基因重组药物及其临床应用
作者：林新中
单位：福建省妇幼保健院
关键词：
在精密控制条件下 在精密控制条件下，根据生物学及工程学原理创制新药的技术称为医药生物工程，其内容有基因工程、微生物工程、细胞工程、酶工程、糖工程、蛋白质工程及生物反应工程等。基因重组药物的研究与开发是生物工程药物中进展最快的领域。目前已上市的约20种，正在研究的有100多种[1]。它们都是大分子蛋白质。
在基因工程发展之前，这些药物不是根本不可能获得，就是不能得到足够大的量或且得不到足以作为治疗药物使用的纯度要求，如人生长激素以前是从尸体垂体中提取，但数量有限，并且纯度不高，混有变性生长激素和聚合体，使用后在体内产生抗体，效果减弱，如要精制到很高纯度，则价格昂贵。
基因工程药物系采用人某一部位的基因，组入到质粒中，然后导入工程菌或工程细胞中，经细菌培养或细胞培养，充分表达扩增后，分离，纯化而得。产品与天然型的生物学活性一致，其结构有的与天然型的一样；有的稍有区别，如人白细胞介素是糖蛋白质，但糖链的有无对其机能无影响，故重组的不含糖链。
, 百拇医药
这些药物都具有高活性、低毒性、强特异性、作用机理清楚等特点[2]，但仍存在半衰期短、易影响体内环境稳定状态、稳定性差、不宜口服等缺点。[3]
基因工程制药国外开拓较早，发展迅猛，先进国家都大量投资进行研制。美国于1976年就成立了基因工程公司。我国起步较晚，与国外水平有一定差距，但由于政府的重视，现正在迎头赶上。1989年就有基因工程α-干扰素正式投产。现在已上市的产品只能称为第一代基因产品，随着现代生物技术的研究深入，特别是反义技术的应用和基因工程与计算机辅助分子设计配合等，第二代基因产品即将问世。它们在生理活性、血液中稳定性、耐热性及耐蛋白酶影响等方面性能会更优。本文概述已在临床应用的几种药物。
1 重组人胰岛素(rh-Insulin)
本品是最早上市(1982年)的基因重组药物。我国以大肠菌或酵母菌为工程菌的生产也已获得成功。本品减少了动物胰岛素的过敏反应[4]。目前认为比动物胰岛素作用更迅速，但也就更危险(发生突发性低血糖)。
, 百拇医药
2 重组人生长激素(rh-GH)
本品与天然型比较，应用后抗hGH抗体的出现率很低。
2.1 作用与用途 促进长骨的软骨生长区而增加长度，增加肌细胞数目和体积等作用而促进生长。对代谢有广泛作用，包括增加蛋白质合成，促进脂酸的动员，阻碍葡萄糖的摄取和代谢。用于治疗身材矮小儿童，亦用于代谢障碍(儿童肾病晚期分解代谢亢进)、严重灼伤、休克、创口愈合、骨折、骨质疏松、感染、恶病质以及结肠炎或外科手术所致的胃肠障碍，不育症，Turner综合征等[5]。
2.2 用法与用量 因人而异。儿童：皮下注射，每周0.5～0.7 u/kg，分6～7次。亦可肌注。
2.3 不良反应 有加重糖尿病患者病情，少数患者出现甲状腺机能减退，偶有过敏反应。
, http://www.100md.com 3.重组人干扰素(rh-IFNs)
现在已知的人干扰素可分为α、β、γ三类，每类中还有亚型。本品无抗原性。
3.1 作用与用途
调节机体免疫防御功能，增加NK细胞、TC细胞杀伤力；增强巨噬细胞吞噬活动；直接抑制及杀伤肿瘤细胞。具有抗病毒、抗肿瘤的效应。干扰素α偏重于抗病毒，β和γ偏重于抗肿瘤。用于恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、毛细胞性白血病、肾癌、恶性黑色素瘤等；抗病毒，尤其是肝炎病毒HBV、HCV在复制期，伴有转氨酶增高时治疗。有报道用干扰素α-2a治疗病毒性中枢神经系统感染[6]。
3.2 用法与用量
各家报道的剂量差异很大(1～10×106 u/d)。皮下或肌肉注射。
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3.3 不良反应 较多，有发热、寒战、乏力、肌肉痛、关节痛、白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、低血压或高血压等。一般在暂停药后均能自行恢复正常。
4 重组人粒细胞集落刺激因子(rh-G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(rh-M-CSF)和粒细胞*巨噬细胞集落刺激因子(rh-GM-CSF)。
4.1 作用与用途
本品作用于造血干细胞，促使其增殖和分化，增加粒细胞和巨噬细胞等集落形成；能刺激粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的生成和成熟；还能促进巨核细胞和嗜酸性细胞的生成，辅助红细胞的生长；对成熟的中性粒细胞也有促进其趋化和杀菌作用，有利于消灭局部感染。用于肿瘤化疗或放疗所引起的粒细胞减少[7]；亦可用于骨髓增生异常综合征、骨髓移植[8]、再生障碍性贫血及各种原因引起的粒细胞减少。
4.2 用法与用量 癌症化疗，皮下注射，每次3～10 μg/(kg.d)，在化疗停止24 h后才可使用，7～10 d为一疗程，至白细胞恢复到5×109/L以上时停药。停药48 h后才可进行下一个疗程化疗。
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4.3 不良反应 常见发热、皮疹；少见恶心、腹泻、胸痛和胃痛；偶见急性过敏反应、多浆膜炎综合征等。有引起高血压、急性左心衰竭的个例报道[9]。
5 重组人白细胞介素-2(rh-IL-2)
目前已发现有10多种IL，目前使用的只有IL-2。
5.1 作用与用途 促进T细胞、NK细胞增殖，增强其杀伤活性；促进β细胞增殖及分泌免疫球蛋白；促进巨噬细胞分泌TNF，增强其杀伤活性；诱导产生LAK及TIL细胞。用于肾癌、黑色素瘤、膀胱癌、结肠癌、肺癌以及非何杰金氏淋巴瘤、癌性胸腔积液等肿瘤疾病的治疗。还具有抗病毒和抗感染作用，用于慢性乙、丙型肝炎、麻风、肺结核、艾滋病、寄生虫感染、免疫功能低下症等治疗。
5.2 用法与用量 可采用皮下、肌肉、胸腹腔、瘤体注射及静滴。用量按临床需要而定，一般从小到大。
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5.3 不良反应 最常见有发热、寒战。个别患者有恶心、呕吐、类感冒症状。皮下注射者可出现红肿、硬结、疼痛。所有不良反应停药后均可自行消失。高剂量还会引起血压下降、胃肠道反应、肝肾功能障碍和水潴留等，严重时可危及生命。
6 重组人肿瘤坏死因子(rh-TNF)
6.1 作用与用途 本品是一种迄今发现的直接杀伤肿瘤作用最强的生物活性因子，可引起肿瘤组织出血性坏死，并增强机体抵抗力，提高射线抑制肿瘤细胞的增殖能力[10]。用于各种肿瘤治疗，尤其是不能手术，或手术后复发的晚期肿瘤。
6.2 用法与用量 可静脉、肿瘤内或转移灶内、胸腔或腹腔内注射，每次50～100万u，连用3 d。介入治疗或作气管镜时，可经导管注入。术中从支配肿瘤的血管中注入。
6.3 不良反应 严重的有微血管渗漏、骨髓抑制、血压下降及胃肠道反应，并在临床有效量时即可出现。用药时要严密观察，出现严重不良反应者应停用，待症状消失后减量用药。
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7 重组人促红细胞生成素(rh-EPO)
7.1 作用与用途 本品为促进红细胞生成的造血因子，其主要功能是促进肝细胞分化为原红细胞，加速幼红细胞的分裂增殖，促进网织细胞的成熟释放及血红蛋白的合成。用于治疗实施血透患者伴发的肾性贫血，再生障碍性贫血，多发性骨髓瘤，骨髓发育不良综合征等。
7.2 用法与用量 成人，皮下注射，开始时2000～4000 u/次，2～3次/周，当贫血相对纠正时，适当减量，1500～2000 u/次，1～2次/周。
7.3 不良反应 有高血压、血栓形成或栓塞、癫痫样发作、高钾血症、过敏反应等[11]。
8 重组人第Ⅷ凝血因子(rh-FⅧ)
本品用于治疗血友病A患者缺乏FⅧ，有报道107例患者使用本品后，证明其有效性和安全性。可避免注射人血来源的FⅧ易感艾滋病和肝炎等疾病的危险。1993年日本已上市本品。
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9 重组成纤维细胞因子(rh-FGF)
本品是一种重要的神经营养因子。可刺激成纤维细胞增殖及胶原合成，促进毛细血管增生和肉芽组织形成，增强创面的早期炎症反应，提高机体白细胞吞噬功能，加速脾细胞NK活性的恢复。用于烧伤、创伤及愈合伤治疗，使创面完全愈合率提高及愈合时间缩短。对皮肤及胃溃疡、膀胱瘘、肌萎缩、褥疮、神经性耳聋、痤疮等亦有较好疗效。
10 重组人乙型肝炎疫苗(rh-HB-vac)
本品的预防效果与源于人血浆的疫苗相仿，但可避免其它血源性感染或疾病。
10.1 作用与用途 接种本品后使机体获得主动免疫保护。用于预防各种亚型的乙肝病毒感染(表面抗原阴性、转氨酶正常)，主要用于婴幼儿。
10.2 用法与用量 注射部位为上臂三角肌内。①一般感染者(包括婴儿、儿童和成人)，每次1 ml(10 μg)。免疫间隔为零月(注射当时)，1月及6月，共3针。②用于母亲乙肝表面抗原(特别是e抗原)阳性的新生儿应在出生后48 h之内注射，剂量为1 ml(20 μg)。注射间隔同上。③高危人群亦可用1 ml(20 μg)。
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11 重组人组织纤溶酶原激活剂(rh-t-PA)
本品具有抗凝作用。用于急性心肌梗塞的溶栓治疗。在发病6 h内给药，宜先用导管插入冠脉内梗塞处给药，然后再用静滴维持治疗。总量约100 mg(或1.25 mg/kg)。本品对血栓的血纤维蛋白的亲和性高，梗塞冠脉的再开通率高，出血的副作用小。
12 重组人表皮生长因子(rh-EGF)
12.1 作用与用途 本品对炎性细胞、成纤维细胞、表皮细胞、血管内皮细胞有趋化作用，使其向创伤部位移动、分裂增生。使伤口处纤维细胞大量增殖和胶原纤维明显积累，创面抗张强度显著增强。可缩短创面愈合时间，提高愈合质量。用于角膜、烧伤及手术等创伤的修复和愈合[12]。
12.2 用法与用量 局部用药，剂量根据本品剂型和创面的情况而定。浓度有人用2.5 μg/ml，但也有人用10～100 μg/ml。临床未见不良反应。
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参考文献
1.吴梧桐：生物化学与现代药学研究 中国药学杂志 1998；33(4)∶193
2.杜平等：CK靶向特异性基因治疗的前景 国外医学免疫学分册 1997；20(6)∶326
3.韩金祥等：基因工程制药研究发展状况 中国药学杂志 1996；31(7)∶432
4.蒋伯诚：基因重组药物 药学进展 1995；19(3)∶129
5.沈永年：生长激素的临床应用 中国新药与临床杂志 1998；17(6)∶377
6.张育才等：重组干扰素α-2a治疗病毒性中枢神经系统感染临床观察 中国医院药学杂志 1997；17(11)∶494
, 百拇医药
7.薛德联等：特尔立用于化疗所致白细胞减少症的疗效观察 中国药业 1999；8(1)∶44
8.吴梧桐等：我国生化药物的研究进展 药学进展 1996；20(4)∶211
9.张信红等：重组人粒细胞——巨噬细胞集落刺激因子引起高血压、急性左心衰竭1例 中国医院药学杂志 1994；14(8)∶380
10.赵玉芬：我国生物技术药物的临床应用 中国医院药学杂志 1996；16(8)∶349
11.安茂竹等：促红细胞生成素的不良反应及防治 中国医院药学杂志 1996；16(3)∶134
12.张永林等：重组人表皮生长因子研究进展及临床应用价值 中国药房 1998；9(4)∶185, 百拇医药
单位：福建省妇幼保健院
关键词：
在精密控制条件下 在精密控制条件下，根据生物学及工程学原理创制新药的技术称为医药生物工程，其内容有基因工程、微生物工程、细胞工程、酶工程、糖工程、蛋白质工程及生物反应工程等。基因重组药物的研究与开发是生物工程药物中进展最快的领域。目前已上市的约20种，正在研究的有100多种[1]。它们都是大分子蛋白质。
在基因工程发展之前，这些药物不是根本不可能获得，就是不能得到足够大的量或且得不到足以作为治疗药物使用的纯度要求，如人生长激素以前是从尸体垂体中提取，但数量有限，并且纯度不高，混有变性生长激素和聚合体，使用后在体内产生抗体，效果减弱，如要精制到很高纯度，则价格昂贵。
基因工程药物系采用人某一部位的基因，组入到质粒中，然后导入工程菌或工程细胞中，经细菌培养或细胞培养，充分表达扩增后，分离，纯化而得。产品与天然型的生物学活性一致，其结构有的与天然型的一样；有的稍有区别，如人白细胞介素是糖蛋白质，但糖链的有无对其机能无影响，故重组的不含糖链。
, 百拇医药
这些药物都具有高活性、低毒性、强特异性、作用机理清楚等特点[2]，但仍存在半衰期短、易影响体内环境稳定状态、稳定性差、不宜口服等缺点。[3]
基因工程制药国外开拓较早，发展迅猛，先进国家都大量投资进行研制。美国于1976年就成立了基因工程公司。我国起步较晚，与国外水平有一定差距，但由于政府的重视，现正在迎头赶上。1989年就有基因工程α-干扰素正式投产。现在已上市的产品只能称为第一代基因产品，随着现代生物技术的研究深入，特别是反义技术的应用和基因工程与计算机辅助分子设计配合等，第二代基因产品即将问世。它们在生理活性、血液中稳定性、耐热性及耐蛋白酶影响等方面性能会更优。本文概述已在临床应用的几种药物。
1 重组人胰岛素(rh-Insulin)
本品是最早上市(1982年)的基因重组药物。我国以大肠菌或酵母菌为工程菌的生产也已获得成功。本品减少了动物胰岛素的过敏反应[4]。目前认为比动物胰岛素作用更迅速，但也就更危险(发生突发性低血糖)。
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2 重组人生长激素(rh-GH)
本品与天然型比较，应用后抗hGH抗体的出现率很低。
2.1 作用与用途 促进长骨的软骨生长区而增加长度，增加肌细胞数目和体积等作用而促进生长。对代谢有广泛作用，包括增加蛋白质合成，促进脂酸的动员，阻碍葡萄糖的摄取和代谢。用于治疗身材矮小儿童，亦用于代谢障碍(儿童肾病晚期分解代谢亢进)、严重灼伤、休克、创口愈合、骨折、骨质疏松、感染、恶病质以及结肠炎或外科手术所致的胃肠障碍，不育症，Turner综合征等[5]。
2.2 用法与用量 因人而异。儿童：皮下注射，每周0.5～0.7 u/kg，分6～7次。亦可肌注。
2.3 不良反应 有加重糖尿病患者病情，少数患者出现甲状腺机能减退，偶有过敏反应。
, http://www.100md.com 3.重组人干扰素(rh-IFNs)
现在已知的人干扰素可分为α、β、γ三类，每类中还有亚型。本品无抗原性。
3.1 作用与用途
调节机体免疫防御功能，增加NK细胞、TC细胞杀伤力；增强巨噬细胞吞噬活动；直接抑制及杀伤肿瘤细胞。具有抗病毒、抗肿瘤的效应。干扰素α偏重于抗病毒，β和γ偏重于抗肿瘤。用于恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、毛细胞性白血病、肾癌、恶性黑色素瘤等；抗病毒，尤其是肝炎病毒HBV、HCV在复制期，伴有转氨酶增高时治疗。有报道用干扰素α-2a治疗病毒性中枢神经系统感染[6]。
3.2 用法与用量
各家报道的剂量差异很大(1～10×106 u/d)。皮下或肌肉注射。
, http://www.100md.com
3.3 不良反应 较多，有发热、寒战、乏力、肌肉痛、关节痛、白细胞减少、血小板减少、转氨酶升高、低血压或高血压等。一般在暂停药后均能自行恢复正常。
4 重组人粒细胞集落刺激因子(rh-G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(rh-M-CSF)和粒细胞*巨噬细胞集落刺激因子(rh-GM-CSF)。
4.1 作用与用途
本品作用于造血干细胞，促使其增殖和分化，增加粒细胞和巨噬细胞等集落形成；能刺激粒细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的生成和成熟；还能促进巨核细胞和嗜酸性细胞的生成，辅助红细胞的生长；对成熟的中性粒细胞也有促进其趋化和杀菌作用，有利于消灭局部感染。用于肿瘤化疗或放疗所引起的粒细胞减少[7]；亦可用于骨髓增生异常综合征、骨髓移植[8]、再生障碍性贫血及各种原因引起的粒细胞减少。
4.2 用法与用量 癌症化疗，皮下注射，每次3～10 μg/(kg.d)，在化疗停止24 h后才可使用，7～10 d为一疗程，至白细胞恢复到5×109/L以上时停药。停药48 h后才可进行下一个疗程化疗。
, http://www.100md.com
4.3 不良反应 常见发热、皮疹；少见恶心、腹泻、胸痛和胃痛；偶见急性过敏反应、多浆膜炎综合征等。有引起高血压、急性左心衰竭的个例报道[9]。
5 重组人白细胞介素-2(rh-IL-2)
目前已发现有10多种IL，目前使用的只有IL-2。
5.1 作用与用途 促进T细胞、NK细胞增殖，增强其杀伤活性；促进β细胞增殖及分泌免疫球蛋白；促进巨噬细胞分泌TNF，增强其杀伤活性；诱导产生LAK及TIL细胞。用于肾癌、黑色素瘤、膀胱癌、结肠癌、肺癌以及非何杰金氏淋巴瘤、癌性胸腔积液等肿瘤疾病的治疗。还具有抗病毒和抗感染作用，用于慢性乙、丙型肝炎、麻风、肺结核、艾滋病、寄生虫感染、免疫功能低下症等治疗。
5.2 用法与用量 可采用皮下、肌肉、胸腹腔、瘤体注射及静滴。用量按临床需要而定，一般从小到大。
, 百拇医药
5.3 不良反应 最常见有发热、寒战。个别患者有恶心、呕吐、类感冒症状。皮下注射者可出现红肿、硬结、疼痛。所有不良反应停药后均可自行消失。高剂量还会引起血压下降、胃肠道反应、肝肾功能障碍和水潴留等，严重时可危及生命。
6 重组人肿瘤坏死因子(rh-TNF)
6.1 作用与用途 本品是一种迄今发现的直接杀伤肿瘤作用最强的生物活性因子，可引起肿瘤组织出血性坏死，并增强机体抵抗力，提高射线抑制肿瘤细胞的增殖能力[10]。用于各种肿瘤治疗，尤其是不能手术，或手术后复发的晚期肿瘤。
6.2 用法与用量 可静脉、肿瘤内或转移灶内、胸腔或腹腔内注射，每次50～100万u，连用3 d。介入治疗或作气管镜时，可经导管注入。术中从支配肿瘤的血管中注入。
6.3 不良反应 严重的有微血管渗漏、骨髓抑制、血压下降及胃肠道反应，并在临床有效量时即可出现。用药时要严密观察，出现严重不良反应者应停用，待症状消失后减量用药。
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7 重组人促红细胞生成素(rh-EPO)
7.1 作用与用途 本品为促进红细胞生成的造血因子，其主要功能是促进肝细胞分化为原红细胞，加速幼红细胞的分裂增殖，促进网织细胞的成熟释放及血红蛋白的合成。用于治疗实施血透患者伴发的肾性贫血，再生障碍性贫血，多发性骨髓瘤，骨髓发育不良综合征等。
7.2 用法与用量 成人，皮下注射，开始时2000～4000 u/次，2～3次/周，当贫血相对纠正时，适当减量，1500～2000 u/次，1～2次/周。
7.3 不良反应 有高血压、血栓形成或栓塞、癫痫样发作、高钾血症、过敏反应等[11]。
8 重组人第Ⅷ凝血因子(rh-FⅧ)
本品用于治疗血友病A患者缺乏FⅧ，有报道107例患者使用本品后，证明其有效性和安全性。可避免注射人血来源的FⅧ易感艾滋病和肝炎等疾病的危险。1993年日本已上市本品。
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9 重组成纤维细胞因子(rh-FGF)
本品是一种重要的神经营养因子。可刺激成纤维细胞增殖及胶原合成，促进毛细血管增生和肉芽组织形成，增强创面的早期炎症反应，提高机体白细胞吞噬功能，加速脾细胞NK活性的恢复。用于烧伤、创伤及愈合伤治疗，使创面完全愈合率提高及愈合时间缩短。对皮肤及胃溃疡、膀胱瘘、肌萎缩、褥疮、神经性耳聋、痤疮等亦有较好疗效。
10 重组人乙型肝炎疫苗(rh-HB-vac)
本品的预防效果与源于人血浆的疫苗相仿，但可避免其它血源性感染或疾病。
10.1 作用与用途 接种本品后使机体获得主动免疫保护。用于预防各种亚型的乙肝病毒感染(表面抗原阴性、转氨酶正常)，主要用于婴幼儿。
10.2 用法与用量 注射部位为上臂三角肌内。①一般感染者(包括婴儿、儿童和成人)，每次1 ml(10 μg)。免疫间隔为零月(注射当时)，1月及6月，共3针。②用于母亲乙肝表面抗原(特别是e抗原)阳性的新生儿应在出生后48 h之内注射，剂量为1 ml(20 μg)。注射间隔同上。③高危人群亦可用1 ml(20 μg)。
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11 重组人组织纤溶酶原激活剂(rh-t-PA)
本品具有抗凝作用。用于急性心肌梗塞的溶栓治疗。在发病6 h内给药，宜先用导管插入冠脉内梗塞处给药，然后再用静滴维持治疗。总量约100 mg(或1.25 mg/kg)。本品对血栓的血纤维蛋白的亲和性高，梗塞冠脉的再开通率高，出血的副作用小。
12 重组人表皮生长因子(rh-EGF)
12.1 作用与用途 本品对炎性细胞、成纤维细胞、表皮细胞、血管内皮细胞有趋化作用，使其向创伤部位移动、分裂增生。使伤口处纤维细胞大量增殖和胶原纤维明显积累，创面抗张强度显著增强。可缩短创面愈合时间，提高愈合质量。用于角膜、烧伤及手术等创伤的修复和愈合[12]。
12.2 用法与用量 局部用药，剂量根据本品剂型和创面的情况而定。浓度有人用2.5 μg/ml，但也有人用10～100 μg/ml。临床未见不良反应。
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参考文献
1.吴梧桐：生物化学与现代药学研究 中国药学杂志 1998；33(4)∶193
2.杜平等：CK靶向特异性基因治疗的前景 国外医学免疫学分册 1997；20(6)∶326
3.韩金祥等：基因工程制药研究发展状况 中国药学杂志 1996；31(7)∶432
4.蒋伯诚：基因重组药物 药学进展 1995；19(3)∶129
5.沈永年：生长激素的临床应用 中国新药与临床杂志 1998；17(6)∶377
6.张育才等：重组干扰素α-2a治疗病毒性中枢神经系统感染临床观察 中国医院药学杂志 1997；17(11)∶494
, 百拇医药
7.薛德联等：特尔立用于化疗所致白细胞减少症的疗效观察 中国药业 1999；8(1)∶44
8.吴梧桐等：我国生化药物的研究进展 药学进展 1996；20(4)∶211
9.张信红等：重组人粒细胞——巨噬细胞集落刺激因子引起高血压、急性左心衰竭1例 中国医院药学杂志 1994；14(8)∶380
10.赵玉芬：我国生物技术药物的临床应用 中国医院药学杂志 1996；16(8)∶349
11.安茂竹等：促红细胞生成素的不良反应及防治 中国医院药学杂志 1996；16(3)∶134
12.张永林等：重组人表皮生长因子研究进展及临床应用价值 中国药房 1998；9(4)∶185, 百拇医药