生长因子的信号传递异常和恶性肿瘤的发生
作者：于永利
单位：白求恩医科大学免疫学教研室，长春130021
关键词：
中国免疫学杂志990701
生长因子(growth factor, GF)是具有刺激细胞生长作用的的一类由细胞产生的多肽类因子。现已有多种生长因子被克隆，如转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等表皮生长因子(Epithelial cell growth factor, EGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、神经生长因子(Nerve growth factor, NGF)和血小板衍化的生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)。免疫细胞产生的多种细胞因子都具有刺激细胞生长的作用，从这个意义上讲，它们也是生长因子，如IL-2是T细胞的生长因子，TNF是成纤维细胞的生长因子。这似乎可以认为生长因子(growth factor, GF)是具有刺激细胞生长活性的细胞因子。有些生长因子在一定条件下也可表现抑制活性。生长因子在免疫应答、损伤修复等方面有重要作用。
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生长因子的生物学活性是通过结合细胞表面的生长因子受体启动复杂的细胞内信号传递过程而实现的。生长因子和受体的结合是细胞信号传递的动因。细胞的信号传递过程包括如下环节：生长因子和其受体结合，受体的构象或功能发生改变，胞浆内的由多种因子参与的级联反应，核转录因子激活，启动基因的转录。细胞信号传递的结果是细胞的功能发生改变。
健康的机体是一个由细胞构成的有序社会，执行特定功能的细胞分布在特定的区域。正常情况下，在这个社会里，细胞的增生仅发生在机体需要的时候，如造血细胞的更新，胚胎发育，损伤修复，免疫应答过程中淋巴细胞克隆的扩张等，细胞的增生受到严格而精细的调控，在满足机体的需要后停止。恶性肿瘤细胞是在有序细胞社会中由正常细胞演化成的不法细胞，它具备两个会对正常细胞社会构成重大伤害的特征：1、无限制增生；2、侵占属于其它细胞的领地。恶性肿瘤细胞的增生发生在机体不需要过多细胞的时候，使正常的细胞无法执行正常的生理功能，最终毁灭整个细胞社会。
越来越多的证据表明，生长因子信号传递的异常是正常细胞转变为恶性肿瘤细胞的一种原因。原癌基因(Proto-oncogene)是正常细胞中的正常基因，其编码产物对细胞的正常分化和增生十分重要。原癌基因(Proto-oncogene)在一定条件下可转化为癌基因 (Oncogene)。癌基因的过度活化可使正常细胞转化为恶变的肿瘤细胞。研究表明：多种癌基因的编码产物是生长因子和生长因子信号传递途径中的蛋白质，这些基因的结构和表达的异常使正常的细胞发生恶变。
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生长因子的结构异常可使细胞发生恶变。正常的酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)无信号肽序列，具有信号肽的aFGF可转化培养的细胞。转染含信号肽序列aFGFcDNA的传代细胞可在裸鼠形成肿瘤。
生长因子受体的结构异常可使细胞发生恶变。Fms癌基因编码 集落刺激因子1(CSF-1)的突变型受体(fms蛋白)。和正常的集落刺激因子1受体(CSF-1R)相比，fms蛋白缺失CSF-1R羧基端的40个氨基酸，又在羧基端加上了11个其它的氨基酸。fms蛋白在无CSF-1作用的情况下持续激活， 使细胞进入不受控的增生状态。ErbB癌基因编码N端缺失的表皮细胞生长因子受体(EGFR)ErbB蛋白。ErbB蛋白的N末端缺失，不能结合EGF，保留着酪氨酸激酶的活性。ErbB蛋白在无EGF-1的情况下自发形成二聚体，处于持续性激活状态。由fms蛋白和ErbB蛋白表现的配体非依赖性受体激活是一种细胞恶变的机制。
胞内信号传递蛋白结构异常可使细胞发生恶变。Ras是一种鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，结合在细胞膜的内面，中介多种生长因子受体激活后的细胞信号传递。结合GTP的 Ras蛋白是活性形式，结合GDP的 Ras蛋白是非活性形式。Ras蛋白是一种GTP酶，它催化Ras结合GTP水解成GDP， 进而使Ras由激活形式转化为非激活形式。Ras癌基因编码有点突变的Ras蛋白，此蛋白的GTP酶活性受抑，在结合GDP的情况下也处于活性状态。突变的Ras蛋白在无受体激活的状态下持续地向它的信号传递靶蛋白传递信号。这种受体非依赖性信号传递分子的激活也是细胞恶变的一种机制。
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核转录因子结构异常可使细胞发生恶变。Myc基因编码的Myc蛋白是一种DNA结合蛋白，介导多种生长因子的信号传递。 Myc 蛋白的异常过度表达可使细胞发生癌变。有许多事实可以证明这一点。逆转录病毒在感染细胞后，其长末端重复序列(LTR)可整合入Myc的基因组并控制Myc基因的转录，使Myc的表达水平明显升高，导致白血病的发生。当人的Myc基因自第8号染色体转位到第14号染色体后，Myc基因转录可在免疫球蛋白(Ig)调控基因的控制下进行，处于高表达状态，在这种情况下会发生淋巴瘤。LTR-Myc基因转基因小鼠可发生多种类型的恶性肿瘤。Ig重链增强子-Myc基因转基因小鼠多发生淋巴瘤。
鉴于生长因子信号传递的失常是恶性肿瘤形成的一种原因。因此以生长因子、生长因子信号传递分子为靶点的制剂可能成为治疗恶性肿瘤的药物。在乳腺癌和乳腺癌细胞系细胞中有成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的过度表达和FGFR1基因的扩增(Lehtola L et al.Analysis of tyrosine kinase mRNAs expressedin MCF -7 breast-cancer cells. Int J Cancer, 1992;50:598～603)。高度表达FGFR1小细胞肺癌患者的预后很差(Volm-M et al, Progonistic value of basic-fibroblast growth factor and its receptor(FGFR1) in patients with non-small cell lung carcinomas. Eur-J-Cancer, 1997 Apr. 33(4): 691-3)。 原发性和转移性黑色素瘤细胞表达高水平的FGFR1 (Wang-Y, Becker-D. Antisense targeting of basic fibroblast growth factor receptor-1 in human melonomas blocks intratumoral angiogenesis and tumor growth. Nat-Med. 1997 Aug, 3(8):887-93)在星形细胞恶变的过程中会出现FGFR1 mRNA剪接的变化(alpha 外显子被排斥)，结果使高亲合力的FGFR1表达显著增加(Gote GJ et al, Sequence requirements forregulated RNA splicing of the human fibroblast growth factor receptor 1alpha exon. J. Biol Chem 1997, 272(2):1054-60)。胰腺癌细胞表达过量的FGFR1(Markus-W, et al. Suppression of fibroblast growth factor receptor signaling inhibits pancreatic cancer growth in vitro and in vivo. Gastroenterology 1998, 114:789-807)。
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Coll Fresno PM等制备了白喉毒素-FGF融合蛋白，此制剂对表达FGFR1的肿瘤细胞具有明显的选择性抑制作用(Coll Fresno PM, Batoz M, Tarquin S, Birnbaum D, Coulier F. Cytotoxicactivity of a diphtheria toxin/FGF6 mitotoxin on human tumor cell lines. Oncogene, 1997, 14(2):243)。
乳腺癌，胰腺癌和黑色素瘤细胞表达高水平的FGF和FGFR，表现自分泌的生长机制。用可溶性的FGFR1阻断FGF/FGFR的相互作用可抑制这些肿瘤细胞的增生。也有实验表明用FGF抗体中和FGF可抑制胶质瘤和肝癌细胞的增生。
用FGF制成的免疫黏附素或导向药物都可能杀伤这些肿瘤细胞。
本室正在从事FGFR信号传递拮抗剂和aFGF免疫黏附素的研究。
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作者简介：于永利，男，44岁。博士、教授、博士生导师。白求恩医科大学基础医学院院长，免疫学教研室主任。自1989年以来，一直从事免疫学、成纤维细胞生长因子及其受体的分子生物学研究。代表论文：Yong li Yu , et al. An acidic fi-
broblast growth factor protein generated by alternate splicing acts like an antagonist. J.Exp.Med, 1992, 175(4):1073. 一九九四年入选国家教委跨世纪人才计划。一九九五年获香港求是科技基金会杰出青年学者奖。1997年入选国家百千万跨世纪人才工程第一, 二层次。共五次赴美国加州大学旧金山医学院(UCSF)留学工作。现为中国免疫学会常务理事，中国免疫学会基础免疫学学会副理事长，中国免疫学杂志、中华微生物和免疫学杂志、上海免疫学杂志、免疫学杂志、国外医学免疫学杂志等杂志的编委。
收稿1999-06-06, http://www.100md.com
单位：白求恩医科大学免疫学教研室，长春130021
关键词：
中国免疫学杂志990701
生长因子(growth factor, GF)是具有刺激细胞生长作用的的一类由细胞产生的多肽类因子。现已有多种生长因子被克隆，如转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等表皮生长因子(Epithelial cell growth factor, EGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、神经生长因子(Nerve growth factor, NGF)和血小板衍化的生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)。免疫细胞产生的多种细胞因子都具有刺激细胞生长的作用，从这个意义上讲，它们也是生长因子，如IL-2是T细胞的生长因子，TNF是成纤维细胞的生长因子。这似乎可以认为生长因子(growth factor, GF)是具有刺激细胞生长活性的细胞因子。有些生长因子在一定条件下也可表现抑制活性。生长因子在免疫应答、损伤修复等方面有重要作用。
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生长因子的生物学活性是通过结合细胞表面的生长因子受体启动复杂的细胞内信号传递过程而实现的。生长因子和受体的结合是细胞信号传递的动因。细胞的信号传递过程包括如下环节：生长因子和其受体结合，受体的构象或功能发生改变，胞浆内的由多种因子参与的级联反应，核转录因子激活，启动基因的转录。细胞信号传递的结果是细胞的功能发生改变。
健康的机体是一个由细胞构成的有序社会，执行特定功能的细胞分布在特定的区域。正常情况下，在这个社会里，细胞的增生仅发生在机体需要的时候，如造血细胞的更新，胚胎发育，损伤修复，免疫应答过程中淋巴细胞克隆的扩张等，细胞的增生受到严格而精细的调控，在满足机体的需要后停止。恶性肿瘤细胞是在有序细胞社会中由正常细胞演化成的不法细胞，它具备两个会对正常细胞社会构成重大伤害的特征：1、无限制增生；2、侵占属于其它细胞的领地。恶性肿瘤细胞的增生发生在机体不需要过多细胞的时候，使正常的细胞无法执行正常的生理功能，最终毁灭整个细胞社会。
越来越多的证据表明，生长因子信号传递的异常是正常细胞转变为恶性肿瘤细胞的一种原因。原癌基因(Proto-oncogene)是正常细胞中的正常基因，其编码产物对细胞的正常分化和增生十分重要。原癌基因(Proto-oncogene)在一定条件下可转化为癌基因 (Oncogene)。癌基因的过度活化可使正常细胞转化为恶变的肿瘤细胞。研究表明：多种癌基因的编码产物是生长因子和生长因子信号传递途径中的蛋白质，这些基因的结构和表达的异常使正常的细胞发生恶变。
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生长因子的结构异常可使细胞发生恶变。正常的酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)无信号肽序列，具有信号肽的aFGF可转化培养的细胞。转染含信号肽序列aFGFcDNA的传代细胞可在裸鼠形成肿瘤。
生长因子受体的结构异常可使细胞发生恶变。Fms癌基因编码 集落刺激因子1(CSF-1)的突变型受体(fms蛋白)。和正常的集落刺激因子1受体(CSF-1R)相比，fms蛋白缺失CSF-1R羧基端的40个氨基酸，又在羧基端加上了11个其它的氨基酸。fms蛋白在无CSF-1作用的情况下持续激活， 使细胞进入不受控的增生状态。ErbB癌基因编码N端缺失的表皮细胞生长因子受体(EGFR)ErbB蛋白。ErbB蛋白的N末端缺失，不能结合EGF，保留着酪氨酸激酶的活性。ErbB蛋白在无EGF-1的情况下自发形成二聚体，处于持续性激活状态。由fms蛋白和ErbB蛋白表现的配体非依赖性受体激活是一种细胞恶变的机制。
胞内信号传递蛋白结构异常可使细胞发生恶变。Ras是一种鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，结合在细胞膜的内面，中介多种生长因子受体激活后的细胞信号传递。结合GTP的 Ras蛋白是活性形式，结合GDP的 Ras蛋白是非活性形式。Ras蛋白是一种GTP酶，它催化Ras结合GTP水解成GDP， 进而使Ras由激活形式转化为非激活形式。Ras癌基因编码有点突变的Ras蛋白，此蛋白的GTP酶活性受抑，在结合GDP的情况下也处于活性状态。突变的Ras蛋白在无受体激活的状态下持续地向它的信号传递靶蛋白传递信号。这种受体非依赖性信号传递分子的激活也是细胞恶变的一种机制。
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核转录因子结构异常可使细胞发生恶变。Myc基因编码的Myc蛋白是一种DNA结合蛋白，介导多种生长因子的信号传递。 Myc 蛋白的异常过度表达可使细胞发生癌变。有许多事实可以证明这一点。逆转录病毒在感染细胞后，其长末端重复序列(LTR)可整合入Myc的基因组并控制Myc基因的转录，使Myc的表达水平明显升高，导致白血病的发生。当人的Myc基因自第8号染色体转位到第14号染色体后，Myc基因转录可在免疫球蛋白(Ig)调控基因的控制下进行，处于高表达状态，在这种情况下会发生淋巴瘤。LTR-Myc基因转基因小鼠可发生多种类型的恶性肿瘤。Ig重链增强子-Myc基因转基因小鼠多发生淋巴瘤。
鉴于生长因子信号传递的失常是恶性肿瘤形成的一种原因。因此以生长因子、生长因子信号传递分子为靶点的制剂可能成为治疗恶性肿瘤的药物。在乳腺癌和乳腺癌细胞系细胞中有成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的过度表达和FGFR1基因的扩增(Lehtola L et al.Analysis of tyrosine kinase mRNAs expressedin MCF -7 breast-cancer cells. Int J Cancer, 1992;50:598～603)。高度表达FGFR1小细胞肺癌患者的预后很差(Volm-M et al, Progonistic value of basic-fibroblast growth factor and its receptor(FGFR1) in patients with non-small cell lung carcinomas. Eur-J-Cancer, 1997 Apr. 33(4): 691-3)。 原发性和转移性黑色素瘤细胞表达高水平的FGFR1 (Wang-Y, Becker-D. Antisense targeting of basic fibroblast growth factor receptor-1 in human melonomas blocks intratumoral angiogenesis and tumor growth. Nat-Med. 1997 Aug, 3(8):887-93)在星形细胞恶变的过程中会出现FGFR1 mRNA剪接的变化(alpha 外显子被排斥)，结果使高亲合力的FGFR1表达显著增加(Gote GJ et al, Sequence requirements forregulated RNA splicing of the human fibroblast growth factor receptor 1alpha exon. J. Biol Chem 1997, 272(2):1054-60)。胰腺癌细胞表达过量的FGFR1(Markus-W, et al. Suppression of fibroblast growth factor receptor signaling inhibits pancreatic cancer growth in vitro and in vivo. Gastroenterology 1998, 114:789-807)。
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Coll Fresno PM等制备了白喉毒素-FGF融合蛋白，此制剂对表达FGFR1的肿瘤细胞具有明显的选择性抑制作用(Coll Fresno PM, Batoz M, Tarquin S, Birnbaum D, Coulier F. Cytotoxicactivity of a diphtheria toxin/FGF6 mitotoxin on human tumor cell lines. Oncogene, 1997, 14(2):243)。
乳腺癌，胰腺癌和黑色素瘤细胞表达高水平的FGF和FGFR，表现自分泌的生长机制。用可溶性的FGFR1阻断FGF/FGFR的相互作用可抑制这些肿瘤细胞的增生。也有实验表明用FGF抗体中和FGF可抑制胶质瘤和肝癌细胞的增生。
用FGF制成的免疫黏附素或导向药物都可能杀伤这些肿瘤细胞。
本室正在从事FGFR信号传递拮抗剂和aFGF免疫黏附素的研究。
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作者简介：于永利，男，44岁。博士、教授、博士生导师。白求恩医科大学基础医学院院长，免疫学教研室主任。自1989年以来，一直从事免疫学、成纤维细胞生长因子及其受体的分子生物学研究。代表论文：Yong li Yu , et al. An acidic fi-
broblast growth factor protein generated by alternate splicing acts like an antagonist. J.Exp.Med, 1992, 175(4):1073. 一九九四年入选国家教委跨世纪人才计划。一九九五年获香港求是科技基金会杰出青年学者奖。1997年入选国家百千万跨世纪人才工程第一, 二层次。共五次赴美国加州大学旧金山医学院(UCSF)留学工作。现为中国免疫学会常务理事，中国免疫学会基础免疫学学会副理事长，中国免疫学杂志、中华微生物和免疫学杂志、上海免疫学杂志、免疫学杂志、国外医学免疫学杂志等杂志的编委。
收稿1999-06-06, http://www.100md.com