育亨宾药物的临床应用
作者：黄训瑞 林 徽
单位：宁德地区药品检验所
关键词：
海峡药学990202 育亨宾(Yohimbine)是一种天然的生物碱，近几年国内外尚未有研究报道。该药最早是从西非Rubiaceae.Corynant.Yohimbine树的树皮中提炼出来的。据报道[1]，在晒干的Pansinystalia Yohimba树皮中，混合育亨宾生物总碱的含量高达6.1%以上，其主要部分是育亨宾，因此植物提取大有开发的前景。
1 化学名和理化性质
育亨宾分子式为：C12H26N2O3化学名为：(16a，17a)-17-Hydroxyyohimban-16-Carboxylic acid methyl ester，又称为quebrachine，corynine和aphrodine。其纯品为白色粉末，微溶于水，溶于乙醇，氯仿，热苯，微溶于乙醚。通常可使用盐酸使其成盐，增加育亨宾在水中的溶解度。
, 百拇医药
2 植化提取及化学合成过程
2.1 植物提取 育亨宾的植物提取较为简单，其提取方法与其它生物总碱的提取相类似[2]，主要提取过程如下：
2.1.1 溶媒的加入萃取，可加入Na2CO3，NaHCO3或石灰石，碱化含生物碱的盐类，然后加入苯，乙醚或其它合适的水不溶性溶媒，对水溶液进行萃取。
2.1.2 生物碱的沉淀。将萃取层取出，用稀酸将生物碱转成盐类，并转入水相中，由于生物碱成盐后在水中的溶解度降低，在水中不断地沉淀析出。
2.1.3 分离和精制。分离和精制通常可使用物理法或化学法。如：当含量较大时，可采用生物碱的结晶法或进行蒸馏等方法；当含量较低时，可采用离子交换树脂法等。
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2.2 化学合成过程 自从1900年分离出育亨宾后，药物工作者们一直对育亨宾的化学结构和性质等方面进行了多年的研究，终于在1943年确定了其结构式的立体构型[3]，并明确了其降解途径。WoodWard首先于1958年用化学方法合成了育亨宾，在此之后，不断有人对此合成路线进行了改进，其中在工业上具有应用价值的主要有以下3条路线：
第一条：Szantay and Co-Worker’s Synthesis of Yohimbine
第二条：Stork-Darling Synthesis of Yohimbine
第三条：Kametani total Synthesis of Yohimbine
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以上3条合成路线各有所长。第一条合成路线采用催化还原法，原料易得，步骤较短，缺点是产物不纯；第二条合成路线采用动力的手段，先低温控制氧化还原，可以得到更加稳定的3a-H的立体构型；第三条合成路线采用催合反应制成关键中间体，再采用催化氧化的方法得到产物，收率较高，但原料不易得。
目前，国外产家大部分原料还是应用化学方法合成，价格较为昂贵。我国的产家如成都制药二厂等产家的原料，均从国外进口。如能利用我国资源优势，仅Rauwolfia(萝芙木)就达十几种以上的植物资源，将大有收益。
3 药理作用
据研究表明，育亨宾具有较广泛的药理作用，已开发用于临床上治疗动脉硬化、风湿病等疾病。其中药理作用最为明显的是用于治疗男性性功能障碍[3]，且育亨宾片剂已通过美国FDA审核，在国际市场上流通。
3.1 育亨宾催欲药治疗阳萎的药理作用机制。
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3.1.1 育亨宾是一种a肾上腺素能受体阻滞剂，能选择性地阻断神经节突触前α2肾上腺素能受体，使血管平滑肌扩张，增加外周副交感神经张力，降低交感神经张力，因而扩张阴茎的动脉，增加阴茎海绵窦血流量使阴茎充分勃起。
3.1.2 通过中枢作用对勃起功能产生有益的作用，通过阻断中枢α2肾上腺素分泌增加，及脑去甲肾上腺素能核中的细胞兴奋，使血浆中游离3-甲氧-4-羟-苯乙二醇增加，因而使中枢性交感神经兴奋刺激勃起产生，并可增加性欲。
4 药动学性质
育亨宾在人体内的代谢和消除过程，Owen等已经作了较为详尽的论述[4]。育亨宾的口服和静注和生物利用度，均具有很大的离散性，离散范围在20%～90%之间，其主要原因是由于不同个体的胃肠道吸收所造成[5]。
, 百拇医药
表1 静注和口服育亨宾的药代动力学参数值 口 服
静注
受检查
曲线下面积
清除率(nl/min-1
.kg-1)
分布容积(1/kg-1)
曲线下面积
清除率(min-1.kg-1)
分布容积(kg-1)
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1
10.7
200
10.6
150
14.2
0.39
2
656.0
2.82
0.27
755
2.44
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0.11
3
45.1
42.2
4.32
121
15.8
0.31
4
54.3
32.4
0.51
206
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8.53
0.19
5
56.7
37.8
1.43
202
10.6
0.23
6
52.9
38.1
3.56
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203
9.93
0.18
7
61.8
37.1
1.89
331
6.93
0.43
均值(SD)
134
55.9
, 百拇医药
3.22
281
9.77
0.26
(231)
(65.1)
(3.57)
(219)
(4.46)
(0.12)
5 分析检测方法
5.1 育亨宾的鉴别方法 第一种碘酸法[6]取标准育亨宾溶液(用甲醇配制)10 μl，点在硅胶G-60F254层析板上，在室温下展开，干燥后，喷上碘酸试剂，育亨宾显绿色，异构体Rauwolscine显灰绿色，Roserpiline显黄色，利血平显绿色。
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碘酸试剂配制 取2 g碘酸，加入100 ml量瓶中，溶于50 ml水中，并用浓硫酸加至100 ml。第二种按日本专利795827061，TLC鉴定。
5.2 育亨宾的含量测定 目前，文献上报道最多的是使用HPLC法测定，但该法操作较为繁琐，常用的方法还有紫外分光光度法及荧光法等。
紫外分光光度法 取育亨宾5 mg/片20片，研细后精取适量，加甲醇溶解，并加入pH 4.0的缓冲溶液2 ml(Ⅰ)，再加入1 ml甲基橙溶液Ⅱ，Ⅰ-Ⅱ形成复合物，最后用CHCL3提取，在421 nm测定A值。与标准曲线对照，可求其含量。
荧光法 取育亨宾20片研细，加入甲醇溶解，加入30%醋酸3 ml及3%的H2O21ml，在80 ℃加热2 h，形成3，4-二氢育亨宾，用荧光法测定含量，与标准曲线对照，可求其含量。
, 百拇医药
直接UV法 我们在实验中发现，直接采用甲醇溶解后，测定A值，也可求其含量。其线性范围为A值：0.2～0.5。C：1～140 μg/ml(其中λ＝278 nm)。该法操作简单，且重现性好，准确度高。
6 制剂的研究
已上市的育亨宾药品的剂型中，只有片剂和胶囊两种剂型。但口服后的生物利用度离散性较大，如对某些患者会造成剂量过大，而出现头痛、耳眩、心悸等现象，而对另一些患者都出现用药剂量不够等问题。因此，育亨宾控释剂型的研究成为必要。我们在课题研究中发现：育亨宾的药理作用强、用药剂量小(仅为5.4 mg)、分子量小(354.43)，而且水溶性较好，易透过皮肤角质层等特点，符合制成透皮治疗体系[7]。
综上所述，虽然目前对育亨宾的评价工作还在进行，但其临床表现出的诱人的药理作用却不容忽视。今后，育亨宾控释制剂的革新工作将势在必行，恒速、长效、低毒将是其剂型的最终目标。
, 百拇医药
参考文献
1.Tyler.Varro E.ph.D.Pharmacognosy 8th ed；1981～1983
2.COOR Martin，Remington’s Partice of Pharmacy 12th ed，666∶1961
3.Witkop.B.Ann et al: 1943；544∶83，1943
4.Morals A，et al:Yohimbine effection in treatmeant of impotence，Jurol 1982；123(1)∶45
5.Guthrie SK, et al:Eur J Clin Pharmcol 1984；32∶577
6.《法国药典》19th 1780～1782
7.Chandresekaran SK，et al:Drug.Design Acad Press NY.1979；8∶133, 百拇医药
单位：宁德地区药品检验所
关键词：
海峡药学990202 育亨宾(Yohimbine)是一种天然的生物碱，近几年国内外尚未有研究报道。该药最早是从西非Rubiaceae.Corynant.Yohimbine树的树皮中提炼出来的。据报道[1]，在晒干的Pansinystalia Yohimba树皮中，混合育亨宾生物总碱的含量高达6.1%以上，其主要部分是育亨宾，因此植物提取大有开发的前景。
1 化学名和理化性质
育亨宾分子式为：C12H26N2O3化学名为：(16a，17a)-17-Hydroxyyohimban-16-Carboxylic acid methyl ester，又称为quebrachine，corynine和aphrodine。其纯品为白色粉末，微溶于水，溶于乙醇，氯仿，热苯，微溶于乙醚。通常可使用盐酸使其成盐，增加育亨宾在水中的溶解度。
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2 植化提取及化学合成过程
2.1 植物提取 育亨宾的植物提取较为简单，其提取方法与其它生物总碱的提取相类似[2]，主要提取过程如下：
2.1.1 溶媒的加入萃取，可加入Na2CO3，NaHCO3或石灰石，碱化含生物碱的盐类，然后加入苯，乙醚或其它合适的水不溶性溶媒，对水溶液进行萃取。
2.1.2 生物碱的沉淀。将萃取层取出，用稀酸将生物碱转成盐类，并转入水相中，由于生物碱成盐后在水中的溶解度降低，在水中不断地沉淀析出。
2.1.3 分离和精制。分离和精制通常可使用物理法或化学法。如：当含量较大时，可采用生物碱的结晶法或进行蒸馏等方法；当含量较低时，可采用离子交换树脂法等。
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2.2 化学合成过程 自从1900年分离出育亨宾后，药物工作者们一直对育亨宾的化学结构和性质等方面进行了多年的研究，终于在1943年确定了其结构式的立体构型[3]，并明确了其降解途径。WoodWard首先于1958年用化学方法合成了育亨宾，在此之后，不断有人对此合成路线进行了改进，其中在工业上具有应用价值的主要有以下3条路线：
第一条：Szantay and Co-Worker’s Synthesis of Yohimbine
第二条：Stork-Darling Synthesis of Yohimbine
第三条：Kametani total Synthesis of Yohimbine
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以上3条合成路线各有所长。第一条合成路线采用催化还原法，原料易得，步骤较短，缺点是产物不纯；第二条合成路线采用动力的手段，先低温控制氧化还原，可以得到更加稳定的3a-H的立体构型；第三条合成路线采用催合反应制成关键中间体，再采用催化氧化的方法得到产物，收率较高，但原料不易得。
目前，国外产家大部分原料还是应用化学方法合成，价格较为昂贵。我国的产家如成都制药二厂等产家的原料，均从国外进口。如能利用我国资源优势，仅Rauwolfia(萝芙木)就达十几种以上的植物资源，将大有收益。
3 药理作用
据研究表明，育亨宾具有较广泛的药理作用，已开发用于临床上治疗动脉硬化、风湿病等疾病。其中药理作用最为明显的是用于治疗男性性功能障碍[3]，且育亨宾片剂已通过美国FDA审核，在国际市场上流通。
3.1 育亨宾催欲药治疗阳萎的药理作用机制。
, 百拇医药
3.1.1 育亨宾是一种a肾上腺素能受体阻滞剂，能选择性地阻断神经节突触前α2肾上腺素能受体，使血管平滑肌扩张，增加外周副交感神经张力，降低交感神经张力，因而扩张阴茎的动脉，增加阴茎海绵窦血流量使阴茎充分勃起。
3.1.2 通过中枢作用对勃起功能产生有益的作用，通过阻断中枢α2肾上腺素分泌增加，及脑去甲肾上腺素能核中的细胞兴奋，使血浆中游离3-甲氧-4-羟-苯乙二醇增加，因而使中枢性交感神经兴奋刺激勃起产生，并可增加性欲。
4 药动学性质
育亨宾在人体内的代谢和消除过程，Owen等已经作了较为详尽的论述[4]。育亨宾的口服和静注和生物利用度，均具有很大的离散性，离散范围在20%～90%之间，其主要原因是由于不同个体的胃肠道吸收所造成[5]。
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表1 静注和口服育亨宾的药代动力学参数值 口 服
静注
受检查
曲线下面积
清除率(nl/min-1
.kg-1)
分布容积(1/kg-1)
曲线下面积
清除率(min-1.kg-1)
分布容积(kg-1)
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200
10.6
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2.82
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0.19
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56.7
37.8
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0.23
6
52.9
38.1
3.56
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9.93
0.18
7
61.8
37.1
1.89
331
6.93
0.43
均值(SD)
134
55.9
, 百拇医药
3.22
281
9.77
0.26
(231)
(65.1)
(3.57)
(219)
(4.46)
(0.12)
5 分析检测方法
5.1 育亨宾的鉴别方法 第一种碘酸法[6]取标准育亨宾溶液(用甲醇配制)10 μl，点在硅胶G-60F254层析板上，在室温下展开，干燥后，喷上碘酸试剂，育亨宾显绿色，异构体Rauwolscine显灰绿色，Roserpiline显黄色，利血平显绿色。
, http://www.100md.com
碘酸试剂配制 取2 g碘酸，加入100 ml量瓶中，溶于50 ml水中，并用浓硫酸加至100 ml。第二种按日本专利795827061，TLC鉴定。
5.2 育亨宾的含量测定 目前，文献上报道最多的是使用HPLC法测定，但该法操作较为繁琐，常用的方法还有紫外分光光度法及荧光法等。
紫外分光光度法 取育亨宾5 mg/片20片，研细后精取适量，加甲醇溶解，并加入pH 4.0的缓冲溶液2 ml(Ⅰ)，再加入1 ml甲基橙溶液Ⅱ，Ⅰ-Ⅱ形成复合物，最后用CHCL3提取，在421 nm测定A值。与标准曲线对照，可求其含量。
荧光法 取育亨宾20片研细，加入甲醇溶解，加入30%醋酸3 ml及3%的H2O21ml，在80 ℃加热2 h，形成3，4-二氢育亨宾，用荧光法测定含量，与标准曲线对照，可求其含量。
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直接UV法 我们在实验中发现，直接采用甲醇溶解后，测定A值，也可求其含量。其线性范围为A值：0.2～0.5。C：1～140 μg/ml(其中λ＝278 nm)。该法操作简单，且重现性好，准确度高。
6 制剂的研究
已上市的育亨宾药品的剂型中，只有片剂和胶囊两种剂型。但口服后的生物利用度离散性较大，如对某些患者会造成剂量过大，而出现头痛、耳眩、心悸等现象，而对另一些患者都出现用药剂量不够等问题。因此，育亨宾控释剂型的研究成为必要。我们在课题研究中发现：育亨宾的药理作用强、用药剂量小(仅为5.4 mg)、分子量小(354.43)，而且水溶性较好，易透过皮肤角质层等特点，符合制成透皮治疗体系[7]。
综上所述，虽然目前对育亨宾的评价工作还在进行，但其临床表现出的诱人的药理作用却不容忽视。今后，育亨宾控释制剂的革新工作将势在必行，恒速、长效、低毒将是其剂型的最终目标。
, 百拇医药
参考文献
1.Tyler.Varro E.ph.D.Pharmacognosy 8th ed；1981～1983
2.COOR Martin，Remington’s Partice of Pharmacy 12th ed，666∶1961
3.Witkop.B.Ann et al: 1943；544∶83，1943
4.Morals A，et al:Yohimbine effection in treatmeant of impotence，Jurol 1982；123(1)∶45
5.Guthrie SK, et al:Eur J Clin Pharmcol 1984；32∶577
6.《法国药典》19th 1780～1782
7.Chandresekaran SK，et al:Drug.Design Acad Press NY.1979；8∶133, 百拇医药