增液口服液的工艺优选及研究概述
作者：林毅宏 陈登丰 冯品光 陈 燕 林 勇
单位：林毅宏 陈登丰 冯品光 陈 燕 南平市中医院；林 勇 南平市第一医院
关键词：
海峡药学990309 增液口服液是根据清.吴鞠通《温病条辨》中之增液汤(由玄参、生地黄、山麦冬组成)[1]，用现代科学方法提取、精制而成的新制剂。本品在制备过程中，发现山麦冬水煎液不需用醇沉处理，即可过滤澄清；而玄参、生地黄必须要用乙醇沉淀，才能除去杂质。为了优选工艺的最佳条件，进行正交试验如下。
1 因子水平选择 将提取工艺归纳为4个因子、3个水平，正交表选用L9(34)[2](见表1)。
表1 因子水平表 水平
, http://www.100md.com
A
药材
B
加水倍数
C
煎煮次数*
D
醇沉浓度%**
1
山麦冬
8
1
0
, 百拇医药
2
玄参、地黄
10
2
60
3
山麦冬、玄参、地黄
12
3
75
*每次1h **浓缩液加入乙醇后溶液达到的醇浓度
2 考核指标选择 本品的质量指标是控制样品中正丁醇提取物(即正丁醇提取物mg/ml样品)[3]，计算提取率，结合样品的澄清度进行综合评价。正交试验结果及方差分析(见表2、3)。
, 百拇医药
表2 L9(34)正交表及试验结果 试验号
A
B
C
D
正丁醇
提取率%
澄清度
1
1
1
1
1
, 百拇医药
1.81
清
2
1
2
2
2
3.33
清
3
1
3
3
3
, http://www.100md.com
2.49
清
4
2
1
2
3
1.22
清
5
2
2
3
1
, http://www.100md.com
1.45
沉淀
6
2
3
1
2
0.94
清
7
3
1
3
2
, 百拇医药
1.13
清
8
3
2
1
3
0.62
清
9
3
3
2
1
, http://www.100md.com
1.00
沉淀
Ⅰ
7.63
4.16
3.37
4.26
Ⅱ
3.61
5.40
5.55
5.40
Ⅲ
, 百拇医药
2.75
4.43
5.07
4.33
Ⅰ/3
2.5433
1.3867
1.1233
1.4200
T＝13.99
Ⅱ/3
1.2033
1.8000
, http://www.100md.com
1.8500
1.8000
T2＝195.7201
Ⅲ/3
0.9167
1.4767
1.6900
1.4433
CT＝21.7466
极差R
1.6266
0.4133
, 百拇医药
0.7267
0.3800
离 差平方和S
4.524
0.283
0.875
0.272
表3 方差分析表 因子
S
自由度(df)
均方
F值
P值
, 百拇医药
A
4.524
2
2.262
16.622
0.057
C
0.875
2
0.437
3.214
0.237
误△(B+D)
, 百拇医药
0.555
4
0.139
3 讨论 环烯醚萜甙是玄参和地黄的重要药效成份(如玄参的哈巴甙，地黄的梓醇)[4]，麦冬皂甙是山麦冬的重要药效成份，这两类物质均可用水饱和的正丁醇从它们的水溶液中提取出来。因此，以正丁醇提取率作为指标。从正交试验结果(见表2)提示，因子：A1>A2>A3，B2>B3>B1，C2>C3>C1，D2>D3>D1。从方差分析结果(见表3)提示，4个因子中对正丁醇提取率的影响程度依次为A>C>BD，即影响最显著的为山麦冬和玄参，生地黄要分开煎煮(P＝0.057)；D因子虽为非主要因子，但对澄清度影响极大，如D1A2，D1A3样品有大量沉淀；而D1A1，D2A1，D3A1样品均澄清。因此，山麦冬煎液不需醇沉处理，而玄参、生地黄煎液一定要用乙醇沉淀，以D2为好，即浓缩液含醇量达60%。其它因子的最佳水平为B2C2，即加水10倍，煎煮2次。结合生产实际，优选出增液口服液的最佳制备工艺，即取山麦冬，加水10倍浸泡30min，煮沸2次，每次1h，滤过，滤液浓缩至适量，相对密度应不低于1.16(60℃)，静置备用。另取玄参，生地黄加水10倍，如上法提取，滤液浓缩至适量，加乙醇至含醇量达60%，搅拌，静置24h后滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量，相对密度应不低于1.03(60℃)。与山麦冬提取液合并，加入对羟基苯甲酸乙酯和苯甲酸适量，煮沸，冷却，调整药液至总量，静置48h，滤过，灌封，灭菌，即得。
, 百拇医药
4 按优选制订的工艺，连续生产3批增液口服液，结果正丁醇提取物及内在质量均能达到预期要求(见表4)。
表4 连续生产3批测定结果 批 号
药材(kg)
半成品L(d)
成品10ml/支
成品率
质量
山麦冬
玄参
地黄
山麦冬
玄参地黄
, 百拇医药
理论
实际
%
TLC
正丁醇
提取物
(mg/ml)
970325
92.4
115.4
92.4
90(1.17)
150(1.04)
, 百拇医药
30000
28690
95.6
+
9.69
970421
92.4
115.4
92.4
90(1.17)
150(1.05)
30000
28620
, 百拇医药
95.3
+
9.28
970513
92.4
115.4
92.4
90(1.18)
150(1.04)
30000
28710
95.7
+
, 百拇医药
9.51
增液口服液有养阴生津，增液润燥之功效；用于外感发热阴津亏损证或阴津亏损证便秘，症见：咽干，口燥，唇燥，五心烦热，大便干结，小便短赤，舌红少津等。经广州中医药大学第一附属医院、第二附属医院和福建省中医药研究院对472例(治疗组311例，对照组161例)进行临床研究，结果(见表5)。 表5 增液口服液对阴津亏损证的疗效分析 组 别
例数
临床痊愈
(%)
显 效
(%)
有 效
(%)
, 百拇医药
无 效
(%)
发热津亏
治疗组
142
48(33.8)
35(24.6)
42(29.6)
17(12.0)
对照组(金果饮)
71
14(19.7)
16(22.5)
, http://www.100md.com
25(35.2)
16(22.5)
津亏便秘
治疗组
169
46(27.2)
50(29.6)
50(29.6)
23(13.6)
对照组
(麻仁丸)
90
, 百拇医药 8(8.9)
21(23.3)
48(53.3)
13(14.4)
合 计
治疗组
311
94(30.2)
85(27.3)
92(29.6)
40(12.3)
对照组
, 百拇医药 161
22(13.7)
37(23.0)
73(45.3)
29(18.0)
治疗组痊愈率为30.2%，显效率27.3%，合计为57.5%；对照组痊愈率为13.7%，显效率23.0%，合计为36.7%，两组比较；差异有非常显著性意义(Ridit分析u＝4.2134，P<0.01)。
(福建省中医药研究院归筱铭研究员帮助设计正交试验和计算有关数据，特致谢!) 参考文献
1.清.吴瑭(鞠通)：温病条辨，北京，人民卫生出版社，1978；64
2.史秉璋等编著：实用医学统计手册，福州，福建科学技术出版社，1987；665
3.中华人民共和国卫生部[WS-196(z-045)98]部标准(试行)
4.徐国钧主编：生药学，北京，人民卫生出版社，1993；373，376
5.中华人民共和国卫生部《新药证书及生产批件》(98)Z-124号，《新药证书》(98)卫药证字Z-101号，1998年6月2日, 百拇医药
单位：林毅宏 陈登丰 冯品光 陈 燕 南平市中医院；林 勇 南平市第一医院
关键词：
海峡药学990309 增液口服液是根据清.吴鞠通《温病条辨》中之增液汤(由玄参、生地黄、山麦冬组成)[1]，用现代科学方法提取、精制而成的新制剂。本品在制备过程中，发现山麦冬水煎液不需用醇沉处理，即可过滤澄清；而玄参、生地黄必须要用乙醇沉淀，才能除去杂质。为了优选工艺的最佳条件，进行正交试验如下。
1 因子水平选择 将提取工艺归纳为4个因子、3个水平，正交表选用L9(34)[2](见表1)。
表1 因子水平表 水平
, http://www.100md.com
A
药材
B
加水倍数
C
煎煮次数*
D
醇沉浓度%**
1
山麦冬
8
1
0
, 百拇医药
2
玄参、地黄
10
2
60
3
山麦冬、玄参、地黄
12
3
75
*每次1h **浓缩液加入乙醇后溶液达到的醇浓度
2 考核指标选择 本品的质量指标是控制样品中正丁醇提取物(即正丁醇提取物mg/ml样品)[3]，计算提取率，结合样品的澄清度进行综合评价。正交试验结果及方差分析(见表2、3)。
, 百拇医药
表2 L9(34)正交表及试验结果 试验号
A
B
C
D
正丁醇
提取率%
澄清度
1
1
1
1
1
, 百拇医药
1.81
清
2
1
2
2
2
3.33
清
3
1
3
3
3
, http://www.100md.com
2.49
清
4
2
1
2
3
1.22
清
5
2
2
3
1
, http://www.100md.com
1.45
沉淀
6
2
3
1
2
0.94
清
7
3
1
3
2
, 百拇医药
1.13
清
8
3
2
1
3
0.62
清
9
3
3
2
1
, http://www.100md.com
1.00
沉淀
Ⅰ
7.63
4.16
3.37
4.26
Ⅱ
3.61
5.40
5.55
5.40
Ⅲ
, 百拇医药
2.75
4.43
5.07
4.33
Ⅰ/3
2.5433
1.3867
1.1233
1.4200
T＝13.99
Ⅱ/3
1.2033
1.8000
, http://www.100md.com
1.8500
1.8000
T2＝195.7201
Ⅲ/3
0.9167
1.4767
1.6900
1.4433
CT＝21.7466
极差R
1.6266
0.4133
, 百拇医药
0.7267
0.3800
离 差平方和S
4.524
0.283
0.875
0.272
表3 方差分析表 因子
S
自由度(df)
均方
F值
P值
, 百拇医药
A
4.524
2
2.262
16.622
0.057
C
0.875
2
0.437
3.214
0.237
误△(B+D)
, 百拇医药
0.555
4
0.139
3 讨论 环烯醚萜甙是玄参和地黄的重要药效成份(如玄参的哈巴甙，地黄的梓醇)[4]，麦冬皂甙是山麦冬的重要药效成份，这两类物质均可用水饱和的正丁醇从它们的水溶液中提取出来。因此，以正丁醇提取率作为指标。从正交试验结果(见表2)提示，因子：A1>A2>A3，B2>B3>B1，C2>C3>C1，D2>D3>D1。从方差分析结果(见表3)提示，4个因子中对正丁醇提取率的影响程度依次为A>C>BD，即影响最显著的为山麦冬和玄参，生地黄要分开煎煮(P＝0.057)；D因子虽为非主要因子，但对澄清度影响极大，如D1A2，D1A3样品有大量沉淀；而D1A1，D2A1，D3A1样品均澄清。因此，山麦冬煎液不需醇沉处理，而玄参、生地黄煎液一定要用乙醇沉淀，以D2为好，即浓缩液含醇量达60%。其它因子的最佳水平为B2C2，即加水10倍，煎煮2次。结合生产实际，优选出增液口服液的最佳制备工艺，即取山麦冬，加水10倍浸泡30min，煮沸2次，每次1h，滤过，滤液浓缩至适量，相对密度应不低于1.16(60℃)，静置备用。另取玄参，生地黄加水10倍，如上法提取，滤液浓缩至适量，加乙醇至含醇量达60%，搅拌，静置24h后滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加水适量，相对密度应不低于1.03(60℃)。与山麦冬提取液合并，加入对羟基苯甲酸乙酯和苯甲酸适量，煮沸，冷却，调整药液至总量，静置48h，滤过，灌封，灭菌，即得。
, 百拇医药
4 按优选制订的工艺，连续生产3批增液口服液，结果正丁醇提取物及内在质量均能达到预期要求(见表4)。
表4 连续生产3批测定结果 批 号
药材(kg)
半成品L(d)
成品10ml/支
成品率
质量
山麦冬
玄参
地黄
山麦冬
玄参地黄
, 百拇医药
理论
实际
%
TLC
正丁醇
提取物
(mg/ml)
970325
92.4
115.4
92.4
90(1.17)
150(1.04)
, 百拇医药
30000
28690
95.6
+
9.69
970421
92.4
115.4
92.4
90(1.17)
150(1.05)
30000
28620
, 百拇医药
95.3
+
9.28
970513
92.4
115.4
92.4
90(1.18)
150(1.04)
30000
28710
95.7
+
, 百拇医药
9.51
增液口服液有养阴生津，增液润燥之功效；用于外感发热阴津亏损证或阴津亏损证便秘，症见：咽干，口燥，唇燥，五心烦热，大便干结，小便短赤，舌红少津等。经广州中医药大学第一附属医院、第二附属医院和福建省中医药研究院对472例(治疗组311例，对照组161例)进行临床研究，结果(见表5)。 表5 增液口服液对阴津亏损证的疗效分析 组 别
例数
临床痊愈
(%)
显 效
(%)
有 效
(%)
, 百拇医药
无 效
(%)
发热津亏
治疗组
142
48(33.8)
35(24.6)
42(29.6)
17(12.0)
对照组(金果饮)
71
14(19.7)
16(22.5)
, http://www.100md.com
25(35.2)
16(22.5)
津亏便秘
治疗组
169
46(27.2)
50(29.6)
50(29.6)
23(13.6)
对照组
(麻仁丸)
90
, 百拇医药 8(8.9)
21(23.3)
48(53.3)
13(14.4)
合 计
治疗组
311
94(30.2)
85(27.3)
92(29.6)
40(12.3)
对照组
, 百拇医药 161
22(13.7)
37(23.0)
73(45.3)
29(18.0)
治疗组痊愈率为30.2%，显效率27.3%，合计为57.5%；对照组痊愈率为13.7%，显效率23.0%，合计为36.7%，两组比较；差异有非常显著性意义(Ridit分析u＝4.2134，P<0.01)。
(福建省中医药研究院归筱铭研究员帮助设计正交试验和计算有关数据，特致谢!) 参考文献
1.清.吴瑭(鞠通)：温病条辨，北京，人民卫生出版社，1978；64
2.史秉璋等编著：实用医学统计手册，福州，福建科学技术出版社，1987；665
3.中华人民共和国卫生部[WS-196(z-045)98]部标准(试行)
4.徐国钧主编：生药学，北京，人民卫生出版社，1993；373，376
5.中华人民共和国卫生部《新药证书及生产批件》(98)Z-124号，《新药证书》(98)卫药证字Z-101号，1998年6月2日, 百拇医药