人类基因组多样性计划的新动态
作者：许丽萍 杜若甫
单位：许丽萍 杜若甫(100101北京，中国科学院遗传研究所)
关键词：
人类基因组多样性计划的新动态 自1990年10月1日，人类基因组计划(human genome project,HGP)正式启动以来，取得了令人鼓舞的突破性进展，据有关专家估计，将在最初预定的2005年前完成[1]。
随着HGP的顺利实施，科学家们又面临着一个新的挑战：人类是一个具有多态性的群体，要真正了解全人群的基因组，还需研究与比较不同人种、民族、人群的基因组，这就是我们所要探讨的“人类基因组多样性计划”(human genome diversity project，HGDP)[2]。
, http://www.100md.com 1 HGDP的意义
现在已有大量实例说明，基因组多样性的研究对阐明不同人群和个体在疾病的易感性和抵抗性方面表现出的差异具有十分重要的意义。如载脂蛋白E基因有3种主要变异型(E2、E3和E4)，可以解释老年痴呆症和心血管疾病的风险性；甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)与同型半胱氨酸血症有关；因子V基因与血栓形成相关；血管紧张素原转换酶(ACE)与心血管疾病呈一定相关性。可以预见，一旦对基因组的编码序列进行系统筛查，就有可能找出与疾病易感性有关的大量基因变异性。非编码区对评价疾病风险也有一定意义[3-8]。
基因组的多样性也在一定程度上决定了不同人体对药物的不同反应，通过对影响药物代谢或效应通路有关基因编码序列的测序，有可能揭示个体对药物反应不同的遗传学基础，这就是近来非常时髦的药物基因组学(pharmacogenomics)。因此，基因组多样性的研究在成为疾病基因组学的主要内容之一的同时，也将成为药学、治疗学研究中的主要研究方向之一[9，10]。
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基因组多样性的研究也是预防医学的基础。今后的预防医学，必须建立在充分掌握人类基因组的多样性的全貌和对每个人的基因组有全面清楚了解的基础上，才有可能识别每一人群和每一个人所具有的疾病基因或风险基因，进而进行有效的预防。
现代人起源是当前世界上尚未解决的重大科学问题。“非洲起源论”认为现代人是在十多万年前起源于非洲的，而“多地区起源论”则认为亚洲、非洲、欧洲等洲的现代人是从当地智人演化而来的。HGD研究将收集到的极为丰富的信息与考古学、人类学、语言学等研究成果相结合，将提供人群迁移和起源的新证据，有助于阐明各个人种、民族、人群起源与进化的历史[2,11]。
2 1997年发生的转折
HGDP执行委员会是在Walter Bodmer(当时他担任HGP主席)的主持下于1991年正式成立的。1992年和1993年就HGDP涉及到的有关科学、技术和伦理问题展开了几次热烈讨论。1993年，在意大利撒丁岛阿耳盖罗召开的科学研讨会上，科学家们制订了HGDP的主要研究目标。但是，可以说在1997年以前，HGDP执行委员会一直是在“惨淡经营”。因为HGDP一直没有得到美国政府的支持，科学界和社会民间团体对HGDP也看法不一，有的观点甚至针锋相对[12，13]。在1997年，却发生了一系列有深远意义的变化。
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2.1 应美国国家科学基金(NSF)和美国卫生研究院(NIH)的请求，在美国国家研究委员会(NRC)中专门成立了以德克萨斯大学的W.J.Schull教授为主席的人类基因组多样性问题的委员会，对研究人类基因组多样性的可行性与意义进行了深入的讨论，最后发表的报告表明了他们鲜明的观点，强烈支持在全球范围内开展人类遗传变异的研究，认为HGDP的实施具有重大的科学价值，值得美国政府资助[14]。
2.2 NIH是美国最大的医学研究组织，在1997年也开始转变态度，表示愿意和国际人类基因组多样性计划合作，开展这项研究，并派代表列席了1997年10月在美国冷泉港召开的国际HGDP执行委员会会议。
2.3 在国际上有很大影响的《Nature》杂志在NRC的人类基因组多样性委员会报告发表之后，在1997年10月的一期上，刊登了Colin Macilwain[15]的文章，题目是“HGDP不值得联邦政府资助”，极力反对国际人类基因组多样性计划，HGDP倡导者之一美国斯坦福大学Cavalli-Sforza教授、前HGP主席Bodmer教授及欧洲人类多样性研究中心(CEPH)主席Dausset联名写信给《Nature》编辑部，提出反驳。NRC的W.J.Schull也写信给《Nature》说C.Macilwain歪曲了NRC的报告。这一次《Nature》终于转变了态度，在1997年11月份的一期《Nature》上刊出了W.J.Schull及L.L.Cavallisforza给他们编辑部的信，并在信后的编者按中，申明Colen Macilwain文章的题目是“误导”，编辑部抛弃他们的偏见[16]。而《Science》杂志对HGDP是一贯支持的，1997年10月的一期《Science》上还刊登了题为“NRC认可了拖延已久的人类基因组多样性研究”的文章，回顾了HGDP的难发展的历程，展望了HGDP的美好发展前景[17]。这样，世界科学界两大权威杂志已一致对HGDP表示支持了。
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2.4 CEPH对HGDP表现出强烈兴趣，其主席列席了1997年10月在美国冷泉港召开的国际HGDP执行委员会，表示愿与HGDP密切合作，开展工作。
2.5 美国的NSF开放竞争性基金，资助为解决HGDP伦理和技术问题的先导性研究项目，已有6个项目得到资助。
从以上情况可以看出，1997年世界舆论与重要研究机构对HGDP的态度发生了转折性的变化，HGDP已在继HGP之后，成为世界科学界新的热点。相信今后HGDP将会与HGP一样为全世界所注目，并将为人类的文明和社会发展作出贡献。
3 HGDP面临的挑战及对策
3.1 伦理、法律和社会学问题 美国国家研究委员会(NRC)在充分肯定人类基因组多样性研究的基础上，明确指出在HGDP实施过程中，很可能带来一系列伦理、法律和社会学问题。诸如：实验对象的隐私权如何得到保护?他们的就业和保险是否会受到影响?是否会在社会上受到歧视?社会和法律能够为他们提供何种帮助和保护?这些都需要医学界、伦理学界和法律界共同商讨、制订对策，并取得全社会的理解和支持。
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一个人的DNA序列是特定的，属个人隐私的范畴，应绝对受到保护。收集DNA样品时，应绝对尊重供者的意愿，在采样前必须让每一位供血者了解采样目的、他的权利等以及填写采样知情同意书。各国对保护遗传资源与科技知识产权的立法在根据目前本国状况出发的同时，也要考虑到国际社会的反应，并尊重科学家的意见。各地人类基因组多样性地区委员会根据本国的国情制定相应的采样策略。例如北美地区委员会在收集DNA样品时,形成了一系列符合伦理程序的模式：首先选择好所要研究的群体，其次取得当地政府和个人正式同意，采样前必须认真填写采样同意书；提供给采样群体好处(包括医疗服务)；对来自供体所得到的全部信息作绝对保密[2,14-17]。
我国人类基因组多样性委员会根据国际人类基因组多样性执行委员会提供的知情同意书样稿在1996年已确定了我国的知情同意书，供国内有关单位参考、使用。同时，我国遗传资源管理办法，已经政府有关部门批准并公布实施。
3.2 国际合作与规范化问题 过去，人类基因组多样性(human genome diver-sity,HGD)研究由于受各种条件的限制(如研究者的研究兴趣、资金来源、样本来源以及样本地理分布等)，其基本格局是各国的研究者们各干各的 ，因而他们各自得到的数据很少可以在全世界范围内进行比较分析。今后HGDP很有必要在样品收集、保存、生物检测、数据处理标准化和共享资源成果等方面做好协调工作，实行国际大协作。
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收集的样品必须具有地理分布的广泛性，每一群体的个体数至少应在50人以上。在样品的检测方面，必须以统一的一整套主要遗传标记，对全世界范围内的不同人群进行分析，以利于所得数据可以相互比较、分析，发挥其最大作用。
3.3 方法技术问题 为在全球范围研究人类遗传变异，实施HGDP计划，就必须进行大量的个体样本分析。随之带来了技术的可靠性和规模化问题。
目前作为遗传标记的RFLP和微卫星在基因组的数量和分型规模化研究上受到一定限制，最近发展极快的单核苷酸多态性(SNP)将成为新一代分子标记。由于这种标记一般只有两种等位型，因此在检测一个SNP标记时仅利用两种荧光信号即可，并且分辨率可以达到微卫星标记的4～5倍。更为重要的是检测2 000～3 000个SNP标记仅需要1块芯片，1次杂交即可完成，使其工作效率提高上百倍。利用这种方法可以同时达到构建每一个体的精密单体型的要求，使连锁分析与连锁不平衡分析有机地结合起来，甚至可以在群体中进行单体间的关联分析[18]。
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基因组多样性的研究，尤其是DNA序列的比较研究，迫切需要提高测序的效率并降低其成本。现有测序技术的自动化和小型化(及专利保护期限的终结)，将有可能大幅度降低成本。利用DNA芯片进行杂交再测序列已获得成功，其成本仅为0.1美分/bp，而传统测序则需要1美元/bp。如果运用的半导体器件将检测元件从40μM缩小到1μM，可望一次杂交就能对数百Mb进行再测序。据最近报道，DNA测序的速度已可比过去提高10倍，因此人的基因组全部DNA序列可在2002年前测出。此外，单分子检测技术也可能有一定的发展前景。
鉴定技术除了测序以外，生物芯片(Biochips)、显微排阵(Microarray)和显微液体操作(Microfluid Handling)等也有较大进展。另外寡聚连接酶分析(Oligo Ligase Assay)、Taqman(PE-ABI专利)和TDI(Terminator Dye Incorporation)等也在发展研制之中。
为了在大量群体中进行基因分型的筛查，还需要继续开发高生产率(high-throughput)、多成分(multiplexed)和低消耗的新技术。
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还有一个很重要的问题，是在目前至少已成千的遗传标记中选择什么标记作为全世界研究的统一指标。目前HGDP正在收集全世界的1 000个个体的永生细胞系，包括各大洲各主要民族与人群，作为初步的样本进行多态性研究，其主要目的是为了选定今后正式开始世界性HGDP研究时的遗传指标。选择的主要标准是所选指标应在世界范围有比较大的多态性(Fst值较高)，其次是其检测方法简便，适于大规模调查，结果可靠，准确。
4 积极开展我国HGD研究
我国人口占世界的22%，有56个已识别的民族和205种语言，拥有极为丰富的疾病人群资源(包括疾病群体、家系和个体)。显然，中国是从事HGD研究的极为理想的地区。
为了充分利用我国丰富的基因资源，应迅速成立中国人类基因组多样性研究中心，扩大中华民族永生细胞库。与此同时，采集中华民族各人群的更大样本(每人群100～200人)的DNA样品；建立和完善必要的法律和法规防止国外攫取我国人类遗传资源，同时促进正常的国际与国内合作；引进国外人类基因组多样性大规模、快速分析的技术方法；积极开展我国人群DNA多态性的研究，并继续进行中国人基因组经典遗传标记的多样性研究。预期在2000年初共建立起8个汉族人群和29个少数民族的永生细胞库，获得40个民族(或人群)，50～80个DNA遗传标记的整套基因频率数据，同时获得经典遗传标记方面一批尚缺有关基因频率的人群的基因频率数据。
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参考文献
[1] Rowen L, Mahairas G, Hood L. Sequencing the human genome. Science, 1997, 278(5338)∶605-607.
[2] 杜若甫.对开展中国人类基因组多样性研究的思考.中国科学院院刊，1997，12(6)∶398-402.
[3] Heiter P, Boguski M. Functional genomics:it's all how you read it. Science, 1997, 278(5338)∶601-602.
[4] Holtzman NA, Murphy PD, Watson MS, et al. Predictive genetic testing:from basic research to clinical practics. Science, 1997, 278(5338)∶602-605.
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[5] Henikoff S, Greene EA, Pietrokovski S, et al. Gene families: the taxonomy of protein paralogs and chimeras. Science, 1997, 278(5338)∶609-614.
[6] Tatusov RL, Koonin EV, Lipman DJ. A genomic perspective on protein families. Science, 1997, 278(5338)∶631-637.
[7] Marshall E. Whose DNA is it, anyway? Science, 1997, 278(5538)∶564-567.
[8] Kaiser J. Environment institute lays plans for gene hunt. Science, 1997, 278(5338)∶569-570.
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[9] Nebert DW. Pharmacogenetics:65 candles on the cake. Pharmacogenetics, 1997,7∶435-440.
[10] Nebert DW. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes:what is their clinical relevance and why do they exist? Am J Hum Genet, 1997, 60∶265-270.
[11] 杜若甫，肖春杰.从遗传学探讨中华民族的源与流.中国社会科学，1997，19(4)∶139-149.
[12] Macilwain C. Tribal groups attack ethics of genome diversity project. Nature，1996，383(6797)∶208.
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[13] Lahrman S. Diversity project:cavalli-sforza answers his critics. Nature, 1996, 381(6577)∶14.
[14] Schull WJ. Genetic diversity survey. Science, 1998, 279(5347)∶14.
[15] Macilwain C. Diversity project ‘does not merit federal funding'. Nature, 1997, 387(6653)∶774.
[16] Schull WJ, Cavalli-Sforza LL, Bodmer W, et al. Support genetic diversity project. Nature, 1997, 390(6657)∶221.
[17] Pennisi E. NRC Oks long-delayed survey of human genome deversity. Science，1997，278(5338)∶568.
[18] 刘万清，贺林.DNA芯片——遗传病相关基因定位中的新武器.国外医学遗传学分册，1997，20(6)∶289-291.
(收稿：1998-07-07 修回：1998-09-27), http://www.100md.com
单位：许丽萍 杜若甫(100101北京，中国科学院遗传研究所)
关键词：
人类基因组多样性计划的新动态 自1990年10月1日，人类基因组计划(human genome project,HGP)正式启动以来，取得了令人鼓舞的突破性进展，据有关专家估计，将在最初预定的2005年前完成[1]。
随着HGP的顺利实施，科学家们又面临着一个新的挑战：人类是一个具有多态性的群体，要真正了解全人群的基因组，还需研究与比较不同人种、民族、人群的基因组，这就是我们所要探讨的“人类基因组多样性计划”(human genome diversity project，HGDP)[2]。
, http://www.100md.com 1 HGDP的意义
现在已有大量实例说明，基因组多样性的研究对阐明不同人群和个体在疾病的易感性和抵抗性方面表现出的差异具有十分重要的意义。如载脂蛋白E基因有3种主要变异型(E2、E3和E4)，可以解释老年痴呆症和心血管疾病的风险性；甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)与同型半胱氨酸血症有关；因子V基因与血栓形成相关；血管紧张素原转换酶(ACE)与心血管疾病呈一定相关性。可以预见，一旦对基因组的编码序列进行系统筛查，就有可能找出与疾病易感性有关的大量基因变异性。非编码区对评价疾病风险也有一定意义[3-8]。
基因组的多样性也在一定程度上决定了不同人体对药物的不同反应，通过对影响药物代谢或效应通路有关基因编码序列的测序，有可能揭示个体对药物反应不同的遗传学基础，这就是近来非常时髦的药物基因组学(pharmacogenomics)。因此，基因组多样性的研究在成为疾病基因组学的主要内容之一的同时，也将成为药学、治疗学研究中的主要研究方向之一[9，10]。
, http://www.100md.com
基因组多样性的研究也是预防医学的基础。今后的预防医学，必须建立在充分掌握人类基因组的多样性的全貌和对每个人的基因组有全面清楚了解的基础上，才有可能识别每一人群和每一个人所具有的疾病基因或风险基因，进而进行有效的预防。
现代人起源是当前世界上尚未解决的重大科学问题。“非洲起源论”认为现代人是在十多万年前起源于非洲的，而“多地区起源论”则认为亚洲、非洲、欧洲等洲的现代人是从当地智人演化而来的。HGD研究将收集到的极为丰富的信息与考古学、人类学、语言学等研究成果相结合，将提供人群迁移和起源的新证据，有助于阐明各个人种、民族、人群起源与进化的历史[2,11]。
2 1997年发生的转折
HGDP执行委员会是在Walter Bodmer(当时他担任HGP主席)的主持下于1991年正式成立的。1992年和1993年就HGDP涉及到的有关科学、技术和伦理问题展开了几次热烈讨论。1993年，在意大利撒丁岛阿耳盖罗召开的科学研讨会上，科学家们制订了HGDP的主要研究目标。但是，可以说在1997年以前，HGDP执行委员会一直是在“惨淡经营”。因为HGDP一直没有得到美国政府的支持，科学界和社会民间团体对HGDP也看法不一，有的观点甚至针锋相对[12，13]。在1997年，却发生了一系列有深远意义的变化。
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2.1 应美国国家科学基金(NSF)和美国卫生研究院(NIH)的请求，在美国国家研究委员会(NRC)中专门成立了以德克萨斯大学的W.J.Schull教授为主席的人类基因组多样性问题的委员会，对研究人类基因组多样性的可行性与意义进行了深入的讨论，最后发表的报告表明了他们鲜明的观点，强烈支持在全球范围内开展人类遗传变异的研究，认为HGDP的实施具有重大的科学价值，值得美国政府资助[14]。
2.2 NIH是美国最大的医学研究组织，在1997年也开始转变态度，表示愿意和国际人类基因组多样性计划合作，开展这项研究，并派代表列席了1997年10月在美国冷泉港召开的国际HGDP执行委员会会议。
2.3 在国际上有很大影响的《Nature》杂志在NRC的人类基因组多样性委员会报告发表之后，在1997年10月的一期上，刊登了Colin Macilwain[15]的文章，题目是“HGDP不值得联邦政府资助”，极力反对国际人类基因组多样性计划，HGDP倡导者之一美国斯坦福大学Cavalli-Sforza教授、前HGP主席Bodmer教授及欧洲人类多样性研究中心(CEPH)主席Dausset联名写信给《Nature》编辑部，提出反驳。NRC的W.J.Schull也写信给《Nature》说C.Macilwain歪曲了NRC的报告。这一次《Nature》终于转变了态度，在1997年11月份的一期《Nature》上刊出了W.J.Schull及L.L.Cavallisforza给他们编辑部的信，并在信后的编者按中，申明Colen Macilwain文章的题目是“误导”，编辑部抛弃他们的偏见[16]。而《Science》杂志对HGDP是一贯支持的，1997年10月的一期《Science》上还刊登了题为“NRC认可了拖延已久的人类基因组多样性研究”的文章，回顾了HGDP的难发展的历程，展望了HGDP的美好发展前景[17]。这样，世界科学界两大权威杂志已一致对HGDP表示支持了。
, http://www.100md.com
2.4 CEPH对HGDP表现出强烈兴趣，其主席列席了1997年10月在美国冷泉港召开的国际HGDP执行委员会，表示愿与HGDP密切合作，开展工作。
2.5 美国的NSF开放竞争性基金，资助为解决HGDP伦理和技术问题的先导性研究项目，已有6个项目得到资助。
从以上情况可以看出，1997年世界舆论与重要研究机构对HGDP的态度发生了转折性的变化，HGDP已在继HGP之后，成为世界科学界新的热点。相信今后HGDP将会与HGP一样为全世界所注目，并将为人类的文明和社会发展作出贡献。
3 HGDP面临的挑战及对策
3.1 伦理、法律和社会学问题 美国国家研究委员会(NRC)在充分肯定人类基因组多样性研究的基础上，明确指出在HGDP实施过程中，很可能带来一系列伦理、法律和社会学问题。诸如：实验对象的隐私权如何得到保护?他们的就业和保险是否会受到影响?是否会在社会上受到歧视?社会和法律能够为他们提供何种帮助和保护?这些都需要医学界、伦理学界和法律界共同商讨、制订对策，并取得全社会的理解和支持。
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一个人的DNA序列是特定的，属个人隐私的范畴，应绝对受到保护。收集DNA样品时，应绝对尊重供者的意愿，在采样前必须让每一位供血者了解采样目的、他的权利等以及填写采样知情同意书。各国对保护遗传资源与科技知识产权的立法在根据目前本国状况出发的同时，也要考虑到国际社会的反应，并尊重科学家的意见。各地人类基因组多样性地区委员会根据本国的国情制定相应的采样策略。例如北美地区委员会在收集DNA样品时,形成了一系列符合伦理程序的模式：首先选择好所要研究的群体，其次取得当地政府和个人正式同意，采样前必须认真填写采样同意书；提供给采样群体好处(包括医疗服务)；对来自供体所得到的全部信息作绝对保密[2,14-17]。
我国人类基因组多样性委员会根据国际人类基因组多样性执行委员会提供的知情同意书样稿在1996年已确定了我国的知情同意书，供国内有关单位参考、使用。同时，我国遗传资源管理办法，已经政府有关部门批准并公布实施。
3.2 国际合作与规范化问题 过去，人类基因组多样性(human genome diver-sity,HGD)研究由于受各种条件的限制(如研究者的研究兴趣、资金来源、样本来源以及样本地理分布等)，其基本格局是各国的研究者们各干各的 ，因而他们各自得到的数据很少可以在全世界范围内进行比较分析。今后HGDP很有必要在样品收集、保存、生物检测、数据处理标准化和共享资源成果等方面做好协调工作，实行国际大协作。
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收集的样品必须具有地理分布的广泛性，每一群体的个体数至少应在50人以上。在样品的检测方面，必须以统一的一整套主要遗传标记，对全世界范围内的不同人群进行分析，以利于所得数据可以相互比较、分析，发挥其最大作用。
3.3 方法技术问题 为在全球范围研究人类遗传变异，实施HGDP计划，就必须进行大量的个体样本分析。随之带来了技术的可靠性和规模化问题。
目前作为遗传标记的RFLP和微卫星在基因组的数量和分型规模化研究上受到一定限制，最近发展极快的单核苷酸多态性(SNP)将成为新一代分子标记。由于这种标记一般只有两种等位型，因此在检测一个SNP标记时仅利用两种荧光信号即可，并且分辨率可以达到微卫星标记的4～5倍。更为重要的是检测2 000～3 000个SNP标记仅需要1块芯片，1次杂交即可完成，使其工作效率提高上百倍。利用这种方法可以同时达到构建每一个体的精密单体型的要求，使连锁分析与连锁不平衡分析有机地结合起来，甚至可以在群体中进行单体间的关联分析[18]。
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基因组多样性的研究，尤其是DNA序列的比较研究，迫切需要提高测序的效率并降低其成本。现有测序技术的自动化和小型化(及专利保护期限的终结)，将有可能大幅度降低成本。利用DNA芯片进行杂交再测序列已获得成功，其成本仅为0.1美分/bp，而传统测序则需要1美元/bp。如果运用的半导体器件将检测元件从40μM缩小到1μM，可望一次杂交就能对数百Mb进行再测序。据最近报道，DNA测序的速度已可比过去提高10倍，因此人的基因组全部DNA序列可在2002年前测出。此外，单分子检测技术也可能有一定的发展前景。
鉴定技术除了测序以外，生物芯片(Biochips)、显微排阵(Microarray)和显微液体操作(Microfluid Handling)等也有较大进展。另外寡聚连接酶分析(Oligo Ligase Assay)、Taqman(PE-ABI专利)和TDI(Terminator Dye Incorporation)等也在发展研制之中。
为了在大量群体中进行基因分型的筛查，还需要继续开发高生产率(high-throughput)、多成分(multiplexed)和低消耗的新技术。
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还有一个很重要的问题，是在目前至少已成千的遗传标记中选择什么标记作为全世界研究的统一指标。目前HGDP正在收集全世界的1 000个个体的永生细胞系，包括各大洲各主要民族与人群，作为初步的样本进行多态性研究，其主要目的是为了选定今后正式开始世界性HGDP研究时的遗传指标。选择的主要标准是所选指标应在世界范围有比较大的多态性(Fst值较高)，其次是其检测方法简便，适于大规模调查，结果可靠，准确。
4 积极开展我国HGD研究
我国人口占世界的22%，有56个已识别的民族和205种语言，拥有极为丰富的疾病人群资源(包括疾病群体、家系和个体)。显然，中国是从事HGD研究的极为理想的地区。
为了充分利用我国丰富的基因资源，应迅速成立中国人类基因组多样性研究中心，扩大中华民族永生细胞库。与此同时，采集中华民族各人群的更大样本(每人群100～200人)的DNA样品；建立和完善必要的法律和法规防止国外攫取我国人类遗传资源，同时促进正常的国际与国内合作；引进国外人类基因组多样性大规模、快速分析的技术方法；积极开展我国人群DNA多态性的研究，并继续进行中国人基因组经典遗传标记的多样性研究。预期在2000年初共建立起8个汉族人群和29个少数民族的永生细胞库，获得40个民族(或人群)，50～80个DNA遗传标记的整套基因频率数据，同时获得经典遗传标记方面一批尚缺有关基因频率的人群的基因频率数据。
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参考文献
[1] Rowen L, Mahairas G, Hood L. Sequencing the human genome. Science, 1997, 278(5338)∶605-607.
[2] 杜若甫.对开展中国人类基因组多样性研究的思考.中国科学院院刊，1997，12(6)∶398-402.
[3] Heiter P, Boguski M. Functional genomics:it's all how you read it. Science, 1997, 278(5338)∶601-602.
[4] Holtzman NA, Murphy PD, Watson MS, et al. Predictive genetic testing:from basic research to clinical practics. Science, 1997, 278(5338)∶602-605.
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[5] Henikoff S, Greene EA, Pietrokovski S, et al. Gene families: the taxonomy of protein paralogs and chimeras. Science, 1997, 278(5338)∶609-614.
[6] Tatusov RL, Koonin EV, Lipman DJ. A genomic perspective on protein families. Science, 1997, 278(5338)∶631-637.
[7] Marshall E. Whose DNA is it, anyway? Science, 1997, 278(5538)∶564-567.
[8] Kaiser J. Environment institute lays plans for gene hunt. Science, 1997, 278(5338)∶569-570.
, http://www.100md.com
[9] Nebert DW. Pharmacogenetics:65 candles on the cake. Pharmacogenetics, 1997,7∶435-440.
[10] Nebert DW. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes:what is their clinical relevance and why do they exist? Am J Hum Genet, 1997, 60∶265-270.
[11] 杜若甫，肖春杰.从遗传学探讨中华民族的源与流.中国社会科学，1997，19(4)∶139-149.
[12] Macilwain C. Tribal groups attack ethics of genome diversity project. Nature，1996，383(6797)∶208.
, 百拇医药
[13] Lahrman S. Diversity project:cavalli-sforza answers his critics. Nature, 1996, 381(6577)∶14.
[14] Schull WJ. Genetic diversity survey. Science, 1998, 279(5347)∶14.
[15] Macilwain C. Diversity project ‘does not merit federal funding'. Nature, 1997, 387(6653)∶774.
[16] Schull WJ, Cavalli-Sforza LL, Bodmer W, et al. Support genetic diversity project. Nature, 1997, 390(6657)∶221.
[17] Pennisi E. NRC Oks long-delayed survey of human genome deversity. Science，1997，278(5338)∶568.
[18] 刘万清，贺林.DNA芯片——遗传病相关基因定位中的新武器.国外医学遗传学分册，1997，20(6)∶289-291.
(收稿：1998-07-07 修回：1998-09-27), http://www.100md.com