JAK/STAT信号传导通路特异抑制物—SOCS系统的发现及意义
作者：田志刚
单位：田志刚(山东省医学科学院基础医学所山东肿瘤生物治疗研究中心，济南 250062)
关键词：
中国免疫学杂志000821 细胞因子与相应的受体结合可导致信号传导通路的活化，而将细胞因子的信号由胞膜传到胞浆并最终传至胞核，并引起目的基因的表达。已经发现了10余条细胞因子信号传导通路，其中JAK/STAT系统涉及细胞因子的面较为广泛。过去较多的研究细胞因子信号的传入，较少观察这些信号是如何中止或衰减。1997年发现的SOCS(Suppressor of cytokine signaling)系统正好解释了JAK/STAT信号系统的负调节机理[1，2]。SOCS由至少8种成分组成，即SOCS1-7和CIS。例如SOCS-1可抑制细胞对LIF、OM、IFNγ、TPO、生长激素和IL-6的信号传递，提示SOCS系统是细胞对外界刺激的一种共性的分子调控机制。
, 百拇医药
1 SOCS系统的结构
SOCS系统的蛋白结构近似，均由N区、SH2区和C端的SOCS盒区组成。SOCS盒由近40个氨基酸组成，同源性极强，其功能不详。不同种系的同一种SOCS的同源性极为相似，表现为高度保守，但不同种类的SOCS的差别极大。SOCS-1于1997年从IL-6诱导小鼠单核白血病细胞MI系的分泌体系中发现。以后又陆续发现了其它SOCS蛋白，SOCS家族概括列于表1。
表1 SOCS家族概况 命名
别名
氨基酸长度
诱生因素
靶分子
SOCS-1
, 百拇医药
JAB
211
Yes,STAT1,3
JAKs
SOCS-2
CIS-2
197
Yes,?
SOCS-3
CIS-3
225
Yes.STAT1,3
JAKs
, 百拇医药
SOCS-4
CIS-7
7521
?
?
SOCS-5
CIS-6
536
Yes
?
SOCS-6
CIS-4
535
, http://www.100md.com
Yes
?
SOCS-7
CIS-5
7485
?
?
CIS
CIS-1
257
Yes,STAT5
Receptors
2 SOCS系统的合成与降解
, 百拇医药
SOCS系统的基因表达通常为阴性，但受到刺激后其合成速度极快。每种SOCS系统受到刺激后基因表达的速度有所不同。例如小鼠肝脏中SOCS-1和SOCS-3受IL-6刺激后可一过性表达，20 min即有表达，4 h后降至基线。与之相对应，SOCS-2和CIS则在IL-6刺激后24 h才有表达。SOCS-5则在IL-6刺激后8～12 h可以表达。大多数细胞因子诱导的SOCS表达是以STAT作为中间调整环节。例如CIS基因表达受STAT5调节，SOCS基因表达则受STAT3调节。将STAT3基因表达封闭后IL-6无法诱导SOCS-1的表达。
3 SOCS系统的生物意义
SOCS怎样抑制细胞因子信号传导通路?JAK/STAT系统的活化是针对细胞因子的刺激，因此一般认为SOCS系统很可能直接作用JAK/STAT通路。JAK和STAT的磷酸化在SOCS-1高表达的细胞内受到下调，其作用的位点有可能是JAK蛋白。在293细胞系中随SOCS-1蛋白的表达，出现了JAK磷酸化的受阻。在CIS高表达的细胞内受阻的靶点是STAT5的磷酸化。二者的作用机理可以用图1显示[3]。
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图1 SOCS系统负调节JAK/STAT系统信号传导的模式图 4 SOCS系统在疾病中的可能作用
大多数有关SOCS的研究均使用了SOCS超高表达系统，可能并无法完全解释SOCS的体内意义。利用SOCS蛋白缺陷的基因敲除小鼠有可能解释SOCS的体内意义。例如SOCS-1缺陷小鼠各种造血系统细胞出现超增殖和全身性自身免疫病，其原因可能是细胞因子信号传导通路失去调控而持续表达。相反，SOCS系统的超高表达则可能出现细胞因子功能的无法实现(信号阻断)而出现造血免疫功能低下。
STAT分子的过高表达往往出现在恶性增殖性疾病中，此时SOCS系统极有可能处于低反应状态。首先有人发现STAT-3可以被病毒致癌蛋白(V-Src)所激活，以后又发现大量的病毒致癌蛋白(如V-Abl，V-Fps，V-Sis,V-Ros,V-Erk)可以激活STAT家族。在各种各样的肿瘤细胞系和肿瘤手术标本中发现STAT系统被激活(表2)。在STAT家族中肿瘤组织STAT-3和STAT-5持续性处于高活性状态(STAT-1亦有较大程度活化)。肿瘤细胞系和新鲜组织中STAT-3活化的同时，Src和EGF受体的激活性被持续激活。造血系统肿瘤(白血病和淋巴细胞)中STAT家族被活化的种类最多，白血病同时伴有BCR-Ab1转位和STA-5及STAT-1的活化。我们预试验曾观察到肿瘤细胞的STAT活跃程度远高于其SOCS，与正常细胞形成明显对比(未发表资料)，其意义在探讨中。
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表2 肿瘤STAT系统的超活化 肿瘤类型
活化STAT
乳腺癌
STAT1，3
头颈肿瘤
STAT1，3
恶性黑色素瘤
STAT1，3
脑瘤
STAT1，3
多发性骨髓瘤
STAT1，3
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T淋巴瘤
STAT3，5
Burkitt's
STAT1，3
皮下T淋巴瘤
STAT2，3
慢性髓样白血病
STAT5
T细胞白血病
STAT5
B细胞白血病
STAT3，5
, 百拇医药
急性髓样白血病
STAT3，5
急性淋巴样白血病
STAT1，5
成人T细胞白血病
STAT1，3，5
采用Dominant-negative技术阻止STAT3的活化可以阻断v-Src病毒致癌蛋白对正常细胞的转化作用。在人类头颈肿瘤细胞中有STAT-3的超活化并导致TGF-α的活化。采用STAT-3的反义技术可以阻断TGF-α环的形成并导致瘤细胞的增殖受阻。同样含有高活性BCR-Ab1癌蛋白的人白血病细胞系在经过Dominant-negative技术阻断STAT-5后可阻断细胞的转化。在多发性骨髓瘤形成中IL-6/IL-6R在自分泌环路作用下STAT-3长期持续活化，阻止了该瘤细胞进入正常的调亡，其SOCS1，SOCS3处于相对低化状态。该过程中活化的STAT-3可以作为核转录因子引起核凋亡蛋白Bcl-2的高表达。采用抗IL-6或抗IL-6R治疗或针对STAT-3的Dominant-negative技术可以导致Bcl-2基因表达下降而促使该骨髓瘤细胞进入凋亡，其间SOCS系统的变化与正常细胞不同，SOCS系统是否为一关键限制因素仍在研究中。
, http://www.100md.com
鉴于上述实验，可以推测SOCS作为靶分子在癌症和自身免疫病治疗中具有应用前景。这些治疗方法既可以是目前采用的方法，例如阻断细胞因子与相应受体的结合，直接阻断JAK/STAT的有化学药物，有“封闭”作用的JAK/STAT的小分子有机化合物，或Dominant-negative的基因治疗技术等[4，5]，也可以是针对SOCS的药物或基因。针对STAT3的小分子有机物或无机化学物的动物实验和临床实验已取得了初步结果，实验中发现这些治疗对正常细胞的损伤并不明显，原因是这些细胞的STAT系统正常时处于静息状态，而瘤细胞和自身反应性淋巴细胞则依赖于STAT系统的持续活化。同时发现部分病人毫无反应，推测与其SOCS系统低化状态有关，可导致内源性自发维持STAT高活化状态。
作者简介：田志刚，男，42岁，博士，研究员，主要从事肿瘤免疫和分子生物学研究
5 参考文献
[1]Nicholson S E,Hilton D J.The SOCS proteins:a new family of negative regulators of signal transduction.J Leukoc Biol，1998;63:665
, http://www.100md.com
[2]Diamond P,Doran P,Brady H R et al.Suppressors of cytokine signaling(SOCS):putative modulators of cytokine bioactivity in health and disease.J Nephrol，2000;13:9
[3]Starr R,Hilton D J.SOCS:suppressors of cytokine signalling.lnt J Biochem Cell Biol，1998;30:1081
[4]Leonard W J,O'Shea J J.Jaks and STATs:biological implications.Annu Rev lmmunol，1998;16:293
[5]Frank D A.STAT signaling in the pathogenesis and treatment of cancer.Mol Med，1999;5:432
[收稿2000-06-20], 百拇医药
单位：田志刚(山东省医学科学院基础医学所山东肿瘤生物治疗研究中心，济南 250062)
关键词：
中国免疫学杂志000821 细胞因子与相应的受体结合可导致信号传导通路的活化，而将细胞因子的信号由胞膜传到胞浆并最终传至胞核，并引起目的基因的表达。已经发现了10余条细胞因子信号传导通路，其中JAK/STAT系统涉及细胞因子的面较为广泛。过去较多的研究细胞因子信号的传入，较少观察这些信号是如何中止或衰减。1997年发现的SOCS(Suppressor of cytokine signaling)系统正好解释了JAK/STAT信号系统的负调节机理[1，2]。SOCS由至少8种成分组成，即SOCS1-7和CIS。例如SOCS-1可抑制细胞对LIF、OM、IFNγ、TPO、生长激素和IL-6的信号传递，提示SOCS系统是细胞对外界刺激的一种共性的分子调控机制。
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1 SOCS系统的结构
SOCS系统的蛋白结构近似，均由N区、SH2区和C端的SOCS盒区组成。SOCS盒由近40个氨基酸组成，同源性极强，其功能不详。不同种系的同一种SOCS的同源性极为相似，表现为高度保守，但不同种类的SOCS的差别极大。SOCS-1于1997年从IL-6诱导小鼠单核白血病细胞MI系的分泌体系中发现。以后又陆续发现了其它SOCS蛋白，SOCS家族概括列于表1。
表1 SOCS家族概况 命名
别名
氨基酸长度
诱生因素
靶分子
SOCS-1
, 百拇医药
JAB
211
Yes,STAT1,3
JAKs
SOCS-2
CIS-2
197
Yes,?
SOCS-3
CIS-3
225
Yes.STAT1,3
JAKs
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SOCS-4
CIS-7
7521
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SOCS-5
CIS-6
536
Yes
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SOCS-6
CIS-4
535
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Yes
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SOCS-7
CIS-5
7485
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CIS
CIS-1
257
Yes,STAT5
Receptors
2 SOCS系统的合成与降解
, 百拇医药
SOCS系统的基因表达通常为阴性，但受到刺激后其合成速度极快。每种SOCS系统受到刺激后基因表达的速度有所不同。例如小鼠肝脏中SOCS-1和SOCS-3受IL-6刺激后可一过性表达，20 min即有表达，4 h后降至基线。与之相对应，SOCS-2和CIS则在IL-6刺激后24 h才有表达。SOCS-5则在IL-6刺激后8～12 h可以表达。大多数细胞因子诱导的SOCS表达是以STAT作为中间调整环节。例如CIS基因表达受STAT5调节，SOCS基因表达则受STAT3调节。将STAT3基因表达封闭后IL-6无法诱导SOCS-1的表达。
3 SOCS系统的生物意义
SOCS怎样抑制细胞因子信号传导通路?JAK/STAT系统的活化是针对细胞因子的刺激，因此一般认为SOCS系统很可能直接作用JAK/STAT通路。JAK和STAT的磷酸化在SOCS-1高表达的细胞内受到下调，其作用的位点有可能是JAK蛋白。在293细胞系中随SOCS-1蛋白的表达，出现了JAK磷酸化的受阻。在CIS高表达的细胞内受阻的靶点是STAT5的磷酸化。二者的作用机理可以用图1显示[3]。
, http://www.100md.com
图1 SOCS系统负调节JAK/STAT系统信号传导的模式图 4 SOCS系统在疾病中的可能作用
大多数有关SOCS的研究均使用了SOCS超高表达系统，可能并无法完全解释SOCS的体内意义。利用SOCS蛋白缺陷的基因敲除小鼠有可能解释SOCS的体内意义。例如SOCS-1缺陷小鼠各种造血系统细胞出现超增殖和全身性自身免疫病，其原因可能是细胞因子信号传导通路失去调控而持续表达。相反，SOCS系统的超高表达则可能出现细胞因子功能的无法实现(信号阻断)而出现造血免疫功能低下。
STAT分子的过高表达往往出现在恶性增殖性疾病中，此时SOCS系统极有可能处于低反应状态。首先有人发现STAT-3可以被病毒致癌蛋白(V-Src)所激活，以后又发现大量的病毒致癌蛋白(如V-Abl，V-Fps，V-Sis,V-Ros,V-Erk)可以激活STAT家族。在各种各样的肿瘤细胞系和肿瘤手术标本中发现STAT系统被激活(表2)。在STAT家族中肿瘤组织STAT-3和STAT-5持续性处于高活性状态(STAT-1亦有较大程度活化)。肿瘤细胞系和新鲜组织中STAT-3活化的同时，Src和EGF受体的激活性被持续激活。造血系统肿瘤(白血病和淋巴细胞)中STAT家族被活化的种类最多，白血病同时伴有BCR-Ab1转位和STA-5及STAT-1的活化。我们预试验曾观察到肿瘤细胞的STAT活跃程度远高于其SOCS，与正常细胞形成明显对比(未发表资料)，其意义在探讨中。
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表2 肿瘤STAT系统的超活化 肿瘤类型
活化STAT
乳腺癌
STAT1，3
头颈肿瘤
STAT1，3
恶性黑色素瘤
STAT1，3
脑瘤
STAT1，3
多发性骨髓瘤
STAT1，3
, http://www.100md.com
T淋巴瘤
STAT3，5
Burkitt's
STAT1，3
皮下T淋巴瘤
STAT2，3
慢性髓样白血病
STAT5
T细胞白血病
STAT5
B细胞白血病
STAT3，5
, 百拇医药
急性髓样白血病
STAT3，5
急性淋巴样白血病
STAT1，5
成人T细胞白血病
STAT1，3，5
采用Dominant-negative技术阻止STAT3的活化可以阻断v-Src病毒致癌蛋白对正常细胞的转化作用。在人类头颈肿瘤细胞中有STAT-3的超活化并导致TGF-α的活化。采用STAT-3的反义技术可以阻断TGF-α环的形成并导致瘤细胞的增殖受阻。同样含有高活性BCR-Ab1癌蛋白的人白血病细胞系在经过Dominant-negative技术阻断STAT-5后可阻断细胞的转化。在多发性骨髓瘤形成中IL-6/IL-6R在自分泌环路作用下STAT-3长期持续活化，阻止了该瘤细胞进入正常的调亡，其SOCS1，SOCS3处于相对低化状态。该过程中活化的STAT-3可以作为核转录因子引起核凋亡蛋白Bcl-2的高表达。采用抗IL-6或抗IL-6R治疗或针对STAT-3的Dominant-negative技术可以导致Bcl-2基因表达下降而促使该骨髓瘤细胞进入凋亡，其间SOCS系统的变化与正常细胞不同，SOCS系统是否为一关键限制因素仍在研究中。
, http://www.100md.com
鉴于上述实验，可以推测SOCS作为靶分子在癌症和自身免疫病治疗中具有应用前景。这些治疗方法既可以是目前采用的方法，例如阻断细胞因子与相应受体的结合，直接阻断JAK/STAT的有化学药物，有“封闭”作用的JAK/STAT的小分子有机化合物，或Dominant-negative的基因治疗技术等[4，5]，也可以是针对SOCS的药物或基因。针对STAT3的小分子有机物或无机化学物的动物实验和临床实验已取得了初步结果，实验中发现这些治疗对正常细胞的损伤并不明显，原因是这些细胞的STAT系统正常时处于静息状态，而瘤细胞和自身反应性淋巴细胞则依赖于STAT系统的持续活化。同时发现部分病人毫无反应，推测与其SOCS系统低化状态有关，可导致内源性自发维持STAT高活化状态。
作者简介：田志刚，男，42岁，博士，研究员，主要从事肿瘤免疫和分子生物学研究
5 参考文献
[1]Nicholson S E,Hilton D J.The SOCS proteins:a new family of negative regulators of signal transduction.J Leukoc Biol，1998;63:665
, http://www.100md.com
[2]Diamond P,Doran P,Brady H R et al.Suppressors of cytokine signaling(SOCS):putative modulators of cytokine bioactivity in health and disease.J Nephrol，2000;13:9
[3]Starr R,Hilton D J.SOCS:suppressors of cytokine signalling.lnt J Biochem Cell Biol，1998;30:1081
[4]Leonard W J,O'Shea J J.Jaks and STATs:biological implications.Annu Rev lmmunol，1998;16:293
[5]Frank D A.STAT signaling in the pathogenesis and treatment of cancer.Mol Med，1999;5:432
[收稿2000-06-20], 百拇医药