正交试验优选替硝唑注射液的生产工艺
作者：袁 曦 林功舟 洪 清 李旭辉 林秀钦
单位：福建医科大学附属第一医院
关键词：替硝唑；注射液；正交试验；生产工艺
海峡药学990305 摘要 在其它检查项目均合格前提下，以替硝唑百分标示量为指标，运用正交试验优选替硝唑生产工艺。主要考察了活性炭用量，初配液的pH值和初配液浓度3个因素对其成品质量的影响，并应用直观分析、方差分析结果评定因素的影响大小。通过正交试验得出，采用活性炭用量为1.0%，初配液pH值为4.5，初配液浓度为40%时为最佳配制工艺条件，成品合格率和澄明度均提高。
替硝唑(Tinidazole，TNZ)是一硝苯咪唑类衍生物，替硝唑注射液在临床上常用于防治厌氧菌的感染。在其生产工艺中，影响替硝唑注射液中替硝唑含量的因素有活性炭用量、初配液pH值等因素。活性炭对替硝唑有较强的吸附作用，致使其输液成品中替硝唑含量有不同程度的下降。为保证其成品质量，减少原料的损失，提高成品合格率，我们采用正交试验，考察了活性炭用量对替硝唑的吸附作用，初配液pH值和初配液浓度对成品质量的影响，为生产提供理论依据，现报道如下。
, 百拇医药
1 实验仪器与材料 751-GW分光光度计(中国上海分析仪器厂)；pHs-25型酸度计(上海分析仪器厂无锡分厂)。KLM-B快速冷却灭菌器(山东新华医疗器械厂)；注射用替硝唑(浙江可立思安制药公司)；注射用葡萄糖(华北制药康欣有限公司)；767针用活性炭(上海交化总厂活性炭厂)。
2 实验方法与结果
2.1 正交试验设计 分析了我院现生产的替硝唑注射液，其成品含量较理论值降低高达30%，因此投料量要响应增加约30%。其中一个因素是活性炭对替硝唑的吸附作用，故在顾及成品内在质量的前提下，降低活性炭用量可提高替硝唑含量。据文献报道[1，2]，成品中替硝唑含量还与初配液的pH值及浓度有关。经几次初步实验后，本实验选择对活性炭用量，初配液pH值和浓度3个因素进行考察，每个因素取3个水平，取L9(34)正交实验表设计方案，设计因素水平(见表1)，按设计表共进行9组试验。
, 百拇医药
表1 因素水平表 水平
活性炭用量(%)
(A)
初配液pH值
(B)
初配液浓度(%)
(C)
1
1.0
3.5
80
2
1.5
, 百拇医药
4.5
60
3
2.0
5.5
40
2.2 供试品的制备 按正交实验表设计方案配制9组供试品。分别取3个水平量的注射液用水，各加入替硝唑4g，葡萄糖55g，加热搅拌使溶解，冷却，分别调节pH值为3.5、4.5、5.5，然后再分别加入适量活性炭1%、1.5%、2.0%，煮沸15min，趁热脱炭滤过至澄明，加滤过的注射用水至1000ml，灌封，经115℃、40min灭菌，即得。成品按中华人民共和国卫生部标准(试行)，WS-118(X-103)-96，替硝唑注射液项下进行全项检验。
2.3 替硝唑的含量测定 分别精密量取供试品3ml置100ml量瓶中，加水稀释至每含替硝唑12μg的溶液，依法[3]在317nm波长处测定吸光度。
, 百拇医药
2.4 数据处理及结果分析 在药检其余项目均合格的情况下，以成品中替硝唑标示量的百分量为指标值，进行直观分析、方差分析数据处理。结果及计算(见表2，3)表2 正交试验方案及结果 试验号
因 素
替硝唑注射液
成品百分标示
量(%)(yi)
A
B
C
1
1
1
, 百拇医药
1
1
92.8
2
1
2
2
2
95.9
3
1
3
3
3
, 百拇医药
93.4
4
2
1
2
3
87.2
5
2
2
3
1
91.4
6
, 百拇医药
2
3
1
2
86.8
7
3
1
3
2
83.4
8
3
2
, http://www.100md.com
1
3
84.2
9
3
3
2
1
82.7
Ⅰ
282.1
263.4
263.8
266.9
, 百拇医药
Ⅱ
265.4
271.5
265.8
266.1
Ⅲ
250.3
262.9
268.2
264.8
R
31.8
8.6
, http://www.100md.com
4.4
2.1
Ⅰ2
79580.41
69379.56
69590.44
71235.61
Ⅱ2
70437.16
73712.25
70649.64
70809.21
, 百拇医药
Ⅲ2
62650.09
69116.41
71931.24
70119.04
SSj
168.68
15.53
3.23
0.75
CT＝G2/n＝70720.54
, http://www.100md.com 3 讨论 方差分析结果表明，因素A对成品中替硝唑的含量影响有高度显著性差异(P<0.01)；因素B对成品中替硝唑的含量影响有显著性差异(P<0.05)；因素C则影响不大。因素影响的大小顺序为A>B。根据表2直观分析结果，最佳组合为A1B2C3，既最佳生产工艺为：活性炭用量为1.0%，初配液pH值为4.5，初配液浓度为40%。在生产中要严格控制活性炭用量和初配液pH值。我院按上述生产工艺制备了27个批号的替硝唑注射液，成品澄明度都在90%以上，药检合格率为100%，并节省了大量的原材料。表3 方差分析表 变异来源
离均差平方和
自由度
均方
F值
P值
, 百拇医药
A
168.68
2
84.34
225.24
0.004
B
15.53
2
7.77
20.75
0.046
C
, 百拇医药
3.23
2
1.62
4.32
SSe
0.75
2
0.38
F1-0.01(2.2)＝99 F1-0.05(2.2)＝19 F1-0.10(2.2)＝9
作者简介：林秀钦 福建医科大学药专1999届实习生
参考文献
1.顾宜等：替硝唑注射液的研制第四军医大学学报1997；178(1)：89。
2.刘晓箐等：活性炭对替硝唑注射液含量的影响海峡药学1997；18(增)：77
3.中华人民共和国卫生部标准(试行)：替硝唑注射液，WS-118(X-103)-96, 百拇医药
单位：福建医科大学附属第一医院
关键词：替硝唑；注射液；正交试验；生产工艺
海峡药学990305 摘要 在其它检查项目均合格前提下，以替硝唑百分标示量为指标，运用正交试验优选替硝唑生产工艺。主要考察了活性炭用量，初配液的pH值和初配液浓度3个因素对其成品质量的影响，并应用直观分析、方差分析结果评定因素的影响大小。通过正交试验得出，采用活性炭用量为1.0%，初配液pH值为4.5，初配液浓度为40%时为最佳配制工艺条件，成品合格率和澄明度均提高。
替硝唑(Tinidazole，TNZ)是一硝苯咪唑类衍生物，替硝唑注射液在临床上常用于防治厌氧菌的感染。在其生产工艺中，影响替硝唑注射液中替硝唑含量的因素有活性炭用量、初配液pH值等因素。活性炭对替硝唑有较强的吸附作用，致使其输液成品中替硝唑含量有不同程度的下降。为保证其成品质量，减少原料的损失，提高成品合格率，我们采用正交试验，考察了活性炭用量对替硝唑的吸附作用，初配液pH值和初配液浓度对成品质量的影响，为生产提供理论依据，现报道如下。
, 百拇医药
1 实验仪器与材料 751-GW分光光度计(中国上海分析仪器厂)；pHs-25型酸度计(上海分析仪器厂无锡分厂)。KLM-B快速冷却灭菌器(山东新华医疗器械厂)；注射用替硝唑(浙江可立思安制药公司)；注射用葡萄糖(华北制药康欣有限公司)；767针用活性炭(上海交化总厂活性炭厂)。
2 实验方法与结果
2.1 正交试验设计 分析了我院现生产的替硝唑注射液，其成品含量较理论值降低高达30%，因此投料量要响应增加约30%。其中一个因素是活性炭对替硝唑的吸附作用，故在顾及成品内在质量的前提下，降低活性炭用量可提高替硝唑含量。据文献报道[1，2]，成品中替硝唑含量还与初配液的pH值及浓度有关。经几次初步实验后，本实验选择对活性炭用量，初配液pH值和浓度3个因素进行考察，每个因素取3个水平，取L9(34)正交实验表设计方案，设计因素水平(见表1)，按设计表共进行9组试验。
, 百拇医药
表1 因素水平表 水平
活性炭用量(%)
(A)
初配液pH值
(B)
初配液浓度(%)
(C)
1
1.0
3.5
80
2
1.5
, 百拇医药
4.5
60
3
2.0
5.5
40
2.2 供试品的制备 按正交实验表设计方案配制9组供试品。分别取3个水平量的注射液用水，各加入替硝唑4g，葡萄糖55g，加热搅拌使溶解，冷却，分别调节pH值为3.5、4.5、5.5，然后再分别加入适量活性炭1%、1.5%、2.0%，煮沸15min，趁热脱炭滤过至澄明，加滤过的注射用水至1000ml，灌封，经115℃、40min灭菌，即得。成品按中华人民共和国卫生部标准(试行)，WS-118(X-103)-96，替硝唑注射液项下进行全项检验。
2.3 替硝唑的含量测定 分别精密量取供试品3ml置100ml量瓶中，加水稀释至每含替硝唑12μg的溶液，依法[3]在317nm波长处测定吸光度。
, 百拇医药
2.4 数据处理及结果分析 在药检其余项目均合格的情况下，以成品中替硝唑标示量的百分量为指标值，进行直观分析、方差分析数据处理。结果及计算(见表2，3)表2 正交试验方案及结果 试验号
因 素
替硝唑注射液
成品百分标示
量(%)(yi)
A
B
C
1
1
1
, 百拇医药
1
1
92.8
2
1
2
2
2
95.9
3
1
3
3
3
, 百拇医药
93.4
4
2
1
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1
3
84.2
9
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82.7
Ⅰ
282.1
263.4
263.8
266.9
, 百拇医药
Ⅱ
265.4
271.5
265.8
266.1
Ⅲ
250.3
262.9
268.2
264.8
R
31.8
8.6
, http://www.100md.com
4.4
2.1
Ⅰ2
79580.41
69379.56
69590.44
71235.61
Ⅱ2
70437.16
73712.25
70649.64
70809.21
, 百拇医药
Ⅲ2
62650.09
69116.41
71931.24
70119.04
SSj
168.68
15.53
3.23
0.75
CT＝G2/n＝70720.54
, http://www.100md.com 3 讨论 方差分析结果表明，因素A对成品中替硝唑的含量影响有高度显著性差异(P<0.01)；因素B对成品中替硝唑的含量影响有显著性差异(P<0.05)；因素C则影响不大。因素影响的大小顺序为A>B。根据表2直观分析结果，最佳组合为A1B2C3，既最佳生产工艺为：活性炭用量为1.0%，初配液pH值为4.5，初配液浓度为40%。在生产中要严格控制活性炭用量和初配液pH值。我院按上述生产工艺制备了27个批号的替硝唑注射液，成品澄明度都在90%以上，药检合格率为100%，并节省了大量的原材料。表3 方差分析表 变异来源
离均差平方和
自由度
均方
F值
P值
, 百拇医药
A
168.68
2
84.34
225.24
0.004
B
15.53
2
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20.75
0.046
C
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3.23
2
1.62
4.32
SSe
0.75
2
0.38
F1-0.01(2.2)＝99 F1-0.05(2.2)＝19 F1-0.10(2.2)＝9
作者简介：林秀钦 福建医科大学药专1999届实习生
参考文献
1.顾宜等：替硝唑注射液的研制第四军医大学学报1997；178(1)：89。
2.刘晓箐等：活性炭对替硝唑注射液含量的影响海峡药学1997；18(增)：77
3.中华人民共和国卫生部标准(试行)：替硝唑注射液，WS-118(X-103)-96, 百拇医药