药物传递系统和传递策略
作者：王 瓞 宣海星 林其谁
单位：中国科学院上海生物化学研究所分子生物学国家重点实验室，上海200031
关键词：药物；传递；聚合体；脂质体
药物生物技术990314
摘 要 一种药物被聚合物或脂质体包裹或吸附，其使用安全性和效率能被极大地改善，并且使新的治疗成为可能。这将为促进可降解材料的设计、智能化传递系统和探讨体内各类传递途径等主动性研究提供了原动力。
Drug Delivery Systems and Strategies
Wang Die, Xuan Haixing, Lin Qishui
(Shanghai Institute of Biochemistry Chinese academey of sciences, State Key Laboratory of Molecular Biology, Shanghai 200031)
, 百拇医药
Abstract When a pharmaceutical agent is encapsulated within, or attached to, a polymer or liposome, drug safety and efficacy can be greatly improved and new th erapies are possible. This has provided the impetus for active study of the design of degradable materials, intelligent delivery systems and approaches for deli very through different portals in the body.
Key Words Drug, Delivery, Polymer, Liposome
新型药物传递系统的优点包括：(1)在治疗允许范围内维持药物水平。(2)减少靶向传递对特定细胞或组织的伤害。(3)减少所需的药物种类。(4)降低用药剂量，减少药物副反应。(5)促进半衰期较短药剂的给药(如蛋白质、多肽)。但药物传递系统的发展尚有亟待改进之处：(1)传递系统的材料及其分解产物存在的毒性和使用安全性问题。(2)由系统本身或嵌入方法所引起的不适。(3)传递系统或使用的微传递胶囊价格昂贵。
, 百拇医药
药物传递按其功能特点大致可分为三种类型[1]。
1 聚合体-药物传递系统
药物聚合体系统的传递机制为：①药物从系统中扩散。②通过化学或酶反应导致系统降解。③系统渗透和膨胀产生溶解作用[2]。
药物使用聚合体系统，方法之一是药物被包裹在坚固的聚合物内，然后被注入或移植到体内。早期系统使用不可降解的聚合物，药物依靠膜调控渗透，例如硅橡胶可在长时间内不断释放小分子亲脂性药物，如可在体内缓慢释放长达5年以硅胶胶囊包裹的避孕药物-Norplant。然而这种方法不能传递离子型或是Mr超过400的药物，因为此类药物不能通过聚合物渗透出来。为解决这个问题，药物以高浓度嵌入有许多可与外界连接的多聚微孔的基质系统中，药物能通过这些微孔缓慢释放。最初的研究是利用乙烯乙烯基乙酸共聚物或不同种类的水凝胶作为聚合模型，其后发展出生物可降解的材料(如乳酸、葡萄糖酸共聚物)。可降解的聚合体系统与微孔渗透的系统一样能调控药物释放，这为体内注射提供了基础，使原本在体内只能维持很短时间的多肽激素延长至1～4月。迄今为止美国每年有30万病人通过这类方法治疗前列腺癌、子宫内膜易位症和青春期早熟等疾病。
, 百拇医药
与物理包裹相对应，水溶性聚合物的化学结合能赋予药物新的特性：减少免疫原性或带来组织靶向性等。例如能延长腺苷脱氨酶(Adenosinedeaminase,ADA)和天门冬酰氨酶等大分子药物的生物半衰期，通过药物分子与聚乙二醇(Polyethyleneglycol,PEG)结合来减少免疫原性，这产生了与ADA缺乏和急性成淋巴细胞白血病相关的综合免疫缺陷疾病的新疗法。就组织靶向性而言，可降解的非致免疫的水溶性聚合物与药物化学结合，最理想的情况是一旦到达靶点(例如肿瘤)就能够通过化学键裂解。由于小分子抗癌药物能够快速的穿过细胞膜而渗透分散全身各处，针对肿瘤组织的作用有限，如果选择聚合体-药物传递系统，使药物通过与聚合物结合分子量增大。由于大分子聚合药物通常只能通过细胞内吞作用进入细胞，就比游离药物有更长的体内循环时间，药物可在血流中稳定存在，这种传递途径现已被应用到一些癌症的化疗上，如聚酐基质可局部应用到传递化疗药物亚硝脲氮芥(Carmustine,BCNU)来治疗脑癌。手术时，外科医生尽可能多地切除肿瘤，然后在原肿瘤部位放置八个聚合药物薄片，药物能在一个月内持续释放出来杀死剩余的肿瘤细胞。由于药物传递是局部的，因而全身化疗对人体的影响被减至最低程度。两年后临床显示，用该疗法的31%病人活了下来，而保守组只有6%的成活率，1996年美国允许对首例患有复发恶性胶质瘤的病人采用这种疗法。其它类似的临床疗法还有通过局部释放庆大霉素来治疗骨髓炎等。
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随着人们对微结构的认识，在应用药物聚合物方面已获得了令人满意的传递率，还针对特殊药物的传递设计出一系列专门的聚合材料。早在六七十年代，许多药物研究就已把注意力集中在利用无框架(off-the-self)聚合物设计上以达到某些医学目的[3]。用于注射的可降解聚合物传递系统要求能慢慢溶蚀，聚合物基质溶解遍布到体内各处使药剂持续释放成为可能，相应需要能完全水解的药物。为此人们设计出类似肥皂一样表面可溶的聚合物，它由疏水性化合聚酐制备而成，含有与水不稳定键连接的疏水性单体，其特点是水进入不到聚合物内部，而聚合基质表面与水反应后逐渐溶蚀[4]。通过选择合适的单体和聚酐基质，聚合物在体内释放时间的调控范围可以从一天到几个月，人或动物使用聚合药物的最高允许剂量可比游离药物提高5～10倍。可降解的合成聚合物还包括多聚原酸酯、多聚磷酸酯和假性多聚氨基酸等[5]。
通常药物传递材料能否通过极细的针头注射入体内显得非常重要。这方面研究涉及到化学合成的聚环氧乙烷、聚乳酸以及生物可降解的热敏水凝胶等[6]，这类生物活性试剂45℃时在含水聚合相中溶解，液态溶解物被注入体温37℃体内时迅速固化；液态聚合溶解物另一种固化方法是先用无毒有机溶剂溶解聚合物，当溶解液注入体内后，因暴露在水相中而沉淀析出。生物黏性胶粘剂的聚合物可用来延长药物在拇长屈肌腱鞘、肠胃和生物体其它部位的作用时间[7]，其功能基团含有氢键。要能使蛋白质等大分子量药物缓慢释放，控制释放动力学的同时还必须考虑到蛋白质的稳定性[8]，因为暴露在体内水相中的药物活性中心会聚合在一起。
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由于大多数正常组织具有不渗漏的微脉管系统，聚合药物能在具有渗漏性的肿瘤组织毛细血管床中大量累积，这种方法被称为被动靶向[9]。从N-(2-羟丙基)异丁烯酰胺(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide,HPMA)聚合物通过肽基与阿霉素连接的被动靶向实验中可见，鼠黑色素瘤中的阿霉素大约比正常组织多70倍；此外新制癌菌素(Neocarzinostatin,SMANCS)可靶向注射到肝动脉用来治疗肝癌。被动靶向或许还对调节药物的分布有帮助。通过聚合体-药物(例如抗体、糖)复合成一个分子，能动靶向到一些特定组织，被那些组织的细胞表面受体如HPMA等识别，此间的困难之处在于如何发现高度专一致免疫的靶向分子，即便如此仍取得了一定的进展，例如HPMA聚合的药物通过与能被肝细胞表面受体识别的半乳糖结合，可专一靶向肝细胞；其次聚合药物利用N5-(2-羟乙基)-L-谷氨酰胺聚合物免疫结合阿霉素与一个能直接和肿瘤相关抗原作用靶向抗体(如人IgM抗体)结合，这种免疫结合设计允许在肿瘤酸性环境下选择释放阿霉素；再者也可将药物活性设计到聚合物中，例如聚合物中掺入酪氨酸衍生物等免疫辅助剂，当聚合物降解时疫苗缓慢释放，辅助剂也同时释放激发进一步的免疫反应。
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2 脂质体传递系统
脂质体已被广泛用作药物载体[10]。它具有以下优点：(1)主要由天然磷脂和胆固醇组成的脂质体进入体内后可被生物降解，不会积累在体内，且免疫原性小。(2)水溶性和脂溶性药物都可包埋在脂质体内，从脂质体中缓慢释放，使药效持续较长时间。(3)通过细胞内吞和融合作用，脂质体可直接将药物送入细胞内，避免使用高浓度游离药物。(4)可控制脂质体的体内分布，集中于病变组织处释放药物以增强药效，并减少对正常组织的毒性和副反应。(5)相对于聚合体-药物系统，能提供更大药物运载体积。
药物脂质体的应用需要克服储存期限短、组织专一性靶向差和易被吞噬细胞的网状内皮细胞系统(RES)迅速清除等困难。一种策略是通过亲水性亚结构来改变脂质体表面，形成表面包覆提供“伪装”所需惰性材料的脂质体，尤其是表面PEG涂层修饰的“隐秘型”脂质体，可减少RES的吞噬吸收以延长药物在体内的循环时间，能作为抗肿瘤试剂的传递系统。通常细胞毒素抗肿瘤试剂对正常组织也有毒性，其适用的治疗范围相对比较狭小，而当它密封在一个能提供专一性靶向疾病位点的安全的脂质载体中，对正常组织的影响减小使推广治疗成为可能。最先可能面市的是用来治疗皮肤多发性出血性肉瘤(Kaposi′ssarcoma,KS)的隐秘型脂质体DOXIL。
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脂质体能改变药物生物分布，也能减少药物毒性，可被用来制造安全的静脉药物制剂，如同脂质体包裹两性霉素B真菌感染癌细胞一样，脂质体包裹的Doxonibicin制剂现已被允许作为对HIV诱发KS的调节治疗。要达到高效细胞靶向能力还需要有专一性抗体，例如与脂质体连接的作为肿瘤靶向的抗Her2原癌基因抗体等。携带能被E-selectin(一种内皮特殊表面分子)识别的抗体的脂质体被用来靶向血管内皮细胞，以达到在心血管系统中的选择传递。通常聚合药物能为脂质体所包裹以达到良好效果。例如顺-4-羟脯氨酸(cis-4-hydroxyproline,Chyp)能防止胶原蛋白的积累，是治疗肺纤维变性的潜在方法。然而，由于Chyp能渗透到体内的许多部位干扰体内成胶质蛋白的合成，会引起中毒。通过把Chyp连接到能够防止迅速渗透，并能使Chyp缓慢释放的PEG赖氨酸上，再把它包裹到表面存在有助于肺部靶向的支链淀粉的脂质体中，能防止缺氧性老鼠的肺动脉中的胶原蛋白积累长达一周。
当今脂质体的应用倍受注目，尤其是可用于基因治疗的阳离子脂质体。负电荷的DNA与带正电荷的脂质体表面相结合，能有效转染许多细胞株，例如某些阳离子脂质体能专一性靶向肺等器官的内皮细胞[11]。阳离子脂质体是传统脂质体的一种类型，但作用原理有区别，关键在于阳离子脂质体表面带有正电荷。药物和阳离子脂质体相互作用时，不仅同样可包埋于脂质体的囊泡内，此外也可由于阳离子脂质体表面的正电荷与带负电荷的药物分子产生静电吸附作用，多肽类药物分子中的疏水结构可插入脂质体的脂双层、形成稳定结构等。阳离子脂质体作为药物的载体比传统脂质体有利，它与带负电的细胞表面有很强的亲合作用，有利于药物的被吸收。
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多聚脂质体和聚合微团，因其能够在体内长期循环以及具有改变药物体内分布的能力而被研究。PEG与乳酸/羟基乙酸聚合物结合形成可长期循环的纳米球；白蛋白肝磷脂微球含有阿霉素能改善药物在体内的分布情况和减少药物对动物的毒性；在基因治疗中，阳离子纳米小球由壳聚糖组成，阳离子聚合物结合类似于聚乙亚胺或由多聚酰胺的聚合物组成的阳离子星芒状树突，可以用来传递DNA[12]；脂质体还可用来传递DNA疫苗[13]。
3 智能传递系统
许多情况下，对于大多数药物传递系统而言，扩大或减少药物释放率并不总是模仿人体自身提供化学物质的方式。例如搏动传递胰岛素这类药物可达到满意效果，搏动传递的方法是用磁珠结合到有弹性的聚合物中，当外部使用振荡磁场时，磁场引起药物载体微孔的扩张和收缩，更多药物被释放，搏动释放的关键在于磁场强度、磁珠的大小以及聚合物的弹性和基质结构。
, http://www.100md.com 在搏动传递中，水凝胶被广泛的研究。带有静电的水凝胶(如携带氨基)能在pH等环境刺激的应答下发生变化，导致能改变包裹分子渗透率的聚合物链之间的排斥力增强。例如由多羟基乙基异丁烯酸和N,N-二甲基氨基乙基异丁烯酸组成的聚合物依靠pH变化，系统膨胀或紧缩，形成一个可调控的、由水凝胶包裹药物释放的开关机制。这种系统也能容纳胰岛素等药物和葡萄糖氧化酶等由生成的酸性副产物反应外界葡萄糖浓度的生物传感器，葡萄糖浓度的变化由水凝胶传感，并引起胰岛素释放率的相应改变[14]。温度敏感的聚合物例如多聚-N-异丙醇丙烯酰胺或多聚(异丁烯酸-g)乙烯氧化物等，可通过对温度的周期变化来调控药物的释放率[15]。
皮下给药过程中的许多因素会引起病人不适，例如给药部位、针头注射的深度和角度，这在传递系统的发展过程中易被忽视。精密微型泵MEDIPADTM是一种包括显微注射器和整体针头的损伤性极小的药物皮下传递系统，MEDIPAD系统使用一个可调的气体发生机芯，机芯探头(针头)提供了精确、连续的传递，可连续进药或间续搏动式传递，有很大范围的适应性，几乎可适用于所有传递模式。临床测试表明可被大多数使用者所接受，这项技术尤其适用于口服吸收低或被动输送的药物。
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超声能显著增强聚合物释放系统的分子夹带输送，其对药物释放表现出的增强效果很大程度上是由于超声对流作用产生了空腔，关键参数是超声频率、包裹药物的分子大小和聚合物基质的微孔结构。
电流也被应用于控制聚合药物的释放。两种水溶性聚合物：聚乙基恶唑啉和聚异丁烯酸/聚丙烯酸，由于羧基和恶唑啉基分子间的氢键而形成固体，当负电加载在聚合物基质表面时形成一个电场，通过电解作用从水中产生的H+使在负极表面的pH值局部增加，氢键打开引起复合聚合物解体。如果象胰岛素等药物与这种水溶性复合物结合，那只有在电场存在的情况下才会被释放出来[16]。
抗体也能被包裹到聚合物中，形成与特殊外界分子应答继而触发药物释放的可调控药物释放系统。在治疗麻醉剂成瘾的例子中应用了一种可植入的传递系统，它在平时不释放任何药物，一旦体内有吗啡或海洛因代谢产物，就能释放出称为Naltrexone的麻醉拮抗剂。方法是将Naltrexone置入表面能被水溶蚀的聚合物中，聚合物基质预先被防水的脂层覆盖，可防止水解。该药物传递系统放入透析袋中，袋中含有能与吗啡共价修饰，再通过抗吗啡抗体复合物可逆灭活的脂肪酶。当外部有吗啡渗入透析袋时，抗体转移脂肪酶-吗啡共轭结合后允许活性酶降解防护的脂层，这样聚合物依次水解，进而抗麻醉药物被释放，通过渗透膜进入人体。
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4 药物传递前景
有关使用多肽和蛋白质药物传递的信息评论认为，在不久的将来，多肽和蛋白质药物的增长速度会相当可观，近年治疗贫血相关疾病的Epoetin(和干扰素((内含子A)药物在全球的销售额增加了20%。现今几乎所有的多肽和蛋白质药物是可注射的，其药物传递系统的应用具有巨大的商业潜力，而最主要的应用将是在肺吸入途径的药物传递。同样在基因治疗领域，基因药物传递系统的发展是通过位点和基因传递模型，达到最佳的生物学分布，启动组织/器官的专一表达，促使基因传递并增强基因传递效率。可以应用到基因治疗传递的相关技术包括：雾化作用、转染、生物可降解的储存技术、可植入泵以及口服靶向传递等。很显然基因药物的传递将面临和多肽、蛋白质传递类似的问题，然而基因产品将从胃肠吸收治疗、脑原位表达、显微注射以及口服疫苗的表达系统等会被更广泛地应用。
尽管长久以来人们一直梦想能够有把药物导向特殊位点，能精确控制药物释放，使药效延长的传递系统。这个梦想变成事实也就是在近几年，可它却在很短的时间内几乎对医学的各个分支包括心脏学、眼科学、内分泌学、肿瘤学、肺科学、免疫学等产生了冲击。药物传递系统在美国的年销售额超过了10亿美元，并且正在飞速增长。许多药物传递原理，如可调控的缓释微囊试剂等，也已被应用到农药、肥料、除草剂、香料、调味剂等广泛领域。医药工业往往总是聚焦于有市场生命力、可推广的药物产品，但更重要的是药物传递系统本身能提供竞争性的基础[17]。
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参考文献
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3 Peppas N A, Langer R. New challenges in Biomaterials. Science, 1994, 263∶1715
4 Tamada J A, Langer R. Erosion Kinetics of hydrolytically degradable polymers . Proc Natl Acad Sci USA, 1993, 90∶552
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6 Jeong B, Bac Y H, Lee D S, et al. Biodegradable block copolymers as injectab le drug delivery systems. Nature, 1997, 388∶860
7 Peppas N A, Sahlin J J. Hydrogels as mucoadhesive and bioadhesive materials ∶ a review. Biomaterials, 1996, 17∶1553
8 Costantino H, Langer R, Klibanov A. Solid-phase aggreggation of proteins un der pharmaceutically relevant conditions. J Pharm Sci, 1994, 83∶1662
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9 Murakami Y, Tabata Y, Ikada Y. Tumor accumulation of poly(ethylene glycol) w i th different molecular weights after intravenous injections. Drug Deliv,199 7, 4∶23
10 Park J W, Hong K, Kirpotin D, et al. Immunoliposomes for cancer treatm ent. Adv Pharmacol, 1997, 40∶399
11 Wang D, Jing N H, Lin Q S. Stearylamine Liposomes as a New Efficient Reagent for DNA Transfection of Eukaryotic Cells. Biochem and Biophys Res Commun, 1 996, 226∶450
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12 Tang M X, Szoka F C. the influence of polymer structure on the interac tions of cationic polymers with DNA and morphology of the resulting complexes. Gene Ther, 1997, 4∶823
13 Gregoriadis G, Saffie R, de Souza J B. Liposome-mediated DNA vaccinat ion. FEBS Lett, 1997, 402∶107
14 Chen G, Hoffman A S. Graft copolymers that exhibit temperature-induce d phase transitions over a wide range of pH. Nature, 1995, 373∶49
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15 Lowman A M, Peppas N A. Analysis of the complexation/decomplexation ph enomena in graft copolymer networks. Macromolecules, 1997, 30∶4959
16 Kwon I C, Bae Y H, Kim S W. Electrically erodible polymergel for cont rolled release of drugs. Nature, 1991, 354∶291
17 Fletcher K. Drug delivery: strategies and technologies. PSTT, 1998, 1∶49
收稿日期：1998-11-25, http://www.100md.com
单位：中国科学院上海生物化学研究所分子生物学国家重点实验室，上海200031
关键词：药物；传递；聚合体；脂质体
药物生物技术990314
摘 要 一种药物被聚合物或脂质体包裹或吸附，其使用安全性和效率能被极大地改善，并且使新的治疗成为可能。这将为促进可降解材料的设计、智能化传递系统和探讨体内各类传递途径等主动性研究提供了原动力。
Drug Delivery Systems and Strategies
Wang Die, Xuan Haixing, Lin Qishui
(Shanghai Institute of Biochemistry Chinese academey of sciences, State Key Laboratory of Molecular Biology, Shanghai 200031)
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Abstract When a pharmaceutical agent is encapsulated within, or attached to, a polymer or liposome, drug safety and efficacy can be greatly improved and new th erapies are possible. This has provided the impetus for active study of the design of degradable materials, intelligent delivery systems and approaches for deli very through different portals in the body.
Key Words Drug, Delivery, Polymer, Liposome
新型药物传递系统的优点包括：(1)在治疗允许范围内维持药物水平。(2)减少靶向传递对特定细胞或组织的伤害。(3)减少所需的药物种类。(4)降低用药剂量，减少药物副反应。(5)促进半衰期较短药剂的给药(如蛋白质、多肽)。但药物传递系统的发展尚有亟待改进之处：(1)传递系统的材料及其分解产物存在的毒性和使用安全性问题。(2)由系统本身或嵌入方法所引起的不适。(3)传递系统或使用的微传递胶囊价格昂贵。
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药物传递按其功能特点大致可分为三种类型[1]。
1 聚合体-药物传递系统
药物聚合体系统的传递机制为：①药物从系统中扩散。②通过化学或酶反应导致系统降解。③系统渗透和膨胀产生溶解作用[2]。
药物使用聚合体系统，方法之一是药物被包裹在坚固的聚合物内，然后被注入或移植到体内。早期系统使用不可降解的聚合物，药物依靠膜调控渗透，例如硅橡胶可在长时间内不断释放小分子亲脂性药物，如可在体内缓慢释放长达5年以硅胶胶囊包裹的避孕药物-Norplant。然而这种方法不能传递离子型或是Mr超过400的药物，因为此类药物不能通过聚合物渗透出来。为解决这个问题，药物以高浓度嵌入有许多可与外界连接的多聚微孔的基质系统中，药物能通过这些微孔缓慢释放。最初的研究是利用乙烯乙烯基乙酸共聚物或不同种类的水凝胶作为聚合模型，其后发展出生物可降解的材料(如乳酸、葡萄糖酸共聚物)。可降解的聚合体系统与微孔渗透的系统一样能调控药物释放，这为体内注射提供了基础，使原本在体内只能维持很短时间的多肽激素延长至1～4月。迄今为止美国每年有30万病人通过这类方法治疗前列腺癌、子宫内膜易位症和青春期早熟等疾病。
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与物理包裹相对应，水溶性聚合物的化学结合能赋予药物新的特性：减少免疫原性或带来组织靶向性等。例如能延长腺苷脱氨酶(Adenosinedeaminase,ADA)和天门冬酰氨酶等大分子药物的生物半衰期，通过药物分子与聚乙二醇(Polyethyleneglycol,PEG)结合来减少免疫原性，这产生了与ADA缺乏和急性成淋巴细胞白血病相关的综合免疫缺陷疾病的新疗法。就组织靶向性而言，可降解的非致免疫的水溶性聚合物与药物化学结合，最理想的情况是一旦到达靶点(例如肿瘤)就能够通过化学键裂解。由于小分子抗癌药物能够快速的穿过细胞膜而渗透分散全身各处，针对肿瘤组织的作用有限，如果选择聚合体-药物传递系统，使药物通过与聚合物结合分子量增大。由于大分子聚合药物通常只能通过细胞内吞作用进入细胞，就比游离药物有更长的体内循环时间，药物可在血流中稳定存在，这种传递途径现已被应用到一些癌症的化疗上，如聚酐基质可局部应用到传递化疗药物亚硝脲氮芥(Carmustine,BCNU)来治疗脑癌。手术时，外科医生尽可能多地切除肿瘤，然后在原肿瘤部位放置八个聚合药物薄片，药物能在一个月内持续释放出来杀死剩余的肿瘤细胞。由于药物传递是局部的，因而全身化疗对人体的影响被减至最低程度。两年后临床显示，用该疗法的31%病人活了下来，而保守组只有6%的成活率，1996年美国允许对首例患有复发恶性胶质瘤的病人采用这种疗法。其它类似的临床疗法还有通过局部释放庆大霉素来治疗骨髓炎等。
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随着人们对微结构的认识，在应用药物聚合物方面已获得了令人满意的传递率，还针对特殊药物的传递设计出一系列专门的聚合材料。早在六七十年代，许多药物研究就已把注意力集中在利用无框架(off-the-self)聚合物设计上以达到某些医学目的[3]。用于注射的可降解聚合物传递系统要求能慢慢溶蚀，聚合物基质溶解遍布到体内各处使药剂持续释放成为可能，相应需要能完全水解的药物。为此人们设计出类似肥皂一样表面可溶的聚合物，它由疏水性化合聚酐制备而成，含有与水不稳定键连接的疏水性单体，其特点是水进入不到聚合物内部，而聚合基质表面与水反应后逐渐溶蚀[4]。通过选择合适的单体和聚酐基质，聚合物在体内释放时间的调控范围可以从一天到几个月，人或动物使用聚合药物的最高允许剂量可比游离药物提高5～10倍。可降解的合成聚合物还包括多聚原酸酯、多聚磷酸酯和假性多聚氨基酸等[5]。
通常药物传递材料能否通过极细的针头注射入体内显得非常重要。这方面研究涉及到化学合成的聚环氧乙烷、聚乳酸以及生物可降解的热敏水凝胶等[6]，这类生物活性试剂45℃时在含水聚合相中溶解，液态溶解物被注入体温37℃体内时迅速固化；液态聚合溶解物另一种固化方法是先用无毒有机溶剂溶解聚合物，当溶解液注入体内后，因暴露在水相中而沉淀析出。生物黏性胶粘剂的聚合物可用来延长药物在拇长屈肌腱鞘、肠胃和生物体其它部位的作用时间[7]，其功能基团含有氢键。要能使蛋白质等大分子量药物缓慢释放，控制释放动力学的同时还必须考虑到蛋白质的稳定性[8]，因为暴露在体内水相中的药物活性中心会聚合在一起。
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由于大多数正常组织具有不渗漏的微脉管系统，聚合药物能在具有渗漏性的肿瘤组织毛细血管床中大量累积，这种方法被称为被动靶向[9]。从N-(2-羟丙基)异丁烯酰胺(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide,HPMA)聚合物通过肽基与阿霉素连接的被动靶向实验中可见，鼠黑色素瘤中的阿霉素大约比正常组织多70倍；此外新制癌菌素(Neocarzinostatin,SMANCS)可靶向注射到肝动脉用来治疗肝癌。被动靶向或许还对调节药物的分布有帮助。通过聚合体-药物(例如抗体、糖)复合成一个分子，能动靶向到一些特定组织，被那些组织的细胞表面受体如HPMA等识别，此间的困难之处在于如何发现高度专一致免疫的靶向分子，即便如此仍取得了一定的进展，例如HPMA聚合的药物通过与能被肝细胞表面受体识别的半乳糖结合，可专一靶向肝细胞；其次聚合药物利用N5-(2-羟乙基)-L-谷氨酰胺聚合物免疫结合阿霉素与一个能直接和肿瘤相关抗原作用靶向抗体(如人IgM抗体)结合，这种免疫结合设计允许在肿瘤酸性环境下选择释放阿霉素；再者也可将药物活性设计到聚合物中，例如聚合物中掺入酪氨酸衍生物等免疫辅助剂，当聚合物降解时疫苗缓慢释放，辅助剂也同时释放激发进一步的免疫反应。
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2 脂质体传递系统
脂质体已被广泛用作药物载体[10]。它具有以下优点：(1)主要由天然磷脂和胆固醇组成的脂质体进入体内后可被生物降解，不会积累在体内，且免疫原性小。(2)水溶性和脂溶性药物都可包埋在脂质体内，从脂质体中缓慢释放，使药效持续较长时间。(3)通过细胞内吞和融合作用，脂质体可直接将药物送入细胞内，避免使用高浓度游离药物。(4)可控制脂质体的体内分布，集中于病变组织处释放药物以增强药效，并减少对正常组织的毒性和副反应。(5)相对于聚合体-药物系统，能提供更大药物运载体积。
药物脂质体的应用需要克服储存期限短、组织专一性靶向差和易被吞噬细胞的网状内皮细胞系统(RES)迅速清除等困难。一种策略是通过亲水性亚结构来改变脂质体表面，形成表面包覆提供“伪装”所需惰性材料的脂质体，尤其是表面PEG涂层修饰的“隐秘型”脂质体，可减少RES的吞噬吸收以延长药物在体内的循环时间，能作为抗肿瘤试剂的传递系统。通常细胞毒素抗肿瘤试剂对正常组织也有毒性，其适用的治疗范围相对比较狭小，而当它密封在一个能提供专一性靶向疾病位点的安全的脂质载体中，对正常组织的影响减小使推广治疗成为可能。最先可能面市的是用来治疗皮肤多发性出血性肉瘤(Kaposi′ssarcoma,KS)的隐秘型脂质体DOXIL。
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脂质体能改变药物生物分布，也能减少药物毒性，可被用来制造安全的静脉药物制剂，如同脂质体包裹两性霉素B真菌感染癌细胞一样，脂质体包裹的Doxonibicin制剂现已被允许作为对HIV诱发KS的调节治疗。要达到高效细胞靶向能力还需要有专一性抗体，例如与脂质体连接的作为肿瘤靶向的抗Her2原癌基因抗体等。携带能被E-selectin(一种内皮特殊表面分子)识别的抗体的脂质体被用来靶向血管内皮细胞，以达到在心血管系统中的选择传递。通常聚合药物能为脂质体所包裹以达到良好效果。例如顺-4-羟脯氨酸(cis-4-hydroxyproline,Chyp)能防止胶原蛋白的积累，是治疗肺纤维变性的潜在方法。然而，由于Chyp能渗透到体内的许多部位干扰体内成胶质蛋白的合成，会引起中毒。通过把Chyp连接到能够防止迅速渗透，并能使Chyp缓慢释放的PEG赖氨酸上，再把它包裹到表面存在有助于肺部靶向的支链淀粉的脂质体中，能防止缺氧性老鼠的肺动脉中的胶原蛋白积累长达一周。
当今脂质体的应用倍受注目，尤其是可用于基因治疗的阳离子脂质体。负电荷的DNA与带正电荷的脂质体表面相结合，能有效转染许多细胞株，例如某些阳离子脂质体能专一性靶向肺等器官的内皮细胞[11]。阳离子脂质体是传统脂质体的一种类型，但作用原理有区别，关键在于阳离子脂质体表面带有正电荷。药物和阳离子脂质体相互作用时，不仅同样可包埋于脂质体的囊泡内，此外也可由于阳离子脂质体表面的正电荷与带负电荷的药物分子产生静电吸附作用，多肽类药物分子中的疏水结构可插入脂质体的脂双层、形成稳定结构等。阳离子脂质体作为药物的载体比传统脂质体有利，它与带负电的细胞表面有很强的亲合作用，有利于药物的被吸收。
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多聚脂质体和聚合微团，因其能够在体内长期循环以及具有改变药物体内分布的能力而被研究。PEG与乳酸/羟基乙酸聚合物结合形成可长期循环的纳米球；白蛋白肝磷脂微球含有阿霉素能改善药物在体内的分布情况和减少药物对动物的毒性；在基因治疗中，阳离子纳米小球由壳聚糖组成，阳离子聚合物结合类似于聚乙亚胺或由多聚酰胺的聚合物组成的阳离子星芒状树突，可以用来传递DNA[12]；脂质体还可用来传递DNA疫苗[13]。
3 智能传递系统
许多情况下，对于大多数药物传递系统而言，扩大或减少药物释放率并不总是模仿人体自身提供化学物质的方式。例如搏动传递胰岛素这类药物可达到满意效果，搏动传递的方法是用磁珠结合到有弹性的聚合物中，当外部使用振荡磁场时，磁场引起药物载体微孔的扩张和收缩，更多药物被释放，搏动释放的关键在于磁场强度、磁珠的大小以及聚合物的弹性和基质结构。
, http://www.100md.com 在搏动传递中，水凝胶被广泛的研究。带有静电的水凝胶(如携带氨基)能在pH等环境刺激的应答下发生变化，导致能改变包裹分子渗透率的聚合物链之间的排斥力增强。例如由多羟基乙基异丁烯酸和N,N-二甲基氨基乙基异丁烯酸组成的聚合物依靠pH变化，系统膨胀或紧缩，形成一个可调控的、由水凝胶包裹药物释放的开关机制。这种系统也能容纳胰岛素等药物和葡萄糖氧化酶等由生成的酸性副产物反应外界葡萄糖浓度的生物传感器，葡萄糖浓度的变化由水凝胶传感，并引起胰岛素释放率的相应改变[14]。温度敏感的聚合物例如多聚-N-异丙醇丙烯酰胺或多聚(异丁烯酸-g)乙烯氧化物等，可通过对温度的周期变化来调控药物的释放率[15]。
皮下给药过程中的许多因素会引起病人不适，例如给药部位、针头注射的深度和角度，这在传递系统的发展过程中易被忽视。精密微型泵MEDIPADTM是一种包括显微注射器和整体针头的损伤性极小的药物皮下传递系统，MEDIPAD系统使用一个可调的气体发生机芯，机芯探头(针头)提供了精确、连续的传递，可连续进药或间续搏动式传递，有很大范围的适应性，几乎可适用于所有传递模式。临床测试表明可被大多数使用者所接受，这项技术尤其适用于口服吸收低或被动输送的药物。
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超声能显著增强聚合物释放系统的分子夹带输送，其对药物释放表现出的增强效果很大程度上是由于超声对流作用产生了空腔，关键参数是超声频率、包裹药物的分子大小和聚合物基质的微孔结构。
电流也被应用于控制聚合药物的释放。两种水溶性聚合物：聚乙基恶唑啉和聚异丁烯酸/聚丙烯酸，由于羧基和恶唑啉基分子间的氢键而形成固体，当负电加载在聚合物基质表面时形成一个电场，通过电解作用从水中产生的H+使在负极表面的pH值局部增加，氢键打开引起复合聚合物解体。如果象胰岛素等药物与这种水溶性复合物结合，那只有在电场存在的情况下才会被释放出来[16]。
抗体也能被包裹到聚合物中，形成与特殊外界分子应答继而触发药物释放的可调控药物释放系统。在治疗麻醉剂成瘾的例子中应用了一种可植入的传递系统，它在平时不释放任何药物，一旦体内有吗啡或海洛因代谢产物，就能释放出称为Naltrexone的麻醉拮抗剂。方法是将Naltrexone置入表面能被水溶蚀的聚合物中，聚合物基质预先被防水的脂层覆盖，可防止水解。该药物传递系统放入透析袋中，袋中含有能与吗啡共价修饰，再通过抗吗啡抗体复合物可逆灭活的脂肪酶。当外部有吗啡渗入透析袋时，抗体转移脂肪酶-吗啡共轭结合后允许活性酶降解防护的脂层，这样聚合物依次水解，进而抗麻醉药物被释放，通过渗透膜进入人体。
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4 药物传递前景
有关使用多肽和蛋白质药物传递的信息评论认为，在不久的将来，多肽和蛋白质药物的增长速度会相当可观，近年治疗贫血相关疾病的Epoetin(和干扰素((内含子A)药物在全球的销售额增加了20%。现今几乎所有的多肽和蛋白质药物是可注射的，其药物传递系统的应用具有巨大的商业潜力，而最主要的应用将是在肺吸入途径的药物传递。同样在基因治疗领域，基因药物传递系统的发展是通过位点和基因传递模型，达到最佳的生物学分布，启动组织/器官的专一表达，促使基因传递并增强基因传递效率。可以应用到基因治疗传递的相关技术包括：雾化作用、转染、生物可降解的储存技术、可植入泵以及口服靶向传递等。很显然基因药物的传递将面临和多肽、蛋白质传递类似的问题，然而基因产品将从胃肠吸收治疗、脑原位表达、显微注射以及口服疫苗的表达系统等会被更广泛地应用。
尽管长久以来人们一直梦想能够有把药物导向特殊位点，能精确控制药物释放，使药效延长的传递系统。这个梦想变成事实也就是在近几年，可它却在很短的时间内几乎对医学的各个分支包括心脏学、眼科学、内分泌学、肿瘤学、肺科学、免疫学等产生了冲击。药物传递系统在美国的年销售额超过了10亿美元，并且正在飞速增长。许多药物传递原理，如可调控的缓释微囊试剂等，也已被应用到农药、肥料、除草剂、香料、调味剂等广泛领域。医药工业往往总是聚焦于有市场生命力、可推广的药物产品，但更重要的是药物传递系统本身能提供竞争性的基础[17]。
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收稿日期：1998-11-25, http://www.100md.com