Alzheimer病中载脂蛋白E基因与α1-抗糜蛋白酶基因的相互影响
作者：汤国梅 江三多 顾牛范 金通观 林嗣萃 钱伊萍 汪栋祥 张明园
单位：汤国梅 江三多 顾牛范 金通观 林嗣萃 钱伊萍 汪栋祥 张明园(200030 上海市精神卫生中心)
关键词：Alzheimer病；α1-抗糜蛋白酶基因；载脂蛋白E基因
Alzheimer病中载脂蛋白E基因与 α1 【摘要】 目的 探讨中国汉族Alzheimer病(Alzheimer disease,AD)患者中载脂蛋白E基因多态性与α1抗糜蛋白酶基因多态性之间的关系。方法 应用聚合酶链式反应(PCR)-限制性片段长度多态性(RFLP)方法，在125例AD患者和140例正常人中观察了AACT信号肽基因和ApoE基因多态性的分布，并对AACT信号肽基因多态性与ApoE基因ε4等位基因进行关联分析。结果 (1)AACT信号肽基因多态性与AD之间不存在任何关联(P>0.05)；(2)无论是ApoE ε4型抑或非ApoE ε4型AD，均不出现与AACT信号肽基因多态性的关联；(3)AACT*AA型AD患者与ApoE基因多态性无关，AACT*AT、AACT*TT型AD与ApoE ε4等位基因正关联。结论 中国人群中AACT信号肽基因多态性与AD之间不具关联，二者间的关系不受ApoE ε4等位基因的影响，但AACT信号肽多态性可能对ApoE ε4等位基因与AD的关联产生影响。
, 百拇医药
The relation between α 1-antichymotrypsin gene polymorphism
and ε4 allele of apolipoprotein E gene in Alzheimer disease in Chinese
TANG Guomei*, JIANG Sanduo, GU Niufan, JIN Tongguan,LIN Sicui, QIAN Yiping, WANG Dongxiang, ZHANG Mingyuan
*Shanghai Institute of Mental Health. Shanghai, 200030 P.R.China E-mail:shmc @ yahoo.com
【Abstract】 Objective To detect the relation between α 1-antichymotrpsin(AACT) gene polymorphism and ε 4 allele of apolipoprotein E(ApoE) gene in Alzheimer disease (AD) in Chinese. Methods The gene polymorphisms of ApoE and AACT were genotyped in 125 AD cases and 140 controls with PCR methods RFLP typing. Then the association between AACT polymorphism and ApoE ε4 was analysed.Results There was no association between AD and any allele or genotype of AACT polymorphsim; AACT polymorphism was not associated with AD ApoE ε4 or without ApoE ε4.In AACT*AT and AACT*TT genotypes, ApoE ε4 allele was associated with AD, but no association was observed in AACT*AA genotype.Conclusion AACT may not be associated with AD in Chinese, and this effect can not be influenced by ApoE ε4,but AACT gene polymorphism may affect the association between ApoE ε4 allele and AD.
, 百拇医药
【Key words】 Alzheimer disease α 1-antichymotrypsin gene Apolipoprotein E gene
我们以往的工作[1]已证实，载脂蛋白E(ApoE)基因ε4等位基因是中国汉族人中Alzheimer病(Alzheimer disease,AD)患者的高危因子，且随着ε4的增加，AD的患病率升高。鉴于并非所有AD均可归因于ApoE ε4等位基因，因而可能存在其它的遗传因素或独立作用，或通过与ApoE ε4等位基因的协同作用,参与AD的病理发生。由于α1-抗糜蛋白酶(AACT)基因在AD患脑中大量表达[2],尤其是在AD的病理特征老年斑中，因此有理由设想AACT基因在AD的发生中可能具有重要意义，本研究旨在对此进行探讨。
1 对象和方法
1.1 对象 AD病例共125例(平均年龄75.90±8.43岁，平均发病年龄70.55±8.62岁)，均由上海精神卫生中心提供，诊断标准参照美国精神疾病诊断统计手册第3版修订版(DSM-Ⅲ-R)；正常对照140例，年龄22～81岁，平均年龄52±18.56岁。以上研究对象均为随机选择，无血缘关系。
, 百拇医药
2.2 基因多态性检测
2.2.1 DNA的提取 抽取静脉血2ml，EDTA抗凝。分离白细胞，采用常规方法提取DNA。
2.2.2 AACT信号肽基因分型 引物为5′-CAGA-
GTTGAGAATGGAGA-3′和5′-TTCTCCTGGGTC-AGATTC-3′。PCR反应体积为25μl，反应成分包括500ng基因组DNA，0.2mmol/L dNTPs，14pmol引物，1×PCR缓冲液，1.5U Taq酶。反应程序为94℃ 5分钟，30个周期(94℃ 1分钟，55℃ 1.75分钟，72℃ 2分钟)，72℃ 5分钟。取PCR产物12μl。加10UBst NI内切酶酶切过夜，2%琼脂糖电泳分离酶切产物，EB染色后在紫外灯下观察确定AACT信号肽基因型。
2.2.3 ApoE基因型检测 参照文献[1]。
, 百拇医药
2.3 数据处理 计算各组等位基因和基因型频率的分布，χ2检验各组等位基因和基因型频率分布的差异，并通过相对风险率(RR)的计算对AD与AACT信号肽各等位基因和基因型进行关联分析。
2 结果
2.1 AACT信号肽基因多态性与AD的关联分析 AD患者和正常对照人群中AACT信号肽各等位基因及基因型的频率分布，以及AACT信号肽各等位基因和基因型与AD的关联分析结果见表1。Z检验结果表明，AD患者与正常对照人群之间不存在AACT基因各等位基因和基因型频率分布的差异；关联分析结果则显示，AD与AACT基因多态性之间没有关联(AACT基因型的电泳结果见图1)。
表1 AACT基因多态性的分布
Tab 1 Distribution of AACT gene polymorphism in AD cases and controls
, 百拇医药
n
(例数)
Genotypes(基因型)
Alleles(等位基因)
TT
TA
AA
T
A
n
f
n
f
, 百拇医药
n
f
n
f
n
f
AD(疾病组)
125
46
0.37
65
0.52
14
0.11
, 百拇医药
157
0.63
93
0.37
Control(对照组)
140
49
0.35
72
0.51
19
0.14
170
, 百拇医药
0.61
110
0.39
RR
1.080
1.020
0.800
1.090
0.920
χ2
0.093
0.008
0.340
, 百拇医药
0.240
0.240
P值
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
n：number(数量)，f:frequency(频率)
图1 AACT基因分型结果 Ⅰ、Ⅱ：A/A；Ⅲ～Ⅵ：T/A；Ⅶ：T/T
, http://www.100md.com
Fig 1 Gene typing of AACT gene polymorphism Ⅰ,Ⅱ:A/A;Ⅲ-Ⅵ：T/A;Ⅵ:T/T
2.2 AACT信号肽基因多态性在ApoE ε4型和非ApoE ε4型AD患者中的分布 按是否含ApoE ε4基因将各组研究对象分为ApoE ε4型和非ApoE ε4型两组，并对AD与AACT信号肽各等位基因和基因型进行关联分析，结果表明，ε4型或非ε4型AD患者均与AACT基因多态性无相关性，见表2。 表2 伴或不伴ApoE ε4等位基因的AD患者中AACT基因多态性的分布
Tab 2 AACT gene signal peptide polymorphism in carriers of ApoE ε4 and non ApoE ε4 carriers
Non-ApoE ε4(非ApoE ε4型)
, 百拇医药
ApoE ε4(非ApoE ε4型)
AD(疾病组)
Control(对照组)
AD(疾病组)
Control(对照组)
n
f
n
f
n
f
n
f
, 百拇医药
AACT genotypes
(AACT信号肽基因型)
T/T
25
0.34
38
0.33
21
0.41
11
0.42
T/A
40
, 百拇医药
0.54
60
0.53
25
0.49
12
0.46
A/A
9
0.12
16
0.14
5
, http://www.100md.com
0.10
3
0.12
Total
74
114
51
26
AACT alleles
(AACT各等位基因)
T
90
0.61
, 百拇医药
136
0.60
67
0.66
34
0.65
A
58
0.39
92
0.40
35
0.34
, 百拇医药
18
0.35
Total(合计)
148
228
102
52
n:number(数量)，f:frequency(频率)
2.3 ApoE基因各等位基因在AACT信号肽各基因型中的频率分布 AACT信号肽3种基因型中ApoE各等位基因频率的分布见表3。关联分析结果表明：AACT*AA型中，AD与ApoE各等位基因均无关联；AACT*AT型中，AD仅与ApoE ε4等位基因显著关联(RR＝3.155，P<0.01)；而在AACT*TT型中，AD不仅与ApoE ε4等位基因正关联(RR＝3.46，P<0.01)，还与ε3等位基因负关联(RR＝0.285，P<0.001)。
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表3 AACT各基因型中ApoE基因各等位基因频率的分布
Tab 3 ApoE allele frequencies in the three AACT genotypes
ApoE allele
(ApoE等位基因)
AACT genotypes(AACT基因型)
T/T
T/A
A/A
AD
Control
, 百拇医药
AD
Control
AD
Control
n
f
n
f
n
f
n
f
n
f
, 百拇医药
n
f
ε2
4
0.14
5
0.13
13
0.10
22
0.15
11
0.12
, http://www.100md.com 6
0.06
ε3
18
0.64
29
0.76
86
0.66
109
0.76
53
0.58
, 百拇医药 81
0.83
ε4
6
0.21
4
0.11
31
0.24
13
0.09
28
0.30
11
, 百拇医药
0.11
Total(合计)
28
38
130
144
92
98
n:number(数量)，f:frequence(频率)，AD：Alzheimer disease(患病组)，Control(对照组)
3 讨论
AACT是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，被认为是Aβ肽的假性底物，而与Aβ肽具有很高的亲合性，可促进Aβ肽的纤维化以生成淀粉样沉积[3]。ApoE作为AD的另一种病理伴随性物质，也可识别并与Aβ肽相结合，促进Aβ肽沉积生成淀粉样老年斑块。由于AACT和ApoE在AD发病中具有共同的作用途径，因此探讨其相互作用可能是AD治疗中一个新的途径。
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已经证实，ApoE基因ε4等位基因是AD的高危因子，但有关AACT基因与AD的关系却众说纷纭。Kamboh等[4]首先报道在AACT信号肽基因中存在多态性，由A、T等位基因构成。这种多态性可改变AD发生的风险率，其中AA型与ApoE ε4等位基因共同分离可导致AD的发病率升高2～3倍。随后Dekosky[5]、Ezquerra[6]等也对此进行证实，但在其它人种中的研究报道却不尽一致[7-10]。在中国人群中，有关ApoE基因在AD中的作用我们已有报道，其中ε4等位基因也是AD的主要风险因子，这与Saunders[11]、Corder[12]等的报道是一致的；但有关中国人群中AACT基因与AD的相关研究，以及AD患者中AACT基因与ApoE基因间的相关研究目前还较少见。我们的研究结果表明，中国人群中不存在AACT基因信号肽多态性与AD的关联，即使是ApoE ε4等位基因也不能改变这种关系，这与Haines[7]、Murphy[9]等的研究结果一致，但在不同的AACT信号肽基因型中，ApoE ε4等位基因与AD的相关情况不同，其中TA、TT型AD与ApoE ε4相关，而AA型AD则与ApoE ε4无关联。可见，ApoE基因在AD中的作用受到AACT基因信号肽的影响，这与Dekosky等的结论是一致的，只是他们认为AACT基因信号肽AA型增强ApoE ε4与AD的关联，而TT型起到削弱的作用。我们认为这种差异一方面可能由人种和种群的差异所致，另一种可能是，在12号染色体上存在另一种基因与AD相关联[12]，由于该基因与AACT基因的连锁不平衡，AACT信号肽多态性呈现出与ApoE ε4等位基因的关联，此关联在不同的人种和种群中可能存在差异，但还有待于进一步的研究。
, 百拇医药
由此可见，AACT信号肽基因多态性并不构成中国人群中AD的风险因子，但可以影响ApoE ε4等位基因与AD的关联，这对于中国人群中AD的临床诊断是有某些积极意义的。
本研究由上海市卫生局青年课题(131984Y21)资助
参考文献
[1] 江三多，冯国鄞，吴晓东，等.Alzheimer病与载脂蛋白E ε4等位基因的关联分析.中华精神科杂志，1996，29(1)∶15-18.
[2] Abraham CR, Selkoe DJ, Poter H. Immunochemical identification of the serine protease inhibitor α 1-antichymotrypsin in the brain amyloid deposits of Alzheimer's disease. Cell, 1988,52(4)∶487-501.
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[3] Eriksson S, Janciauskiene S, Lannfelt L.α1-antichymotrypsin regulates Alzheimer β-amyloid peptide fibril formation. Proc Natl Acad Sci USA, 1995,92(6)2313-2317.
[4] Kamboh MI, Sanghera DK, Ferrell RE, et al.ApoE*4 associated Alzheimer's disease risk is modified by alpha-1-antichymotrypsin polymorphism. Nature Genet,1994,10(4)∶486-488.
[5] Deskosky ST, Aston CE, Kamboh MI,et al. Polygenic determinants of Alzheimer's disease:modulation of the risk by alpha-1-antichymotrypsin. Ann N Y Acad Sci, 1996,802∶27-34.
, 百拇医药
[6] Ezquerra M, Blesa R, Tolosa E, et al.α 1-antichymotrypsin gene polymorphism and risk for Alzheimer's disease in Spanish population. Neurosci Lett, 1988,240(2)∶107-109.
[7] Haines JL, Pritchard ML, Saunders AM, et al.No association between alpha-1-antichymotrypsin and familial Alzheimer's disease. Ann N Y Acad Sci,1996,802∶35-41.
[8] Muller U, Bodeker RH, Gerundt I,et al.Lack of association between alpha-1-antichymotrypsin polymorphism, Alzheimer's disease, and allele epsilon 4 of apolipoprotein E. Neurology, 1996,47(6)∶1575-1577.
, http://www.100md.com
[9] Murphy GM, Sullivan EV, Gallagher T D, et al.No association between the alpha-1-antichymotrypsin An allele and Alzheimer's disease. Neurology, 1997,48(5)∶1313-1316.
[10] Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel D, et al. Association of apolipoprotein E allele ε4 with late onset familial and sporadic Alzheimer's disease. Neurology, 1993,43(8)∶1467-1470.
[11] Corder EH, Sauders AM, Strittmatter WJ,et al.Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science, 1993,261(5123)∶921-923.
[12] Pericak-Vance MA, Bass MP, Yamaoka LH, et al.Complete genomic screen in late-onset familial Alzheimer disease:evidence for a new locus on chromosome 12.JAMA, 1997,278(15)∶1237-1241.
(收稿：1998-06-12 修回：1998-11-06), http://www.100md.com
单位：汤国梅 江三多 顾牛范 金通观 林嗣萃 钱伊萍 汪栋祥 张明园(200030 上海市精神卫生中心)
关键词：Alzheimer病；α1-抗糜蛋白酶基因；载脂蛋白E基因
Alzheimer病中载脂蛋白E基因与 α1 【摘要】 目的 探讨中国汉族Alzheimer病(Alzheimer disease,AD)患者中载脂蛋白E基因多态性与α1抗糜蛋白酶基因多态性之间的关系。方法 应用聚合酶链式反应(PCR)-限制性片段长度多态性(RFLP)方法，在125例AD患者和140例正常人中观察了AACT信号肽基因和ApoE基因多态性的分布，并对AACT信号肽基因多态性与ApoE基因ε4等位基因进行关联分析。结果 (1)AACT信号肽基因多态性与AD之间不存在任何关联(P>0.05)；(2)无论是ApoE ε4型抑或非ApoE ε4型AD，均不出现与AACT信号肽基因多态性的关联；(3)AACT*AA型AD患者与ApoE基因多态性无关，AACT*AT、AACT*TT型AD与ApoE ε4等位基因正关联。结论 中国人群中AACT信号肽基因多态性与AD之间不具关联，二者间的关系不受ApoE ε4等位基因的影响，但AACT信号肽多态性可能对ApoE ε4等位基因与AD的关联产生影响。
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The relation between α 1-antichymotrypsin gene polymorphism
and ε4 allele of apolipoprotein E gene in Alzheimer disease in Chinese
TANG Guomei*, JIANG Sanduo, GU Niufan, JIN Tongguan,LIN Sicui, QIAN Yiping, WANG Dongxiang, ZHANG Mingyuan
*Shanghai Institute of Mental Health. Shanghai, 200030 P.R.China E-mail:shmc @ yahoo.com
【Abstract】 Objective To detect the relation between α 1-antichymotrpsin(AACT) gene polymorphism and ε 4 allele of apolipoprotein E(ApoE) gene in Alzheimer disease (AD) in Chinese. Methods The gene polymorphisms of ApoE and AACT were genotyped in 125 AD cases and 140 controls with PCR methods RFLP typing. Then the association between AACT polymorphism and ApoE ε4 was analysed.Results There was no association between AD and any allele or genotype of AACT polymorphsim; AACT polymorphism was not associated with AD ApoE ε4 or without ApoE ε4.In AACT*AT and AACT*TT genotypes, ApoE ε4 allele was associated with AD, but no association was observed in AACT*AA genotype.Conclusion AACT may not be associated with AD in Chinese, and this effect can not be influenced by ApoE ε4,but AACT gene polymorphism may affect the association between ApoE ε4 allele and AD.
, 百拇医药
【Key words】 Alzheimer disease α 1-antichymotrypsin gene Apolipoprotein E gene
我们以往的工作[1]已证实，载脂蛋白E(ApoE)基因ε4等位基因是中国汉族人中Alzheimer病(Alzheimer disease,AD)患者的高危因子，且随着ε4的增加，AD的患病率升高。鉴于并非所有AD均可归因于ApoE ε4等位基因，因而可能存在其它的遗传因素或独立作用，或通过与ApoE ε4等位基因的协同作用,参与AD的病理发生。由于α1-抗糜蛋白酶(AACT)基因在AD患脑中大量表达[2],尤其是在AD的病理特征老年斑中，因此有理由设想AACT基因在AD的发生中可能具有重要意义，本研究旨在对此进行探讨。
1 对象和方法
1.1 对象 AD病例共125例(平均年龄75.90±8.43岁，平均发病年龄70.55±8.62岁)，均由上海精神卫生中心提供，诊断标准参照美国精神疾病诊断统计手册第3版修订版(DSM-Ⅲ-R)；正常对照140例，年龄22～81岁，平均年龄52±18.56岁。以上研究对象均为随机选择，无血缘关系。
, 百拇医药
2.2 基因多态性检测
2.2.1 DNA的提取 抽取静脉血2ml，EDTA抗凝。分离白细胞，采用常规方法提取DNA。
2.2.2 AACT信号肽基因分型 引物为5′-CAGA-
GTTGAGAATGGAGA-3′和5′-TTCTCCTGGGTC-AGATTC-3′。PCR反应体积为25μl，反应成分包括500ng基因组DNA，0.2mmol/L dNTPs，14pmol引物，1×PCR缓冲液，1.5U Taq酶。反应程序为94℃ 5分钟，30个周期(94℃ 1分钟，55℃ 1.75分钟，72℃ 2分钟)，72℃ 5分钟。取PCR产物12μl。加10UBst NI内切酶酶切过夜，2%琼脂糖电泳分离酶切产物，EB染色后在紫外灯下观察确定AACT信号肽基因型。
2.2.3 ApoE基因型检测 参照文献[1]。
, 百拇医药
2.3 数据处理 计算各组等位基因和基因型频率的分布，χ2检验各组等位基因和基因型频率分布的差异，并通过相对风险率(RR)的计算对AD与AACT信号肽各等位基因和基因型进行关联分析。
2 结果
2.1 AACT信号肽基因多态性与AD的关联分析 AD患者和正常对照人群中AACT信号肽各等位基因及基因型的频率分布，以及AACT信号肽各等位基因和基因型与AD的关联分析结果见表1。Z检验结果表明，AD患者与正常对照人群之间不存在AACT基因各等位基因和基因型频率分布的差异；关联分析结果则显示，AD与AACT基因多态性之间没有关联(AACT基因型的电泳结果见图1)。
表1 AACT基因多态性的分布
Tab 1 Distribution of AACT gene polymorphism in AD cases and controls
, 百拇医药
n
(例数)
Genotypes(基因型)
Alleles(等位基因)
TT
TA
AA
T
A
n
f
n
f
, 百拇医药
n
f
n
f
n
f
AD(疾病组)
125
46
0.37
65
0.52
14
0.11
, 百拇医药
157
0.63
93
0.37
Control(对照组)
140
49
0.35
72
0.51
19
0.14
170
, 百拇医药
0.61
110
0.39
RR
1.080
1.020
0.800
1.090
0.920
χ2
0.093
0.008
0.340
, 百拇医药
0.240
0.240
P值
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
>0.05
n：number(数量)，f:frequency(频率)
图1 AACT基因分型结果 Ⅰ、Ⅱ：A/A；Ⅲ～Ⅵ：T/A；Ⅶ：T/T
, http://www.100md.com
Fig 1 Gene typing of AACT gene polymorphism Ⅰ,Ⅱ:A/A;Ⅲ-Ⅵ：T/A;Ⅵ:T/T
2.2 AACT信号肽基因多态性在ApoE ε4型和非ApoE ε4型AD患者中的分布 按是否含ApoE ε4基因将各组研究对象分为ApoE ε4型和非ApoE ε4型两组，并对AD与AACT信号肽各等位基因和基因型进行关联分析，结果表明，ε4型或非ε4型AD患者均与AACT基因多态性无相关性，见表2。 表2 伴或不伴ApoE ε4等位基因的AD患者中AACT基因多态性的分布
Tab 2 AACT gene signal peptide polymorphism in carriers of ApoE ε4 and non ApoE ε4 carriers
Non-ApoE ε4(非ApoE ε4型)
, 百拇医药
ApoE ε4(非ApoE ε4型)
AD(疾病组)
Control(对照组)
AD(疾病组)
Control(对照组)
n
f
n
f
n
f
n
f
, 百拇医药
AACT genotypes
(AACT信号肽基因型)
T/T
25
0.34
38
0.33
21
0.41
11
0.42
T/A
40
, 百拇医药
0.54
60
0.53
25
0.49
12
0.46
A/A
9
0.12
16
0.14
5
, http://www.100md.com
0.10
3
0.12
Total
74
114
51
26
AACT alleles
(AACT各等位基因)
T
90
0.61
, 百拇医药
136
0.60
67
0.66
34
0.65
A
58
0.39
92
0.40
35
0.34
, 百拇医药
18
0.35
Total(合计)
148
228
102
52
n:number(数量)，f:frequency(频率)
2.3 ApoE基因各等位基因在AACT信号肽各基因型中的频率分布 AACT信号肽3种基因型中ApoE各等位基因频率的分布见表3。关联分析结果表明：AACT*AA型中，AD与ApoE各等位基因均无关联；AACT*AT型中，AD仅与ApoE ε4等位基因显著关联(RR＝3.155，P<0.01)；而在AACT*TT型中，AD不仅与ApoE ε4等位基因正关联(RR＝3.46，P<0.01)，还与ε3等位基因负关联(RR＝0.285，P<0.001)。
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表3 AACT各基因型中ApoE基因各等位基因频率的分布
Tab 3 ApoE allele frequencies in the three AACT genotypes
ApoE allele
(ApoE等位基因)
AACT genotypes(AACT基因型)
T/T
T/A
A/A
AD
Control
, 百拇医药
AD
Control
AD
Control
n
f
n
f
n
f
n
f
n
f
, 百拇医药
n
f
ε2
4
0.14
5
0.13
13
0.10
22
0.15
11
0.12
, http://www.100md.com 6
0.06
ε3
18
0.64
29
0.76
86
0.66
109
0.76
53
0.58
, 百拇医药 81
0.83
ε4
6
0.21
4
0.11
31
0.24
13
0.09
28
0.30
11
, 百拇医药
0.11
Total(合计)
28
38
130
144
92
98
n:number(数量)，f:frequence(频率)，AD：Alzheimer disease(患病组)，Control(对照组)
3 讨论
AACT是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，被认为是Aβ肽的假性底物，而与Aβ肽具有很高的亲合性，可促进Aβ肽的纤维化以生成淀粉样沉积[3]。ApoE作为AD的另一种病理伴随性物质，也可识别并与Aβ肽相结合，促进Aβ肽沉积生成淀粉样老年斑块。由于AACT和ApoE在AD发病中具有共同的作用途径，因此探讨其相互作用可能是AD治疗中一个新的途径。
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已经证实，ApoE基因ε4等位基因是AD的高危因子，但有关AACT基因与AD的关系却众说纷纭。Kamboh等[4]首先报道在AACT信号肽基因中存在多态性，由A、T等位基因构成。这种多态性可改变AD发生的风险率，其中AA型与ApoE ε4等位基因共同分离可导致AD的发病率升高2～3倍。随后Dekosky[5]、Ezquerra[6]等也对此进行证实，但在其它人种中的研究报道却不尽一致[7-10]。在中国人群中，有关ApoE基因在AD中的作用我们已有报道，其中ε4等位基因也是AD的主要风险因子，这与Saunders[11]、Corder[12]等的报道是一致的；但有关中国人群中AACT基因与AD的相关研究，以及AD患者中AACT基因与ApoE基因间的相关研究目前还较少见。我们的研究结果表明，中国人群中不存在AACT基因信号肽多态性与AD的关联，即使是ApoE ε4等位基因也不能改变这种关系，这与Haines[7]、Murphy[9]等的研究结果一致，但在不同的AACT信号肽基因型中，ApoE ε4等位基因与AD的相关情况不同，其中TA、TT型AD与ApoE ε4相关，而AA型AD则与ApoE ε4无关联。可见，ApoE基因在AD中的作用受到AACT基因信号肽的影响，这与Dekosky等的结论是一致的，只是他们认为AACT基因信号肽AA型增强ApoE ε4与AD的关联，而TT型起到削弱的作用。我们认为这种差异一方面可能由人种和种群的差异所致，另一种可能是，在12号染色体上存在另一种基因与AD相关联[12]，由于该基因与AACT基因的连锁不平衡，AACT信号肽多态性呈现出与ApoE ε4等位基因的关联，此关联在不同的人种和种群中可能存在差异，但还有待于进一步的研究。
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由此可见，AACT信号肽基因多态性并不构成中国人群中AD的风险因子，但可以影响ApoE ε4等位基因与AD的关联，这对于中国人群中AD的临床诊断是有某些积极意义的。
本研究由上海市卫生局青年课题(131984Y21)资助
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(收稿：1998-06-12 修回：1998-11-06), http://www.100md.com