百日咳的再现
作者：刘保奎 迮文远
单位：北京生物制品研究所，北京 100024
关键词：
中国计划免疫000126 分类号：R516.6 文献标识码：A
文章编号：1006-916X(2000)01-0053-04▲
百日咳是疫苗可预防疾病，通过实施百日咳疫苗的免疫接种，尤其是全球实施扩大免疫规划(EPI)后，百白破混合制剂(DPT)免疫覆盖率提高，世界范围内的百日咳得到了有效的控制，发病率和死亡率大幅度下降。据世界卫生组织(WHO)估计，实施DPT的免疫接种已预防了85 611 000个病例，726 000例死亡〔1〕。尽管免疫接种有效地控制了百日咳的流行，在疫苗覆盖率高的国家仍有发病率上升和百日咳局部暴发的报导。国外将百日咳发病率上升和百日咳的暴发，称之为百日咳的再现(Reemergence of pertussis)。
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1 百日咳的流行现状
1.1 百日咳的暴发或流行 1979～1992年美国辛辛那提的百日咳报告病例累计542例，其中1992年98例，1993年352例，比1992年上升了259%。0～6月龄婴儿的病例在1979～1992年占53%，1993年下降为35%；7月龄～5岁儿童从33%上升到43%；6～12岁儿童从5%上升到了11%，>12岁儿童从5%上升到了11%。根据免疫接种记录，74%的19月龄～12岁的儿童接种过4～5针DPT，82%的7～71月龄的儿童至少接种过3针DPT。这发生在高度免疫儿童中的百日咳流行，提示百日咳菌体疫苗不能够提供完全保护，但百日咳患者的症状都比较轻〔2〕。1993年7月～1994年4月美国的芝加哥发生百日咳暴发，报告病例218例，平均年龄为8月龄。在<6岁的儿童中91%有免疫接种史，其中52%的儿童<7月龄、 20%的7月龄婴儿接种了2针百日咳疫苗，估计百日咳疫苗的保护效果为76%。与免疫接种程序有关的病例占52%，初免失败占28%，未能及时免疫的占20%，认为疫苗保护效果低不是暴发的因素〔3〕。1997年11月危地马拉Ilom的土著人中发生百日咳暴发，报告病例324例，其中17例死亡，病死率为5.2%。其中0～5岁儿童发病率最高，为48.9%，病死率9.4%；1998年1月波及周围人群，报告病例269例，5～9岁儿童病例最多，占病例的50%。此次暴发是由于免疫接种率低(13%)，大量易感人群累积所致。1997年10月巴西阿克里州的本地人中发生百日咳暴发，临床诊断病例98例，9人死亡，其中6人<1岁，病死率10%；所有病例均<2岁，<1岁的儿童占病例的19%，1～4岁儿童占44%，10～14岁占24%，≥15岁占7%。该州DPT 3针免疫覆盖率1995年为73%，1996年为16%，1997年只有9%。47%的发病儿童接种史不详，只有2%完成全程免疫，4%为部分免疫。此次暴发与接种率下降有关〔4〕。我国贵州省仁怀市三合镇1997年4月发生百日咳流行，发现病例285例，无死亡。发病率20.55%(人口1 387)，0～7岁儿童占43.86%，>15岁儿童占23.37%。此次流行是由于疫苗接种率低(报表为100%，按出生率计算只有40%～88%)，超生漏种，易感人群累积等原因所致〔5〕。
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1.2 百日咳发病率的上升 据WHO报导，1996年173个国家的百日咳报告病例总计为107 804例，1997年197个国家的报告病例为135 221例，比1996年有所增加〔1〕，美国自1980年百日咳报告病例呈周期性上升，1983、1986、1990、1993年为百日咳报告病例高峰年。其中1993年最高，为6 586例，同年在辛辛那提发生以免疫学龄儿童、在芝加哥发生以未全程免疫婴儿为主的百日咳暴发〔6〕。澳大利亚1991～1997年尽管3针基础免疫覆盖率高达90%，百日咳报告病例仍从1991年的2/10万上升到1994年的30.5/10万，<1岁的婴儿和5～14岁的发病率最高。1996年百日咳再现，1～7岁儿童的发病率下降，可能与4～5岁时的加强免疫有关。从而提示百日咳菌体疫苗只能提供短期保护，疫苗在高危人群的覆盖率不够〔7〕。我国贵州省百日咳的发病率1996年为0.70/10万，1997年报告675例百日咳，发病率为1.94/10万，比1996年上升了177%。疫情波及42个县(市)，遵义地区最高，达5.65/10万。0～7岁儿童病例最多，占发病数的71.85%。造成百日咳发病率上升的原因可能与疫苗覆盖率低有关〔5〕。
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1.3 成人和青少年百日咳 在德国的一个百日咳疫苗临床试验中，对接种疫苗者及其家庭成员中咳嗽>14天的人进行了监测，1991年7月～1994年2月监测的246名成人中，64人有感染证据，其中48%的人为家庭的原发病例，26%有百日咳病史，38%有哮咳。64个成人病例表明该人群的年发病率为133/10万〔8〕。Aoyama等对89个家庭中至少有1个确诊为百日咳病例的百日咳流行情况进行了调查。成人作为传染源的有10个家庭(11.2%)，二次感染率为10.3%(19/85)，经实验室证实17个成人为亚临床感染，感染率为25%(17/68)〔9〕。Mink等对一教会学校中已完成全程免疫的8年级学生以及2个指示病例的家庭接触者中的百日咳进行了监测，在17名免疫学生中有8人实验证实感染了百日咳，13名家庭接触者中有3人感染百日咳，均≥12岁。这表明疫苗诱导的免疫在少年早期减弱，感染百日咳后可作为其它易感者的传染源〔10〕。Aoyama等报道了在高度免疫的6年级学生中的百日咳暴发，在43名11～12岁的学生中，38人接种含百日咳菌体的DPT≥3针，2人接种了2针DPT，3人未免疫。接种疫苗者均是在暴发前6～10年接种最后1针DPT的。8例百日咳患者痉咳的持续时间≥3周。其中7人为全程免疫，1人未免疫。此结果表明疫苗诱导的保护效果在10年后减弱〔11〕。
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2 免疫状况对百日咳临床症状和并发症的影响
美国1980～1989年报告给疾病控制和预防中心(CDC)的百日咳病例27 826例，病例主要为青少年及成人，1～2月龄的婴儿危险性最高(平均年发病率为62.8/10万)；<2岁并发症最高，住院占82%，肺炎为25%，脑病为1%，死亡1%。未免疫儿童的并发症发生率高于接种≥3针DPT的免疫儿童，64%的3月龄～4岁儿童的百日咳病例表明未获适当免疫〔12〕。美国在1992～1993年报告给CDC的百日咳死亡病例23例，其中90%的病例细菌培养阳性，87%的死亡病例<1岁，78%未接种过百日咳疫苗，96%的死亡病例合并肺炎，17%有癫痫发作，13%出现急性脑病。按美国现在的免疫程序，3/4的婴儿因太小不能完成3针DTP免疫而死亡，因此应考虑在婴儿早期实施疫苗接种〔13〕。日本1988～1992年临床诊断百日咳病例250例，经细菌培养证实的为403例，多数病例<1岁，临床症状严重，只有1.8%的病例有2～4针DPTa的免疫接种史〔14〕。Makendrick等报道在1978年发生的一次百日咳流行中，因百日咳住院的有126例，其中有2例接种过2针DPT，1人完成全程免疫，该3例免疫儿童均无合并症，而在123例未接种DPT儿童中，66人有1种以上合并症〔15〕。Guris等报道，与接种3针DPT的儿童比较，未免疫儿童有延长的咳嗽、窒息、肺炎、癫痫发作。除这些症状外，未免疫儿童和免疫儿童之间合并症的发生率差别就更大，在7月龄～4岁组，未免疫儿童的脑病和死亡的发生率分别为0.4%和0.3%，而接种≥3针DPT的儿童均为0.1%〔7〕。
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3 百日咳再现的因素
3.1 疫苗效果以及免疫接种的相关因素 诸多资料表明，免疫接种提供的免疫持续时间短，以及高危人群未能及时获得全程免疫是百日咳再流行的主要因素。Lambert等报道在1962年的一次百日咳流行中，免疫儿童的百日咳发病率从免疫后前3年的20%上升到≥12岁时的95%；英国报道百日咳疫苗的效果从第1年的100%下降到第5年的52%。这些资料表明疫苗免疫后保护作用持续时间短〔16〕。1988～1989年美国亚利桑那州的百日咳报告病例为896例，在调查的781例中有55例<5岁。35%的6月龄～5岁儿童未获全程免疫，其中3个婴儿死亡。在413份调查表中发现，有10%的学龄前儿童因父母、个人或其它原因未接种百日咳疫苗〔17〕。美国马萨诸塞州1981～1991年的百日咳发病率从1981年的0.24/10万上升到了1990年的2.02/10万，<1岁的婴儿百日咳发病率为32.9/10万，占51%，其中46%发生在<6月龄，正值DPT基础免疫的完成期。<10岁的儿童完成≥3针DPT免疫的只占17%〔18〕。这表明多数儿童未获全程免疫。
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加拿大新斯科舍1994年百日咳流行后，Dentsi-Enchill等对483名<10岁儿童进行了病例对照研究，93%≥6岁的儿童接受百日咳疫苗免疫≥3针。与未免疫或部分免疫儿童比较，在≥4岁适时接种5针疫苗的儿童中，百日咳疫苗保护效果为57%。与未接种或接种2针疫苗的儿童比较，接种≥3针疫苗的保护效果从25%上升到55%〔19〕。新斯科舍实施强化百日咳监测和实验诊断规划的28个月中，证实了526例百日咳，91%百日咳患者至少接种了3针疫苗，估计疫苗效果只有45%。上述资料表明疫苗保护效果偏低〔20〕。
3.2 加强百日咳监测和百日咳病例定义相关因素 加拿大新斯科舍实施强化百日咳监测和实验室诊断规划后，符合临床病例定义的百日咳病例比前一年同期增加了9倍；用免疫萤光染色技术和血清学方法作为细菌培养技术的补充，使实验室证实的百日咳病例从17%上升到65%〔20〕。如Marchant等报导，用细菌学培养或DFA证实的病例，美国马萨诸塞州的百日咳病例从1981年的0.24/10万上升到1990年的2.02/10万；若加上血清学诊断(抗PTIgG)，11～19岁百日咳的年发病率从细菌学证实的3.0/10万上升到12.9/10万，≥20岁的从0.16/10万上升到0.56/10万，加上流行病学相关病例(有接触史，咳嗽≥2周或咳嗽≥1周、有痉咳或咳吐)，从1.60/10万上升到2.89/10万〔18〕。
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3.3 成人百日咳病例上升的因素 现在已有证据表明，疫苗诱导或自然感染均不能诱导终身免疫。Marchant等报道用细菌学方法分别有75%和71%的青少年和成人符合临床病例定义，而用血清学方法则分别为97%和93%〔18〕。成人作为传染源68%是父母，14%是祖父母或曾祖父母以及医务人员等〔21〕。Izurieta等对芝加哥百日咳暴发中婴儿病例进行了病例对照研究，结果表明青少年妈妈和咳嗽≥7天的妈妈可能是婴儿百日咳的传染源。由此可见，青少年及成人百日咳是百日咳再现的另一重要因素〔22〕。
综上所述，发生在未免疫儿童、高免疫人群中的百日咳暴发或流行，与疫苗接种率，免疫程序，疫苗的保护效果及持续时间有关；百日咳发病率的上升与百日咳监测的加强，病例的诊断技术及定义，成人百日咳等因素有关。使用高效疫苗，采用适当免疫程序，对未免疫儿童、青少年和成人适时进行基础免疫或加强免疫，并提高免疫接种率，是控制百日咳流行唯一有效的措施。■
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作者简介：刘保奎(1954-)，男，山西省阳城县人，北京生物制品研究所副研究员，1988～1990年赴美国国立卫生研究院研修，主要从事细菌性疫苗的研制开发和生物制品质量控制。
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收稿日期：1999-12-02
修稿日期：1999-12-10, 百拇医药
单位：北京生物制品研究所，北京 100024
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中国计划免疫000126 分类号：R516.6 文献标识码：A
文章编号：1006-916X(2000)01-0053-04▲
百日咳是疫苗可预防疾病，通过实施百日咳疫苗的免疫接种，尤其是全球实施扩大免疫规划(EPI)后，百白破混合制剂(DPT)免疫覆盖率提高，世界范围内的百日咳得到了有效的控制，发病率和死亡率大幅度下降。据世界卫生组织(WHO)估计，实施DPT的免疫接种已预防了85 611 000个病例，726 000例死亡〔1〕。尽管免疫接种有效地控制了百日咳的流行，在疫苗覆盖率高的国家仍有发病率上升和百日咳局部暴发的报导。国外将百日咳发病率上升和百日咳的暴发，称之为百日咳的再现(Reemergence of pertussis)。
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1 百日咳的流行现状
1.1 百日咳的暴发或流行 1979～1992年美国辛辛那提的百日咳报告病例累计542例，其中1992年98例，1993年352例，比1992年上升了259%。0～6月龄婴儿的病例在1979～1992年占53%，1993年下降为35%；7月龄～5岁儿童从33%上升到43%；6～12岁儿童从5%上升到了11%，>12岁儿童从5%上升到了11%。根据免疫接种记录，74%的19月龄～12岁的儿童接种过4～5针DPT，82%的7～71月龄的儿童至少接种过3针DPT。这发生在高度免疫儿童中的百日咳流行，提示百日咳菌体疫苗不能够提供完全保护，但百日咳患者的症状都比较轻〔2〕。1993年7月～1994年4月美国的芝加哥发生百日咳暴发，报告病例218例，平均年龄为8月龄。在<6岁的儿童中91%有免疫接种史，其中52%的儿童<7月龄、 20%的7月龄婴儿接种了2针百日咳疫苗，估计百日咳疫苗的保护效果为76%。与免疫接种程序有关的病例占52%，初免失败占28%，未能及时免疫的占20%，认为疫苗保护效果低不是暴发的因素〔3〕。1997年11月危地马拉Ilom的土著人中发生百日咳暴发，报告病例324例，其中17例死亡，病死率为5.2%。其中0～5岁儿童发病率最高，为48.9%，病死率9.4%；1998年1月波及周围人群，报告病例269例，5～9岁儿童病例最多，占病例的50%。此次暴发是由于免疫接种率低(13%)，大量易感人群累积所致。1997年10月巴西阿克里州的本地人中发生百日咳暴发，临床诊断病例98例，9人死亡，其中6人<1岁，病死率10%；所有病例均<2岁，<1岁的儿童占病例的19%，1～4岁儿童占44%，10～14岁占24%，≥15岁占7%。该州DPT 3针免疫覆盖率1995年为73%，1996年为16%，1997年只有9%。47%的发病儿童接种史不详，只有2%完成全程免疫，4%为部分免疫。此次暴发与接种率下降有关〔4〕。我国贵州省仁怀市三合镇1997年4月发生百日咳流行，发现病例285例，无死亡。发病率20.55%(人口1 387)，0～7岁儿童占43.86%，>15岁儿童占23.37%。此次流行是由于疫苗接种率低(报表为100%，按出生率计算只有40%～88%)，超生漏种，易感人群累积等原因所致〔5〕。
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1.2 百日咳发病率的上升 据WHO报导，1996年173个国家的百日咳报告病例总计为107 804例，1997年197个国家的报告病例为135 221例，比1996年有所增加〔1〕，美国自1980年百日咳报告病例呈周期性上升，1983、1986、1990、1993年为百日咳报告病例高峰年。其中1993年最高，为6 586例，同年在辛辛那提发生以免疫学龄儿童、在芝加哥发生以未全程免疫婴儿为主的百日咳暴发〔6〕。澳大利亚1991～1997年尽管3针基础免疫覆盖率高达90%，百日咳报告病例仍从1991年的2/10万上升到1994年的30.5/10万，<1岁的婴儿和5～14岁的发病率最高。1996年百日咳再现，1～7岁儿童的发病率下降，可能与4～5岁时的加强免疫有关。从而提示百日咳菌体疫苗只能提供短期保护，疫苗在高危人群的覆盖率不够〔7〕。我国贵州省百日咳的发病率1996年为0.70/10万，1997年报告675例百日咳，发病率为1.94/10万，比1996年上升了177%。疫情波及42个县(市)，遵义地区最高，达5.65/10万。0～7岁儿童病例最多，占发病数的71.85%。造成百日咳发病率上升的原因可能与疫苗覆盖率低有关〔5〕。
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1.3 成人和青少年百日咳 在德国的一个百日咳疫苗临床试验中，对接种疫苗者及其家庭成员中咳嗽>14天的人进行了监测，1991年7月～1994年2月监测的246名成人中，64人有感染证据，其中48%的人为家庭的原发病例，26%有百日咳病史，38%有哮咳。64个成人病例表明该人群的年发病率为133/10万〔8〕。Aoyama等对89个家庭中至少有1个确诊为百日咳病例的百日咳流行情况进行了调查。成人作为传染源的有10个家庭(11.2%)，二次感染率为10.3%(19/85)，经实验室证实17个成人为亚临床感染，感染率为25%(17/68)〔9〕。Mink等对一教会学校中已完成全程免疫的8年级学生以及2个指示病例的家庭接触者中的百日咳进行了监测，在17名免疫学生中有8人实验证实感染了百日咳，13名家庭接触者中有3人感染百日咳，均≥12岁。这表明疫苗诱导的免疫在少年早期减弱，感染百日咳后可作为其它易感者的传染源〔10〕。Aoyama等报道了在高度免疫的6年级学生中的百日咳暴发，在43名11～12岁的学生中，38人接种含百日咳菌体的DPT≥3针，2人接种了2针DPT，3人未免疫。接种疫苗者均是在暴发前6～10年接种最后1针DPT的。8例百日咳患者痉咳的持续时间≥3周。其中7人为全程免疫，1人未免疫。此结果表明疫苗诱导的保护效果在10年后减弱〔11〕。
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2 免疫状况对百日咳临床症状和并发症的影响
美国1980～1989年报告给疾病控制和预防中心(CDC)的百日咳病例27 826例，病例主要为青少年及成人，1～2月龄的婴儿危险性最高(平均年发病率为62.8/10万)；<2岁并发症最高，住院占82%，肺炎为25%，脑病为1%，死亡1%。未免疫儿童的并发症发生率高于接种≥3针DPT的免疫儿童，64%的3月龄～4岁儿童的百日咳病例表明未获适当免疫〔12〕。美国在1992～1993年报告给CDC的百日咳死亡病例23例，其中90%的病例细菌培养阳性，87%的死亡病例<1岁，78%未接种过百日咳疫苗，96%的死亡病例合并肺炎，17%有癫痫发作，13%出现急性脑病。按美国现在的免疫程序，3/4的婴儿因太小不能完成3针DTP免疫而死亡，因此应考虑在婴儿早期实施疫苗接种〔13〕。日本1988～1992年临床诊断百日咳病例250例，经细菌培养证实的为403例，多数病例<1岁，临床症状严重，只有1.8%的病例有2～4针DPTa的免疫接种史〔14〕。Makendrick等报道在1978年发生的一次百日咳流行中，因百日咳住院的有126例，其中有2例接种过2针DPT，1人完成全程免疫，该3例免疫儿童均无合并症，而在123例未接种DPT儿童中，66人有1种以上合并症〔15〕。Guris等报道，与接种3针DPT的儿童比较，未免疫儿童有延长的咳嗽、窒息、肺炎、癫痫发作。除这些症状外，未免疫儿童和免疫儿童之间合并症的发生率差别就更大，在7月龄～4岁组，未免疫儿童的脑病和死亡的发生率分别为0.4%和0.3%，而接种≥3针DPT的儿童均为0.1%〔7〕。
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3 百日咳再现的因素
3.1 疫苗效果以及免疫接种的相关因素 诸多资料表明，免疫接种提供的免疫持续时间短，以及高危人群未能及时获得全程免疫是百日咳再流行的主要因素。Lambert等报道在1962年的一次百日咳流行中，免疫儿童的百日咳发病率从免疫后前3年的20%上升到≥12岁时的95%；英国报道百日咳疫苗的效果从第1年的100%下降到第5年的52%。这些资料表明疫苗免疫后保护作用持续时间短〔16〕。1988～1989年美国亚利桑那州的百日咳报告病例为896例，在调查的781例中有55例<5岁。35%的6月龄～5岁儿童未获全程免疫，其中3个婴儿死亡。在413份调查表中发现，有10%的学龄前儿童因父母、个人或其它原因未接种百日咳疫苗〔17〕。美国马萨诸塞州1981～1991年的百日咳发病率从1981年的0.24/10万上升到了1990年的2.02/10万，<1岁的婴儿百日咳发病率为32.9/10万，占51%，其中46%发生在<6月龄，正值DPT基础免疫的完成期。<10岁的儿童完成≥3针DPT免疫的只占17%〔18〕。这表明多数儿童未获全程免疫。
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加拿大新斯科舍1994年百日咳流行后，Dentsi-Enchill等对483名<10岁儿童进行了病例对照研究，93%≥6岁的儿童接受百日咳疫苗免疫≥3针。与未免疫或部分免疫儿童比较，在≥4岁适时接种5针疫苗的儿童中，百日咳疫苗保护效果为57%。与未接种或接种2针疫苗的儿童比较，接种≥3针疫苗的保护效果从25%上升到55%〔19〕。新斯科舍实施强化百日咳监测和实验诊断规划的28个月中，证实了526例百日咳，91%百日咳患者至少接种了3针疫苗，估计疫苗效果只有45%。上述资料表明疫苗保护效果偏低〔20〕。
3.2 加强百日咳监测和百日咳病例定义相关因素 加拿大新斯科舍实施强化百日咳监测和实验室诊断规划后，符合临床病例定义的百日咳病例比前一年同期增加了9倍；用免疫萤光染色技术和血清学方法作为细菌培养技术的补充，使实验室证实的百日咳病例从17%上升到65%〔20〕。如Marchant等报导，用细菌学培养或DFA证实的病例，美国马萨诸塞州的百日咳病例从1981年的0.24/10万上升到1990年的2.02/10万；若加上血清学诊断(抗PTIgG)，11～19岁百日咳的年发病率从细菌学证实的3.0/10万上升到12.9/10万，≥20岁的从0.16/10万上升到0.56/10万，加上流行病学相关病例(有接触史，咳嗽≥2周或咳嗽≥1周、有痉咳或咳吐)，从1.60/10万上升到2.89/10万〔18〕。
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3.3 成人百日咳病例上升的因素 现在已有证据表明，疫苗诱导或自然感染均不能诱导终身免疫。Marchant等报道用细菌学方法分别有75%和71%的青少年和成人符合临床病例定义，而用血清学方法则分别为97%和93%〔18〕。成人作为传染源68%是父母，14%是祖父母或曾祖父母以及医务人员等〔21〕。Izurieta等对芝加哥百日咳暴发中婴儿病例进行了病例对照研究，结果表明青少年妈妈和咳嗽≥7天的妈妈可能是婴儿百日咳的传染源。由此可见，青少年及成人百日咳是百日咳再现的另一重要因素〔22〕。
综上所述，发生在未免疫儿童、高免疫人群中的百日咳暴发或流行，与疫苗接种率，免疫程序，疫苗的保护效果及持续时间有关；百日咳发病率的上升与百日咳监测的加强，病例的诊断技术及定义，成人百日咳等因素有关。使用高效疫苗，采用适当免疫程序，对未免疫儿童、青少年和成人适时进行基础免疫或加强免疫，并提高免疫接种率，是控制百日咳流行唯一有效的措施。■
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作者简介：刘保奎(1954-)，男，山西省阳城县人，北京生物制品研究所副研究员，1988～1990年赴美国国立卫生研究院研修，主要从事细菌性疫苗的研制开发和生物制品质量控制。
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收稿日期：1999-12-02
修稿日期：1999-12-10, 百拇医药