对极化液治疗冠心病的作用的质疑
作者：张绪洪 邵建华 张兴华 王爱宏 王春霞
单位：山东省立医院 250021
关键词：GIK；纤溶活性；组织型纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物抑制物；冠心病
首都医药000337摘 要 目的：观察极化液即葡萄糖-胰岛素-钾液(GIK)治疗冠心病 患者对纤溶活性的影响。方法：40例住院冠心病患者中陈旧性心肌梗塞者18例不稳定，心绞 痛及稳定性心绞痛分别为6例及16例。静滴极化液即GIK液(10%葡萄糖500ml+氯化钾lg+正规 胰岛素10u)7-10天，同时应用硝酸酯类药物。治疗前后测定组织型纤溶酶原激活物(t-PA) 及其抑制物(PAI-1)活性、PAI-1含量及D-二聚体含量，空腹胰岛素(In)水平。结果，治疗前 冠 心病患者In水平增高，HIS者占87.5%，t-PA活性降低，PAI-1活性增高；治疗后t-PA活性、 纤溶活力均较治疗前降低(P值均<0.001)，PAI-1含量较前增加(P<0.001)；而PAI-1活 性及D-二聚体含量却无显著改变。结论：冠心病患者尤其伴有HIS者，应用极化液可使纤溶 活性降低，有加重冠心病的潜在危害。
, 百拇医药
长期以来，人们经常以极化液即葡萄糖-胰岛素-氯化钾液(GIK)作为冠心病的辅助治疗，但 其确切疗效一直存有争议。近年来随着对纤溶活性的深入研究，发现高胰岛素血症(Hyperin sulinemia,HIS)可使纤溶活性降低，促使动脉粥样硬化(AS)及冠心病的发生与发展，因而HI S被认为冠心病的危险因子之一[1]。为此我们对应用GIK疗法提出了质疑，GIK能否 影响纤溶活性?本文对此作一初步探讨。
1 研究对象与方法：
1.1 研究对象 共40例，均为1995.9～1997.12在我院心内科住院的冠心病患者，其中男25 例，女15例，平均年龄59.1±10.2岁。陈旧性心肌梗塞18例，心功能Ⅰ-Ⅱ级，有10例同 时有心绞痛；另22例为心绞痛，稳定性、不稳定性心绞痛分别为16例和6例。急性心肌梗塞 、肝肾功能不全等可能影响纤溶活性变化的疾病不包括在内。
1.2 方法 所有病例在试验前停用阿斯匹林、华法令及肝素等影响凝血及纤溶功能的药物 至少5个半衰期，试验期间也停用上述药物，并维持平时生活习惯。应用GIK10%葡萄糖500ml +氯化钾1g+正规胰岛素10u)静滴7-10天，同时并用硝酸酯类等抗心肌缺血药物治疗。于GIK 使用前及终止使用后第二天分别于清晨空腹采肘静脉血液2.7ml，立即置入预先冰浴的硅化 试管中，用0.13M枸橼酸钠0.3ml混匀抗凝，在30分钟内离心15分钟，分离血浆，取两份0.1m l血浆分装待测纤溶海原激活物抑制剂(PAI-1)活性、含量及D-二聚体含量；另取60μl血浆 与等体积1.0M乙酸钠液冲液(PH3.9)混合酸化后待测纤溶液原激活物(t-PA)活性。用于胰岛 素测定的血样同时采集2ml，离心后，保留血浆待测。以上血样均置-70℃冰箱保存。纤溶活 性标t-PA、PAI-1均采用发色底物显示法，D-二聚体采用ELISA双抗体夹心法，药盒均由福建 太阳生物技术公司生产提供。其中纤溶活力＝t-PA活性/(t-PA+PAI-1活性)ⅹ100%。胰岛素( In)采用放射免疫法测定，药盒由北京北方生物技术研究所提供。在检测上述指标的同时， 测定血脂血糖及肝肾功能。1.3 统计方法 所有数据均以均数±标准差(X±S)表示，以自 身配对t检验进行分析。
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2 结果
2.1 GIK液使用前后纤溶活性的变化：见表1表1 GIK液对纤溶功能的影响(n＝40,
±S) 项 目
正常参考值
GIK用前
GIK用后
差 值
P 值
t-PA(Iu/l)
300-600
206.25±92.79
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117.65±70.93
-75.08±44.21
<0.001
PAI-1(AU/l)
350-800
1021.90±97.33
1006.3±134.81
-9.9±84.2
>0.4
纤溶活力
0.186±0.153
0.132±0.116
, 百拇医药
-0.048±0.075
<0.001
活性型tPA(%)
14.26±8.36
10.94±7.26
-3.74±4.58
<0.001
PAI-1定量(ng/ml)
5-15
20.35±10.57
34.67±24.72
13.62±7.49
, 百拇医药
<0.001
D-二聚体(mg/l)
<0.5
0.572±0.238
0.564±0.165
-0.006±0.291
>0.8
由表看出，GIK使用前t-PA活性即低于正常，PAI-1活性高于正常，PAI-1定量及D-二聚 体含量稍高于正常。GIK使用后t-PA活性较前明显减低(P<0.001)；PAI-1活性及D-二聚体却 无显著变化(P分别>0.4及0.8)。但纤溶活力及活性型t-PA均较前显著下降(P均<0.001)；P AI-1含量较前明显增加(P<0.001)。
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2.2 GIK使用前患者的血糖、血脂及In水平改变：全组患者血糖水平正常，为5.63±0.71mm ol/l，血清总胆固醇4.96±0.95mmol/l，载脂蛋白A、B分别为1.41±0.21及0.86±0.13mmol /l，均在正常范围内；唯甘油三酯(TG)增高(1.93±1.02mmol/l)。空腹In水平增高，为19.9 0±9.56μIμ/ml。若按国内杂志提出的HIS诊断标准为空腹In水平>16.5μIμ/ml〔2 〕，本组中，符合HIS者达35例，占87.5%。
有15例患者进行了GIK使用前后空腹In水平的对照观察，未发现有显著变化(21.11±9.47对2 3.15±21.52，P>0.05)。
3 讨论
新近研究发现〔1〕，血浆In水平与纤溶活性密切相关。纤溶活性降低是冠心病发病 的重要因素。组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)及其抑制物(PAI-1)对调节纤溶活性起着决定性 的作用，t-PA使纤溶酶原活化为纤溶酶，而PAI-1则快速而不可逆地按1：1比例结合于t-PA ，从而抑制其作用，导致纤溶活性降低，促使血栓形成，最后引起心绞痛、心肌梗塞。根据 对健康人的研究发现，HIS时伴有高的PAI-1浓度，并与t-PA活性呈显著负相关〔1〕 。实验证明In可通过mRNA的诱导作用增加肝细胞合成及分泌PAI-1，而不是简单的蛋白释放 〔3〕。Juhan Vague等〔4〕研究发现血浆In与PAI-1活性、游离及总PAI-1 含量及PAI-1/t-PA含量比值呈显著正相关，也说明In对PAI-1的合成及释入有直接作用。已 有研究发现动脉粥样硬化及心肌梗塞患者血浆In浓度增加〔4〕，并有纤溶活性的降 低。因此从理论上讲，对于冠心病患者(尤其伴有HIS者)，增加In或应用GIK液似有可能通过 纤溶活性的降低而增加其发病的危险性。本组病例者有HIS者占87.5%，在使用GIK后，PAI-1 含量明显增加，t-PA活性明显降低，纤溶活力亦明显降低，支持上述论点。我们的结果亦与 Juhan Vague等〔5〕另一研究发现相符，即对胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)患者，外 源性In治疗24小时以上可引起t-PA水平降低，其有活性的纤维蛋白结合部分及优球蛋白溶解 活性(euglobulin fibrinloytic activity)显著降低，易于导致血栓形成及粥样硬化的发生 。
, 百拇医药
在本组病例中，尽管PAI-含量较治疗前增加，但PAI-1在血循环中以两种形式存在，一种为 激离的、有活性的形式；另一种为与t-PA结合为复合物的无活性形式〔4〕。故尽管 PAI-1含量较用GIK前增加，但由于部分与t-PA结合使其成为无活性形式，从而导致PAI-1活 性变化不大，而t-PA活性却因此而降低。t-PA活性降低可能还与In导致或加重内皮细胞损伤 ，使t-PA分泌进一步减少有关。这是因为In本身为一血管生长因子，它通过受体或平滑肌上 的胰岛素样生长因子1(IGF-1)而起作用，动物实验证明，In对动脉有损害作用，长时间接触 In，使平滑肌细胞增生，管壁增厚，从而使内皮细胞损伤，导致t-PA分泌下降，并促使单核 吞噬细胞的吞噬作用，而单核吞噬细胞是AS损伤时泡沫细胞的主要来源，从而导致AS，饮食 治疗引起的粥样斑块的消退可被In治疗抑制〔6〕。
至于D-二聚体的变化，即治疗前后无显著的改变，表明GIK治疗期间未发生血栓形成或溶解 ，因为D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，是判断血栓形成和继发性纤溶的分子标志物之 一〔7〕。
, 百拇医药
对于硝酸酯类药物的影响，有报道作为一氧化氮供体(NOdonors)的该类药物能抑制内皮细胞 及激活的血小板释放PAI-1〔8〕。与本文的结果恰好相反。
总之，通过本组病例的观察，我们认为对冠心病患者，尤其伴有HIS者，使用GIK液治疗，可 对纤溶活性产生不良影响，有加重冠心病的潜在危害，对指导冠心病患者的正确治疗有重要 参考价值。
参考文献
[1] Eliasson M, asplund K, Evrin PE, et al. Hyperinsulinemia predicts low tissue plasminogen aetivivator in a healt hy population: the Northern Sweden Mon ica Study. Metabolism 1994,43(12):1579-86
, http://www.100md.com
[2] 夏维波，李长育，宋光华等.胰岛素抵抗在高血压病患者升压机制的探讨.中华心 血管病杂志，1997，25(2)：116-19
[3] Grant PT, Kruithof EKC, Felley CP, et al. short-term infusion of insul in, triacylglycerol and glucose do not cause acute increase in Plasiminogen acti vator ingibitor-1 concentration in man. Clin Sci 1990, 79:513-16
4 Juhan-Vague I, Allessi MC, Jolly P, et al. Plasma PAI-1 in angina Pect oris, influence of plasma insulin and acutephase response, Arterisclerosis 1989, 9(3):362-7
, 百拇医药
5 Juhan Vague I, Vague P, poisson C, et al. effect of 24 hours of normog lucaemia on tissue-type plasminogen activator plasma levels in insulin-dependent diabetes Thromb Haemost 1994, 51(1):97-8
6 Stout RW. Insulin as a mitogenic factor: role in the pathogenesis of c ardiovascular disease. AM J Med 1991, 90(supp12A):62S-65S
7 Bounameaux H, Gordon. L. A, Plasma measurement of Ddimer as diagnostic aid in suspected veneus thrombolism: an overview. Thromb Haemost 1994, 71:1-6[ ZK)
8 Drummer C, Ludke S, Spannagl M, et al. The nitric oxide donor SIN-1 is a potent inhibitor of plasminogen activator inhibitor release from stimulated p latelets. Thromb Res 1991, 63(5):553-6
收稿日期：1999-07-26, http://www.100md.com
单位：山东省立医院 250021
关键词：GIK；纤溶活性；组织型纤溶酶原激活物组织型纤溶酶原激活物抑制物；冠心病
首都医药000337摘 要 目的：观察极化液即葡萄糖-胰岛素-钾液(GIK)治疗冠心病 患者对纤溶活性的影响。方法：40例住院冠心病患者中陈旧性心肌梗塞者18例不稳定，心绞 痛及稳定性心绞痛分别为6例及16例。静滴极化液即GIK液(10%葡萄糖500ml+氯化钾lg+正规 胰岛素10u)7-10天，同时应用硝酸酯类药物。治疗前后测定组织型纤溶酶原激活物(t-PA) 及其抑制物(PAI-1)活性、PAI-1含量及D-二聚体含量，空腹胰岛素(In)水平。结果，治疗前 冠 心病患者In水平增高，HIS者占87.5%，t-PA活性降低，PAI-1活性增高；治疗后t-PA活性、 纤溶活力均较治疗前降低(P值均<0.001)，PAI-1含量较前增加(P<0.001)；而PAI-1活 性及D-二聚体含量却无显著改变。结论：冠心病患者尤其伴有HIS者，应用极化液可使纤溶 活性降低，有加重冠心病的潜在危害。
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长期以来，人们经常以极化液即葡萄糖-胰岛素-氯化钾液(GIK)作为冠心病的辅助治疗，但 其确切疗效一直存有争议。近年来随着对纤溶活性的深入研究，发现高胰岛素血症(Hyperin sulinemia,HIS)可使纤溶活性降低，促使动脉粥样硬化(AS)及冠心病的发生与发展，因而HI S被认为冠心病的危险因子之一[1]。为此我们对应用GIK疗法提出了质疑，GIK能否 影响纤溶活性?本文对此作一初步探讨。
1 研究对象与方法：
1.1 研究对象 共40例，均为1995.9～1997.12在我院心内科住院的冠心病患者，其中男25 例，女15例，平均年龄59.1±10.2岁。陈旧性心肌梗塞18例，心功能Ⅰ-Ⅱ级，有10例同 时有心绞痛；另22例为心绞痛，稳定性、不稳定性心绞痛分别为16例和6例。急性心肌梗塞 、肝肾功能不全等可能影响纤溶活性变化的疾病不包括在内。
1.2 方法 所有病例在试验前停用阿斯匹林、华法令及肝素等影响凝血及纤溶功能的药物 至少5个半衰期，试验期间也停用上述药物，并维持平时生活习惯。应用GIK10%葡萄糖500ml +氯化钾1g+正规胰岛素10u)静滴7-10天，同时并用硝酸酯类等抗心肌缺血药物治疗。于GIK 使用前及终止使用后第二天分别于清晨空腹采肘静脉血液2.7ml，立即置入预先冰浴的硅化 试管中，用0.13M枸橼酸钠0.3ml混匀抗凝，在30分钟内离心15分钟，分离血浆，取两份0.1m l血浆分装待测纤溶海原激活物抑制剂(PAI-1)活性、含量及D-二聚体含量；另取60μl血浆 与等体积1.0M乙酸钠液冲液(PH3.9)混合酸化后待测纤溶液原激活物(t-PA)活性。用于胰岛 素测定的血样同时采集2ml，离心后，保留血浆待测。以上血样均置-70℃冰箱保存。纤溶活 性标t-PA、PAI-1均采用发色底物显示法，D-二聚体采用ELISA双抗体夹心法，药盒均由福建 太阳生物技术公司生产提供。其中纤溶活力＝t-PA活性/(t-PA+PAI-1活性)ⅹ100%。胰岛素( In)采用放射免疫法测定，药盒由北京北方生物技术研究所提供。在检测上述指标的同时， 测定血脂血糖及肝肾功能。1.3 统计方法 所有数据均以均数±标准差(X±S)表示，以自 身配对t检验进行分析。
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2 结果
2.1 GIK液使用前后纤溶活性的变化：见表1表1 GIK液对纤溶功能的影响(n＝40,
±S) 项 目正常参考值
GIK用前
GIK用后
差 值
P 值
t-PA(Iu/l)
300-600
206.25±92.79
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117.65±70.93
-75.08±44.21
<0.001
PAI-1(AU/l)
350-800
1021.90±97.33
1006.3±134.81
-9.9±84.2
>0.4
纤溶活力
0.186±0.153
0.132±0.116
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-0.048±0.075
<0.001
活性型tPA(%)
14.26±8.36
10.94±7.26
-3.74±4.58
<0.001
PAI-1定量(ng/ml)
5-15
20.35±10.57
34.67±24.72
13.62±7.49
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<0.001
D-二聚体(mg/l)
<0.5
0.572±0.238
0.564±0.165
-0.006±0.291
>0.8
由表看出，GIK使用前t-PA活性即低于正常，PAI-1活性高于正常，PAI-1定量及D-二聚 体含量稍高于正常。GIK使用后t-PA活性较前明显减低(P<0.001)；PAI-1活性及D-二聚体却 无显著变化(P分别>0.4及0.8)。但纤溶活力及活性型t-PA均较前显著下降(P均<0.001)；P AI-1含量较前明显增加(P<0.001)。
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2.2 GIK使用前患者的血糖、血脂及In水平改变：全组患者血糖水平正常，为5.63±0.71mm ol/l，血清总胆固醇4.96±0.95mmol/l，载脂蛋白A、B分别为1.41±0.21及0.86±0.13mmol /l，均在正常范围内；唯甘油三酯(TG)增高(1.93±1.02mmol/l)。空腹In水平增高，为19.9 0±9.56μIμ/ml。若按国内杂志提出的HIS诊断标准为空腹In水平>16.5μIμ/ml〔2 〕，本组中，符合HIS者达35例，占87.5%。
有15例患者进行了GIK使用前后空腹In水平的对照观察，未发现有显著变化(21.11±9.47对2 3.15±21.52，P>0.05)。
3 讨论
新近研究发现〔1〕，血浆In水平与纤溶活性密切相关。纤溶活性降低是冠心病发病 的重要因素。组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)及其抑制物(PAI-1)对调节纤溶活性起着决定性 的作用，t-PA使纤溶酶原活化为纤溶酶，而PAI-1则快速而不可逆地按1：1比例结合于t-PA ，从而抑制其作用，导致纤溶活性降低，促使血栓形成，最后引起心绞痛、心肌梗塞。根据 对健康人的研究发现，HIS时伴有高的PAI-1浓度，并与t-PA活性呈显著负相关〔1〕 。实验证明In可通过mRNA的诱导作用增加肝细胞合成及分泌PAI-1，而不是简单的蛋白释放 〔3〕。Juhan Vague等〔4〕研究发现血浆In与PAI-1活性、游离及总PAI-1 含量及PAI-1/t-PA含量比值呈显著正相关，也说明In对PAI-1的合成及释入有直接作用。已 有研究发现动脉粥样硬化及心肌梗塞患者血浆In浓度增加〔4〕，并有纤溶活性的降 低。因此从理论上讲，对于冠心病患者(尤其伴有HIS者)，增加In或应用GIK液似有可能通过 纤溶活性的降低而增加其发病的危险性。本组病例者有HIS者占87.5%，在使用GIK后，PAI-1 含量明显增加，t-PA活性明显降低，纤溶活力亦明显降低，支持上述论点。我们的结果亦与 Juhan Vague等〔5〕另一研究发现相符，即对胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)患者，外 源性In治疗24小时以上可引起t-PA水平降低，其有活性的纤维蛋白结合部分及优球蛋白溶解 活性(euglobulin fibrinloytic activity)显著降低，易于导致血栓形成及粥样硬化的发生 。
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在本组病例中，尽管PAI-含量较治疗前增加，但PAI-1在血循环中以两种形式存在，一种为 激离的、有活性的形式；另一种为与t-PA结合为复合物的无活性形式〔4〕。故尽管 PAI-1含量较用GIK前增加，但由于部分与t-PA结合使其成为无活性形式，从而导致PAI-1活 性变化不大，而t-PA活性却因此而降低。t-PA活性降低可能还与In导致或加重内皮细胞损伤 ，使t-PA分泌进一步减少有关。这是因为In本身为一血管生长因子，它通过受体或平滑肌上 的胰岛素样生长因子1(IGF-1)而起作用，动物实验证明，In对动脉有损害作用，长时间接触 In，使平滑肌细胞增生，管壁增厚，从而使内皮细胞损伤，导致t-PA分泌下降，并促使单核 吞噬细胞的吞噬作用，而单核吞噬细胞是AS损伤时泡沫细胞的主要来源，从而导致AS，饮食 治疗引起的粥样斑块的消退可被In治疗抑制〔6〕。
至于D-二聚体的变化，即治疗前后无显著的改变，表明GIK治疗期间未发生血栓形成或溶解 ，因为D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，是判断血栓形成和继发性纤溶的分子标志物之 一〔7〕。
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对于硝酸酯类药物的影响，有报道作为一氧化氮供体(NOdonors)的该类药物能抑制内皮细胞 及激活的血小板释放PAI-1〔8〕。与本文的结果恰好相反。
总之，通过本组病例的观察，我们认为对冠心病患者，尤其伴有HIS者，使用GIK液治疗，可 对纤溶活性产生不良影响，有加重冠心病的潜在危害，对指导冠心病患者的正确治疗有重要 参考价值。
参考文献
[1] Eliasson M, asplund K, Evrin PE, et al. Hyperinsulinemia predicts low tissue plasminogen aetivivator in a healt hy population: the Northern Sweden Mon ica Study. Metabolism 1994,43(12):1579-86
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[2] 夏维波，李长育，宋光华等.胰岛素抵抗在高血压病患者升压机制的探讨.中华心 血管病杂志，1997，25(2)：116-19
[3] Grant PT, Kruithof EKC, Felley CP, et al. short-term infusion of insul in, triacylglycerol and glucose do not cause acute increase in Plasiminogen acti vator ingibitor-1 concentration in man. Clin Sci 1990, 79:513-16
4 Juhan-Vague I, Allessi MC, Jolly P, et al. Plasma PAI-1 in angina Pect oris, influence of plasma insulin and acutephase response, Arterisclerosis 1989, 9(3):362-7
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5 Juhan Vague I, Vague P, poisson C, et al. effect of 24 hours of normog lucaemia on tissue-type plasminogen activator plasma levels in insulin-dependent diabetes Thromb Haemost 1994, 51(1):97-8
6 Stout RW. Insulin as a mitogenic factor: role in the pathogenesis of c ardiovascular disease. AM J Med 1991, 90(supp12A):62S-65S
7 Bounameaux H, Gordon. L. A, Plasma measurement of Ddimer as diagnostic aid in suspected veneus thrombolism: an overview. Thromb Haemost 1994, 71:1-6[ ZK)
8 Drummer C, Ludke S, Spannagl M, et al. The nitric oxide donor SIN-1 is a potent inhibitor of plasminogen activator inhibitor release from stimulated p latelets. Thromb Res 1991, 63(5):553-6
收稿日期：1999-07-26, http://www.100md.com