 h最易出现。当剂量不超过15 mg时，几乎没有明显的精神运动损害。当剂量为30～60 mg时，会出现一些功能损害，但这些作用仅限于服药后2.5 h内[2]。表2 各组TEAE统计数[例次(%)] 项目
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扎来普隆5 mg组
(n=34)
扎来普隆
10 mg组
(n=33)
三唑仑
(n=31)
安慰剂
(n=34)
头痛
5(15)
6(18)
7(23)
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5(15)
疼痛
0(0)
2(6)
1(3)
0(0)
口干
0(0)
0(0)
2(6)
0(0)
消化不良
0(0)
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2(6)
1(3)
0(0)
恶心
0(0)
1(3)
4(13)
0(0)
共济失调
1(3)
2(6)
0(0)
0(0)
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头昏
1(3)
2(6)
3(10)
0(0)
运动不协调
0(0)
2(6)
0(0)
0(0)
紧张
2(6)
0(0)
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2(6)
2(6)
嗜睡
1(3)
2(6)
1(3)
2(6)
咽炎
0(0)
0(0)
3(10)
0(0)
鼻炎
, 百拇医药
0(0)
1(3)
3(10)
3(9)
痛经
0(0)
0(0)
3(10)
2(6)
合计病例数
12(35)
14(42)
17(55)
, 百拇医药
13(38)
TEAE(treatment emergent adverse effects, 即：在用某药期间出现的不良反应)
与劳拉西泮2 mg相比，扎来普隆20 mg对记忆及精神运动的损害比较轻[8]。用扎来普隆时，不良反应常在服药后3 h内缓解，而用劳拉西泮时，服药后5 h以上不良反应才缓解。2种药物不良反应的不同与其作用特点有关，劳拉西泮作用时间达6～8 h，而扎来普隆为一种短效药物。当扎来普隆用于老年病人时，常见的TEAE为头痛、嗜睡及疼痛。用唑吡坦时常见的TEAE为头痛、嗜睡、头昏、疼痛、乏力等。
当扎来普隆与帕罗西汀、丙米嗪或甲硫达嗪合用时，对这些药物及其活性代谢产物的药物动力学参数无影响，提示扎来普隆对药物代谢酶既无抑制作用又无诱导作用。扎来普隆与帕罗西汀或甲硫达嗪合用时产生短暂的药效学相互作用，表现为镇静作用增强。一般来说，扎来普隆在睡前服用，故这样的相互作用希望有利于入睡。
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总之，扎来普隆是一种安全有效的镇静催眠药，起效快，作用时间短，无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状。每晚用扎来普隆10 mg治疗，疗效显著而且耐受性好，该药尤其适用于入睡困难的失眠病人。作用时间短暂使不良反应也相应地减少。老年病人服用同样安全有效。
[作者简介] 李华芳(1967-)，女，上海人，博士，2000年毕业于复旦大学医学院研究生院。现任上海市精神卫生中心国家药品临床研究基地秘书。
[参考文献]
[1] Bliwise DL, King AC, Harris RB, Haskell WL. Prevalence of self-reported poor sleep in a healthy population aged 50-65[J]. Social Sci Med, 1992, 34:49-55.
, 百拇医药 [2] Wagner J, Wagner ML, Hening WA. Beyond benzodiazepines: Alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia[J]. Annals Pharmacother, 1998, 32:680-691.
[3] Wamsley JK, Hunt MA. Relative affinity of quazepam for type-1 benzodiazepine receptors in brain[J]. J Clin Psychiatry,1991, 52 Suppl 9: S15-S20.
[4] Beer B, Ieni JR, Wu WH, et al. A placebo-controlled evaluation of single, escalating doses of CL 284,846, a non-benzodiazepine hypnotic[J]. J Clin Pharmacol, 1994, 34:335-344.
, 百拇医药
[5] Walsh JK, Fry J, Erwin CW, Scharf M, Roth T, Vogel GW. Efficacy and tolerability of 14-day administration of zaleplon 5 mg and 10 mg for the treatment of primary insomnia[J]. Clin Drug Invest, 1998, 16:347-357.
[6] Elie R, Rher E, Farr I, Emilien G, Salinas E. Sleep lalency is shortende during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic[J]. J Clin Psychiatry, 1999, 60:536-544.
[7] Allen D, Curran HV, Lader M. The effects of single doses of CL 284, 864, lorazepam and placebo on psychomotor and memory function in normal male volunteers[J]. Eur J Clin Pharmacol, 1993, 45:313-320.
[收稿日期] 2000-04-24 [接受日期] 2000-06-05, http://www.100md.com
单位：上海市精神卫生中心，上海 200030
关键词：扎来普隆；GABA-苯并二氮卓受体；催眠药和镇静药；药理学；药物动力学
中国新药与临床杂志000623[摘要] 失眠是一种常见的症状，镇静催眠药是主要的治疗手段。新药扎来普隆与苯二氮卓类镇静催眠药不同。它具有对受体作用选择性强、起效快、不良反应少等特点。本文就扎来普隆的药理作用、临床应用等作一综述。
[中图分类号] R971.3
[文献标识码] A
[文章编号] 1007-7669(2000)06-0495-04
失眠是一种常见的症状，大多数调查发现成年人中发生率在5 %～45 %之间[1，2]。在老年人中失眠更普遍。正因如此，人们越来越重视其治疗问题。镇静催眠药是治疗失眠最常用的药物，目前用得较多的为苯二氮NFDA8类药物，这类药物作用明显，但可能会引起一定程度的药物依赖及宿醉症状。近几年，新型非苯二氮NFDA8类镇静催眠药得到较快发展。已用于临床的新药有唑吡坦(zolpidem)及佐匹克隆(zopiclone)。由美国惠氏医药公司开发的扎来普隆(zaleplon)为更新的一种镇静催眠药。
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药理作用 扎来普隆的化学名为N-{3-[3-氰基吡唑(l，5-a)嘧啶-7-yl]苯}-N-乙基乙酰胺{N-[3-3-cyanopyrazolo(1,5-a) pyrimidin-7-yl]-N-ethylacetamide}。结构式见图1。
在中枢神经系统，存在2种苯二氮NFDA8(BZ)受体亚型，即BZ1，BZ2或者ω1，ω2受体。BZ1受体主要位于与镇静作用有关的大脑区域，BZ2受体主要集中于与认知、记忆、精神运动作用有关的区域[3]。大多数苯二氮NFDA8类药物对受体的作用并无选择性，这样就不可避免地引起各种神经系统不良反应。新型的非苯二氮NFDA8类镇静催眠药不具有苯二氮NFDA8类药物的一些不良反应，这类药物选择性作用于γ-氨基丁酸-受体复合体(GABAA-受体复合体)上的BZ受体。扎来普隆类似于唑吡坦，选择性地与BZ1受体结合，而且与GABAA-受体复合体结合的亲和力高。用药物替换与GABAA-受体复合体结合的[3H]氟硝西泮(flunitrazepam)方法测定药物亲和力，发现扎来普隆的半数抑制浓度(IC50)为200 nmol.L-1,三唑仑为17 nmol.L-1，氟硝西泮为 114 nmol.L-1，唑吡坦为26 nmol.L-1。(Beer B, Clody DE, Barrett JE, Mangano R, Levner M, Mayer PA. Review of the preclinical development of zaleplon, a novel non-benzodiazepine hypnotic for the treatment of insomnia[J]. CNS Drug rev, in press.) 。给啮齿类动物投予扎来普隆后，导致动物活动减少、肌肉松弛等作用，半数有效剂量(ED50)为1.4 mg.kg-1，三唑仑为1.6 mg.kg-1，氟硝西泮为25 mg.kg-1。当用脑电图(EEG)测定时，发现给大鼠投予扎来普隆0.5 mg.kg-1后，睡眠时间延长，并与剂量有依存关系。给猴子投予扎来普隆后，EEG的变化与氟硝西泮及三唑仑相似，均显示α波减少及β波增加。
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图1 扎来普隆的分子结构式
多种作用于GABAA-受体复合体的药物同时具有镇静、抗焦虑及肌肉松弛的作用。采用剥夺饮水的啮齿类动物进行对抗性实验验证扎来普隆的抗焦虑作用，发现该药产生抗焦虑样作用的剂量为1.0 mg.kg-1，这种作用与标准的苯二氮NFDA8类药物相似。扎来普隆去甲基及5-氧代代谢产物无药理活性，有利于防止宿醉症状的产生。
药物动力学 健康成年人单剂量口服扎来普隆1,5,15,30及60 mg时，达峰时间为0.9～1.5 h，是一种快速作用的药物。药物消除T(1)/(2)约为0.9～1.1 h，达峰时间及消除T(1)/(2)与日服的剂量无关[4]。单次口服扎来普隆10 mg后，血浆峰浓度为(29±14)μg.L-1，药时曲线下面积为(59±30) μg.h.L-1，分布容积为1.4 L.kg-1，表明药物在组织分布较多，蛋白结合率约为(60±15) %。
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扎来普隆通过CYP3A4代谢，形成去甲基及5-氧代代谢产物，经葡萄糖醛酸化后经尿液排除。血浆清除率为(0.94±0.20) L.h-1.kg-1。肝功能受损者，药物清除率为正常人的70 %～87 %。
临床疗效 Walsh等[5]进行了双盲对照的多中心临床研究，病人年龄18～60 a，共分成4组。安慰剂组34例，扎来普隆5 mg组34例，扎来普隆10 mg组33例，三唑仑0.25 mg组31例。这些病人均符合DSM-Ⅲ R原发性失眠的诊断标准，并且符合下列4条中的2条：入睡时间≥45 min；每晚平均醒来次数≥3次；每晚平均总睡眠时间<6.5 h；白天存在与睡眠有关的症状(例如疲劳、激惹)。治疗前经7 d药物清洗期后，多导睡眠图显示apnoea/hypopnoea指数≥5.h-1、腿运动指数≥10.h-1及腿运动伴觉醒指数(leg movement with arousal index)≥5.h-1者排除。整个研究共观察19个晚上，包括治疗前3个晚上、治疗期14个晚上及停药后2个晚上，分别在d 1～5及d 15～19的晚上进行多导睡眠图监测。研究结果显示，与安慰剂相比，扎来普隆5 mg组及扎来普隆10 mg组的 d 4～5晚上的入睡潜伏期(latency to persistent sleep， LPS)显著缩短。而扎来普隆5 mg组及扎来普隆10 mg组d 4～5及d 16～17晚上的总睡眠时间(total sleep time， TST)与安慰剂组无显著差异。。三唑仑组d 4～5晚上的TST与安慰剂组及2个扎来普隆组有显著差异，而d 16～17晚上的TST各组间无显著差异。扎来普隆10 mg组d 4～14晚上主观睡眠潜伏期(subjective sleep latency，SSL)显著短于安慰剂组，而扎来普隆5 mg组与安慰剂组相比无显著差异。三唑仑组d 4～5晚上的SSL显著短于安慰剂组，而在d 6～14晚上2组间无显著差异。扎来普隆5 mg及10 mg组的主观总睡眠时间(subjective total sleep time, STST)及主观夜间觉醒次数与安慰剂组无显著差异。扎来普隆5 mg及10 mg组d 2早晨的精神运动及记忆测验，包括数字信号替代任务(DSST)、数字广度测验(DS)、简单反应时间(RT)、复合反应时间、词汇延迟回忆，与安慰剂组无显著差异。表1为各组精神运动及记忆测验的结果。
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表1 各组精神运动及记忆测验结果 项目
安慰剂组(n=34)
扎来普隆
5 mg组
(n=34)
扎来普隆
10 mg组
(n=33)
三唑仑组
(n=31)
简单反应时间/ms
基线
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291.3
308.2
297.3
269.5
d 4～5
293.9
300.7
291.3
260.1
d 16～17
284.9
286.1
302.4
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269.0
复合反应时间/ms
基线
532.1
494.2
489.6
470.7
d 4～5
488.7
463.8
489.5
456.2
d 16～17
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469.2
472.7
492.9
438.8
数字信号替代任务/次
基线
60.0
56.0
57.5
62.0
d 4～5
59.3
58.3
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64.5
d 16～17
61.5
63.0
60.5
68.0
数字广度测验/次
基线
7.50
7.50
7.00
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7.25
7.00
7.50
d 16～17
7.00
7.50
7.00
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延迟回忆/正确%
基线
90.0
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91.4
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90.0
90.0
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d 16～17
94.4
85.8
85.0
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在另外的临床研究中，比较扎来普隆不同剂量及与安慰剂的作用。结果也显示不同剂量组(5，10，20，40及60 mg)的LPS均比安慰剂组显著缩短。扎来普隆20 mg组的TST增加了41.9 min。睡眠第3～4阶段的时间增加，而且与药物剂量有依存关系，扎来普隆40 mg及60 mg组能减少眼快动(REM)睡眠。
扎来普隆5 mg及10 mg单剂量治疗短暂失眠的作用明显。扎来普隆10 mg能明显改善前4 h的睡眠质量，LPS明显缩短，与安慰剂相比有显著差异。扎来普隆5 mg及10 mg组d 2的宿醉作用与安慰剂组无差异[Vogel G, Erwin CW, Rogh T, et al. Effects of a single dose of zaleplon on transient insomnia. 21st Congress Collegium Internationale Neuropsychologicum (CINP), Glasgow, Scotland, 12-16 July 1998]。
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与其他非苯二氮NFDA8类镇静催眠药比较，每晚投予扎来普隆(10 mg或20 mg)不影响驾驶能力，而且能明显改善前半夜的睡眠质量，d 2无宿醉作用。佐匹克隆7.5 mg对前半夜及后半夜的睡眠质量均有改善，但d 2有宿醉作用。与唑吡坦10 mg相比，扎来普隆5 mg增加TTS的作用与之相当，但反跳性失眠及撤药作用唑吡坦10 mg组比较明显，而扎来普隆5，10，20 mg各组与安慰剂组无显著差异[6]。
Hedner等(Hedner J, Emilien G, Salinas E and the zaleplon clinical envestigator study group. Improvement in sleep latency and sleep quality with zaleplon in elderly patients with primary insomnia. 14th Congress of the European Sleep Research Society, Madrid, Spain, 8-12 Sept. 1998)用扎来普隆5 mg，10 mg及安慰剂分别治疗437例65 a以上的失眠病人，治疗期为14个晚上，再随访7个晚上安慰剂治疗期。结果显示低剂量每晚5 mg就显著缩短LPS及改善睡眠质量，不出现反跳性失眠。提示扎来普隆对老年失眠病人同样具有明显的疗效。
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根据临床研究资料，有理由认为扎来普隆是一种快速起效的镇静催眠药，能缩短LPS、增加TST。多数研究显示扎来普隆与苯二氮NFDA8类药物、唑吡坦及佐匹克隆改善睡眠的作用相当，但不会引起反跳性失眠。失眠、宿醉作用、撤药症状的作用与安慰剂无显著差异，而明显少于三唑仑、唑吡坦及佐匹克隆。
安全性 扎来普隆的不良反应与所用的药物剂量有关。在Walsh等[6]进行的临床研究中，扎来普隆5 mg组的治疗期副作用(treatment emergent adverse effects, TEAE,即：在用某药期间出现的不良反应)发生率为35 %，扎来普隆10 mg组的发生率为42 %，三唑仑组为55 %，安慰剂组为38 %。各组之间无显著差异。头痛是最常见的TEAE，见表2。当每晚剂量达30 mg时，最常见的TEAE反应为头昏、头痛及嗜睡。当每晚剂量达60 mg时，会产生更多的中枢神经系统TEAE，包括视觉及运动技能受损。这些TEAE大多为轻至中度，在服药后的1～2 h最易出现。当剂量不超过15 mg时，几乎没有明显的精神运动损害。当剂量为30～60 mg时，会出现一些功能损害，但这些作用仅限于服药后2.5 h内[2]。表2 各组TEAE统计数[例次(%)] 项目
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扎来普隆5 mg组
(n=34)
扎来普隆
10 mg组
(n=33)
三唑仑
(n=31)
安慰剂
(n=34)
头痛
5(15)
6(18)
7(23)
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5(15)
疼痛
0(0)
2(6)
1(3)
0(0)
口干
0(0)
0(0)
2(6)
0(0)
消化不良
0(0)
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2(6)
1(3)
0(0)
恶心
0(0)
1(3)
4(13)
0(0)
共济失调
1(3)
2(6)
0(0)
0(0)
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头昏
1(3)
2(6)
3(10)
0(0)
运动不协调
0(0)
2(6)
0(0)
0(0)
紧张
2(6)
0(0)
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2(6)
2(6)
嗜睡
1(3)
2(6)
1(3)
2(6)
咽炎
0(0)
0(0)
3(10)
0(0)
鼻炎
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0(0)
1(3)
3(10)
3(9)
痛经
0(0)
0(0)
3(10)
2(6)
合计病例数
12(35)
14(42)
17(55)
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13(38)
TEAE(treatment emergent adverse effects, 即：在用某药期间出现的不良反应)
与劳拉西泮2 mg相比，扎来普隆20 mg对记忆及精神运动的损害比较轻[8]。用扎来普隆时，不良反应常在服药后3 h内缓解，而用劳拉西泮时，服药后5 h以上不良反应才缓解。2种药物不良反应的不同与其作用特点有关，劳拉西泮作用时间达6～8 h，而扎来普隆为一种短效药物。当扎来普隆用于老年病人时，常见的TEAE为头痛、嗜睡及疼痛。用唑吡坦时常见的TEAE为头痛、嗜睡、头昏、疼痛、乏力等。
当扎来普隆与帕罗西汀、丙米嗪或甲硫达嗪合用时，对这些药物及其活性代谢产物的药物动力学参数无影响，提示扎来普隆对药物代谢酶既无抑制作用又无诱导作用。扎来普隆与帕罗西汀或甲硫达嗪合用时产生短暂的药效学相互作用，表现为镇静作用增强。一般来说，扎来普隆在睡前服用，故这样的相互作用希望有利于入睡。
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总之，扎来普隆是一种安全有效的镇静催眠药，起效快，作用时间短，无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状。每晚用扎来普隆10 mg治疗，疗效显著而且耐受性好，该药尤其适用于入睡困难的失眠病人。作用时间短暂使不良反应也相应地减少。老年病人服用同样安全有效。
[作者简介] 李华芳(1967-)，女，上海人，博士，2000年毕业于复旦大学医学院研究生院。现任上海市精神卫生中心国家药品临床研究基地秘书。
[参考文献]
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, 百拇医药 [2] Wagner J, Wagner ML, Hening WA. Beyond benzodiazepines: Alternative pharmacologic agents for the treatment of insomnia[J]. Annals Pharmacother, 1998, 32:680-691.
[3] Wamsley JK, Hunt MA. Relative affinity of quazepam for type-1 benzodiazepine receptors in brain[J]. J Clin Psychiatry,1991, 52 Suppl 9: S15-S20.
[4] Beer B, Ieni JR, Wu WH, et al. A placebo-controlled evaluation of single, escalating doses of CL 284,846, a non-benzodiazepine hypnotic[J]. J Clin Pharmacol, 1994, 34:335-344.
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[5] Walsh JK, Fry J, Erwin CW, Scharf M, Roth T, Vogel GW. Efficacy and tolerability of 14-day administration of zaleplon 5 mg and 10 mg for the treatment of primary insomnia[J]. Clin Drug Invest, 1998, 16:347-357.
[6] Elie R, Rher E, Farr I, Emilien G, Salinas E. Sleep lalency is shortende during 4 weeks of treatment with zaleplon, a novel nonbenzodiazepine hypnotic[J]. J Clin Psychiatry, 1999, 60:536-544.
[7] Allen D, Curran HV, Lader M. The effects of single doses of CL 284, 864, lorazepam and placebo on psychomotor and memory function in normal male volunteers[J]. Eur J Clin Pharmacol, 1993, 45:313-320.
[收稿日期] 2000-04-24 [接受日期] 2000-06-05, http://www.100md.com