小檗碱与山莨菪碱的降血糖作用
作者：范育斌 吴振华 方玉树
单位：莆田市涵江医院
关键词：
海峡药学990452 糖尿病属中医“消渴”范畴，是一种严重危害人类健康的疾病，人群发病率为1%～5%，它与癌症，心血管疾病同样被视为世界性三大疾病。由于病因未阐明，尚无根治药物，临床对开发新药寄予厚望。现代学者通过单味中药降血糖作用及其临床治疗进行科学论证，为临床治疗2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)提供了更多更新的思路。为此，本文就国内近年来单味中药活性成份的生物碱的降血糖作用及其临床治疗2型糖尿病的概况作一综述，希对临床有所裨益。
1 小檗碱
1.1 历史简况
黄连、黄柏、三颗针中含有小檗碱，为其主要成份。黄柏、三颗针单用治疗“消渴”医籍未见记载，而医史文献曾记载黄连可用于治疗消渴病，《本草纲目》记载黄连有“止消渴”的作用[1]。宗《千金方》黄连丸之清养并用，许多医家[2～4]以黄连丸加味治疗糖尿病，效果良好。
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1.2 药理研究
1.2.1 小檗碱作为一种有效的抗菌药，主要用于肠道感染、菌痢，大量的药理学研究有降血糖作用。有人报道，用小檗碱给小鼠每天灌胃一次，发现有明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖；每天按50 mg/kg，连续灌胃15 d，使自发性糖尿病小鼠血糖下降22%[5]。陈氏采用给小鼠灌服黄连水煎服1 g/kg以上时，可降低正常小鼠血糖，且有一定的量效关系；对正常小鼠灌服小檗碱40、80、120 mg/kg时，能显著地降低其血糖，亦成明显的量效关系；小檗碱还可对抗肾上腺素引起的正常小鼠血糖升高；同时，还可对抗注射葡萄糖后引起的血糖升高现象，并通过抑制糖元异生，产生有效的降糖作用；证实尚具有降血胆固醇和抗血小板聚集作用[6]。刘氏等用酶动力学抑制实验，观察了小檗碱等对醛糖还原酶的抑制作用，认为应用小檗碱有可能防止慢性糖尿病并发症的发生与发展[7]。
1.2.2 小檗碱治疗2型糖尿病的药理作用是多方面的。小檗碱可减轻糖尿病情况下存在的氧化过激反应，使谷胱甘肽还原酶、过氧化物岐化酶的活力提高，又可促进胰岛β细胞的再生及功能[8]；小檗碱能降低交感神经活性，对肾上腺皮质功能有抑制作用，从而使糖元异生，分解减少，胰岛素代谢迟缓，周围组织对胰岛素敏感[9]；小檗碱不影响胰岛素的分泌，也不影响肝细胞胰岛素受体的数目与亲和力，其作用可能为受体后效应；同时，降血压、降血脂、抗血小板聚集作用有利于改善糖尿病状态下的脂代谢和凝血异常[10]。
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1.3 临床治疗
1.3.1 疗效观察 临床应用小檗碱治疗2型糖尿病疗效较好。倪氏等用小檗碱治疗2型糖尿病60例的临床疗效及动物实验研究，结果表明，小檗碱有明显的降血糖作用，患者临床症状基本消失，血清胰岛素水平上升，临床总有效率可达90.0%，无明显副作用；还可使血清胆固醇明显降低，β脂蛋白及甘油三酯也有下降趋势；对部分患者有降血压作用。通过实验动物病理检查胰岛β细胞的观察表明，小檗碱有促进β细胞的修复作用[11]。童氏应用小檗碱每日1.2 g，分早、中、晚餐前服，对2型糖尿病49例进行临床观察，总有效率为63.3%，显示有较好的降血糖作用，认为可作用2型糖尿病的辅助治疗[8]。王氏对30例2型的糖尿病病人口服小檗碱0.4 g/次，3次/日，疗程为1～3个月，总有效率为92.0%，对血糖正常者无明显影响(P>0.01)[12]。胡氏等对糠尿病患者，在严格控制饮食治疗的基础上，单用小檗碱治疗，空腹血糖小于8.33 mmol.L-1者，每次0.4 g；空腹血糖8.33～13.90 mmol.L-1者，每次0.5 g；大于13.90 mmol.L-1者，每次0.6 g；总有效率可达90.0%[13]。
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1.3.2 疗效对照分析 崔氏用小檗碱加小剂量达美康治疗老年2型糖尿病，对照组18例单用小檗碱，0.3～0.5 g/次，3次/d，总有效率72.3%；治疗组40例用小檗碱(剂量同上)加达美康(80 mg/次～160 mg/次，3次/d)治疗，总有效率95.0%；第三组单用达美康(80～160 mg/次，3次/d)治疗，总有效率为70.0%；说明小檗碱加小剂量达美康疗较较好，单用小檗碱的疗效与达美康相似[14]。于氏等将2型糖尿病患者随机分为两组，小檗碱组75例服药0.5～1.0 g 3次/d，治疗期间血糖下降正常后改用0.5 g，3次/d维持；糖适平组66例服药30 mg～60 mg 3次/d，共观察3个月。结果，全部病例多饮、多食、多尿症状在服药2周消失和血糖下降时间一致，治疗后血糖、糖化血红蛋白均下降(P>0.01)；小檗碱组与糖适平组有效率分别为69.33%(52/75)和66.67%(44/66)。本文资料表明，小檗碱的降糖作用不一定通过酵解的途径实现，也不是通过胰岛素的分泌和释放，其作用可能为受体后效应[15]。综上所述，用小檗碱治疗2型糖尿病确有一定疗效。
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2 山莨菪碱
山莨菪碱为我国特产茄科植物山莨菪碱中提取的一种生物碱，通称654，天然品称654-1，人工合成品称654-2。本品为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，作用与阿托品相似或稍弱。现已将山莨菪碱用于治疗糖尿病的报道，张吉顺等用山莨菪碱治疗糠尿病65例，其中33例采用D-860，优降变胰岛素等治疗无效者，诊断后即停用原来的药物，并先行单纯饮食控制1个月后2次空腹血糖仍>8.34 mmol/L者开始治疗。静脉组34例，山莨菪碱20 mg～40 mg开始，溶于500 ml生理盐水静滴，每日1次。逐日递增10 mg～20 mg，达2 mg/(kg.d)后维持4周。结果4周起效者29例(85.3%)，显效21例(61.77%)，有效9例(26.47%)，无效4例(11.76%)，总有效率88.24%。口服组31例，总有效率80.6%，其疗效与静脉组相比无显著性差异，均表明山莨菪碱降血糖作用满意，其降糖机理不明，尚需进一步研究[16]。
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3 展望
近年对中药活性成分的降血糖作用及其临床治疗2型糖尿病研究取得了许多成果，单味中药生物碱在这方面的研究亦有一定进展。但笔者认为，今后应进一步加强这方面的研究：①深入进行药效学研究，进一步阐明中药生物碱的降糖机理，为治疗2型糖尿病开辟一条新途径；②在提取单体的基础上，努力加强剂型研究，以满足临床用药需要；③中药生物碱特别是小檗碱具有降血糖作用的同时有降血压、降血脂及其抗感染等作用，对防治糖尿病的并发症亦有意义；④倘若临床进一步验证小檗碱的疗效与达美康和糖适平的作用相似，作为需要较长期服药的Ⅱ型糖尿病患者，可明显减轻经济负担；⑤与其它治疗Ⅱ型糖尿病的药物相比较，中药生物碱具有较小副作用的优点显而易见。中药生物碱治疗糖尿病只是一个开端，今后应努力发掘，加以提高。
参考文献
1 李时珍：本草纲目，北京，人民卫生出版社，1977∶771
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2 马坤范：“糖尿灵”治疗老年糖尿病43例上海中医杂志1993；(1)∶9
3 梁晓春等：金芪降糖片治疗气阴两虚火旺型DM临床与实验研究中国中西医结合杂志1993；13(10)∶587
4 梁晓春等：降糖中药片对气阴两虚型糖尿病患者RBC—SDD.Ins.AchE的影响中医杂志1994；35(7)∶414
5 王本样主编：新编中药学辞典，天津，科学技术出版社，1996；108
6 陈其明等：黄连及小檗碱降血糖作用的研究药学学报1986；21(6)∶401
7 刘长山等；7种药物对醛糖还原酶的抑制作用中国中药杂志1997；22(6)∶372
8 童金花：黄连素片治疗2型糖尿病49例临床观察新中医1997；29(3)∶33
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9 陈德志等：对糖尿病合并急性感染对胰岛代谢变化的观察中国糖尿病杂志1995；3(3)∶408
10 黄国才等：小檗碱对兔血小板TXA2和血浆中PGI2生成的影响中国药理学报1991；12(6)∶526
11 倪艳霞等：黄连素治疗2型糖尿病60例疗效观察及实验研究.中国中西医结合杂志1988；8(12)∶711
12 王敬先：黄连素治疗2型糖尿病30例疗效观察河北中医1990；12(3)∶10
13 胡发光等：黄连素治疗2型糖尿病60例临床疗效观察实用中西医结合杂志1995；8(6)∶358
14 崔兴来：黄连素和达美康治疗2型糖尿病疗效分析中国中西医结合杂志1993；13(10)∶620
15 于棉荣等：黄连素治疗NIDDM 75例疗效观察北京医学1994；16(2)∶117
16 张吉顺等：山莨菪碱治疗糖尿病65例中国中西医结合杂志1993；13(11)∶678, http://www.100md.com
单位：莆田市涵江医院
关键词：
海峡药学990452 糖尿病属中医“消渴”范畴，是一种严重危害人类健康的疾病，人群发病率为1%～5%，它与癌症，心血管疾病同样被视为世界性三大疾病。由于病因未阐明，尚无根治药物，临床对开发新药寄予厚望。现代学者通过单味中药降血糖作用及其临床治疗进行科学论证，为临床治疗2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)提供了更多更新的思路。为此，本文就国内近年来单味中药活性成份的生物碱的降血糖作用及其临床治疗2型糖尿病的概况作一综述，希对临床有所裨益。
1 小檗碱
1.1 历史简况
黄连、黄柏、三颗针中含有小檗碱，为其主要成份。黄柏、三颗针单用治疗“消渴”医籍未见记载，而医史文献曾记载黄连可用于治疗消渴病，《本草纲目》记载黄连有“止消渴”的作用[1]。宗《千金方》黄连丸之清养并用，许多医家[2～4]以黄连丸加味治疗糖尿病，效果良好。
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1.2 药理研究
1.2.1 小檗碱作为一种有效的抗菌药，主要用于肠道感染、菌痢，大量的药理学研究有降血糖作用。有人报道，用小檗碱给小鼠每天灌胃一次，发现有明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖；每天按50 mg/kg，连续灌胃15 d，使自发性糖尿病小鼠血糖下降22%[5]。陈氏采用给小鼠灌服黄连水煎服1 g/kg以上时，可降低正常小鼠血糖，且有一定的量效关系；对正常小鼠灌服小檗碱40、80、120 mg/kg时，能显著地降低其血糖，亦成明显的量效关系；小檗碱还可对抗肾上腺素引起的正常小鼠血糖升高；同时，还可对抗注射葡萄糖后引起的血糖升高现象，并通过抑制糖元异生，产生有效的降糖作用；证实尚具有降血胆固醇和抗血小板聚集作用[6]。刘氏等用酶动力学抑制实验，观察了小檗碱等对醛糖还原酶的抑制作用，认为应用小檗碱有可能防止慢性糖尿病并发症的发生与发展[7]。
1.2.2 小檗碱治疗2型糖尿病的药理作用是多方面的。小檗碱可减轻糖尿病情况下存在的氧化过激反应，使谷胱甘肽还原酶、过氧化物岐化酶的活力提高，又可促进胰岛β细胞的再生及功能[8]；小檗碱能降低交感神经活性，对肾上腺皮质功能有抑制作用，从而使糖元异生，分解减少，胰岛素代谢迟缓，周围组织对胰岛素敏感[9]；小檗碱不影响胰岛素的分泌，也不影响肝细胞胰岛素受体的数目与亲和力，其作用可能为受体后效应；同时，降血压、降血脂、抗血小板聚集作用有利于改善糖尿病状态下的脂代谢和凝血异常[10]。
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1.3 临床治疗
1.3.1 疗效观察 临床应用小檗碱治疗2型糖尿病疗效较好。倪氏等用小檗碱治疗2型糖尿病60例的临床疗效及动物实验研究，结果表明，小檗碱有明显的降血糖作用，患者临床症状基本消失，血清胰岛素水平上升，临床总有效率可达90.0%，无明显副作用；还可使血清胆固醇明显降低，β脂蛋白及甘油三酯也有下降趋势；对部分患者有降血压作用。通过实验动物病理检查胰岛β细胞的观察表明，小檗碱有促进β细胞的修复作用[11]。童氏应用小檗碱每日1.2 g，分早、中、晚餐前服，对2型糖尿病49例进行临床观察，总有效率为63.3%，显示有较好的降血糖作用，认为可作用2型糖尿病的辅助治疗[8]。王氏对30例2型的糖尿病病人口服小檗碱0.4 g/次，3次/日，疗程为1～3个月，总有效率为92.0%，对血糖正常者无明显影响(P>0.01)[12]。胡氏等对糠尿病患者，在严格控制饮食治疗的基础上，单用小檗碱治疗，空腹血糖小于8.33 mmol.L-1者，每次0.4 g；空腹血糖8.33～13.90 mmol.L-1者，每次0.5 g；大于13.90 mmol.L-1者，每次0.6 g；总有效率可达90.0%[13]。
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1.3.2 疗效对照分析 崔氏用小檗碱加小剂量达美康治疗老年2型糖尿病，对照组18例单用小檗碱，0.3～0.5 g/次，3次/d，总有效率72.3%；治疗组40例用小檗碱(剂量同上)加达美康(80 mg/次～160 mg/次，3次/d)治疗，总有效率95.0%；第三组单用达美康(80～160 mg/次，3次/d)治疗，总有效率为70.0%；说明小檗碱加小剂量达美康疗较较好，单用小檗碱的疗效与达美康相似[14]。于氏等将2型糖尿病患者随机分为两组，小檗碱组75例服药0.5～1.0 g 3次/d，治疗期间血糖下降正常后改用0.5 g，3次/d维持；糖适平组66例服药30 mg～60 mg 3次/d，共观察3个月。结果，全部病例多饮、多食、多尿症状在服药2周消失和血糖下降时间一致，治疗后血糖、糖化血红蛋白均下降(P>0.01)；小檗碱组与糖适平组有效率分别为69.33%(52/75)和66.67%(44/66)。本文资料表明，小檗碱的降糖作用不一定通过酵解的途径实现，也不是通过胰岛素的分泌和释放，其作用可能为受体后效应[15]。综上所述，用小檗碱治疗2型糖尿病确有一定疗效。
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2 山莨菪碱
山莨菪碱为我国特产茄科植物山莨菪碱中提取的一种生物碱，通称654，天然品称654-1，人工合成品称654-2。本品为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，作用与阿托品相似或稍弱。现已将山莨菪碱用于治疗糖尿病的报道，张吉顺等用山莨菪碱治疗糠尿病65例，其中33例采用D-860，优降变胰岛素等治疗无效者，诊断后即停用原来的药物，并先行单纯饮食控制1个月后2次空腹血糖仍>8.34 mmol/L者开始治疗。静脉组34例，山莨菪碱20 mg～40 mg开始，溶于500 ml生理盐水静滴，每日1次。逐日递增10 mg～20 mg，达2 mg/(kg.d)后维持4周。结果4周起效者29例(85.3%)，显效21例(61.77%)，有效9例(26.47%)，无效4例(11.76%)，总有效率88.24%。口服组31例，总有效率80.6%，其疗效与静脉组相比无显著性差异，均表明山莨菪碱降血糖作用满意，其降糖机理不明，尚需进一步研究[16]。
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3 展望
近年对中药活性成分的降血糖作用及其临床治疗2型糖尿病研究取得了许多成果，单味中药生物碱在这方面的研究亦有一定进展。但笔者认为，今后应进一步加强这方面的研究：①深入进行药效学研究，进一步阐明中药生物碱的降糖机理，为治疗2型糖尿病开辟一条新途径；②在提取单体的基础上，努力加强剂型研究，以满足临床用药需要；③中药生物碱特别是小檗碱具有降血糖作用的同时有降血压、降血脂及其抗感染等作用，对防治糖尿病的并发症亦有意义；④倘若临床进一步验证小檗碱的疗效与达美康和糖适平的作用相似，作为需要较长期服药的Ⅱ型糖尿病患者，可明显减轻经济负担；⑤与其它治疗Ⅱ型糖尿病的药物相比较，中药生物碱具有较小副作用的优点显而易见。中药生物碱治疗糖尿病只是一个开端，今后应努力发掘，加以提高。
参考文献
1 李时珍：本草纲目，北京，人民卫生出版社，1977∶771
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2 马坤范：“糖尿灵”治疗老年糖尿病43例上海中医杂志1993；(1)∶9
3 梁晓春等：金芪降糖片治疗气阴两虚火旺型DM临床与实验研究中国中西医结合杂志1993；13(10)∶587
4 梁晓春等：降糖中药片对气阴两虚型糖尿病患者RBC—SDD.Ins.AchE的影响中医杂志1994；35(7)∶414
5 王本样主编：新编中药学辞典，天津，科学技术出版社，1996；108
6 陈其明等：黄连及小檗碱降血糖作用的研究药学学报1986；21(6)∶401
7 刘长山等；7种药物对醛糖还原酶的抑制作用中国中药杂志1997；22(6)∶372
8 童金花：黄连素片治疗2型糖尿病49例临床观察新中医1997；29(3)∶33
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9 陈德志等：对糖尿病合并急性感染对胰岛代谢变化的观察中国糖尿病杂志1995；3(3)∶408
10 黄国才等：小檗碱对兔血小板TXA2和血浆中PGI2生成的影响中国药理学报1991；12(6)∶526
11 倪艳霞等：黄连素治疗2型糖尿病60例疗效观察及实验研究.中国中西医结合杂志1988；8(12)∶711
12 王敬先：黄连素治疗2型糖尿病30例疗效观察河北中医1990；12(3)∶10
13 胡发光等：黄连素治疗2型糖尿病60例临床疗效观察实用中西医结合杂志1995；8(6)∶358
14 崔兴来：黄连素和达美康治疗2型糖尿病疗效分析中国中西医结合杂志1993；13(10)∶620
15 于棉荣等：黄连素治疗NIDDM 75例疗效观察北京医学1994；16(2)∶117
16 张吉顺等：山莨菪碱治疗糖尿病65例中国中西医结合杂志1993；13(11)∶678, http://www.100md.com