关于免疫耐受的重新思考
作者：郑晓宾|, http://www.100md.com
单位：郑晓宾(北京医科大学免疫学系，北京 100850)|, http://www.100md.com
关键词：免疫学；免疫耐受；免疫应答|, http://www.100md.com
免疫学杂志000125 摘 要：传统免疫学认为机体免疫系统对“自身”及“异已”的识别是免疫学的中心内容。本文对经典的免疫耐受概念作了重新认识，扩大其内涵及外延，提出免疫耐受与不耐受为免疫应答的两个重要方面，如果对免疫耐受有一个清楚的认识，有可能对整个免疫学有一个新的认识并使免疫学的发展呈现新的面貌。|, http://www.100md.com
中图号：R392.1 文献标识码：A|, http://www.100md.com
Reconsideration of immune tolerance▲|, http://www.100md.com
1 前言|, http://www.100md.com
免疫学学科最初是从抗感染免疫开始，逐渐至今发展成为一个生物医学领域中一个独立的学科，并涉及多种其它学科。今天的免疫学包括基础免疫学和临床(应用)免疫学。免疫学研究领域有自身免疫、肿瘤免疫、移植免疫、生殖免疫、抗感染免疫等。长期以来，人们一直认为免疫学的中心问题是“识别”，即“识别”“自己”和“异己”。对“自身”组织细胞产生耐受，而对“非己”组织细胞“识别”后，引起有效的免疫应答，对异己物质发生排斥反应，从体内消除“异己”物质。人们广泛认为：这是生物界长期进化的结果，对于保护机体自身的正常、健康与纯洁是非常重要的。今天我想提出的是，机体的免疫系统不仅仅是主要针对外界进入的抗原物质发生识别和应答，它对一切任何所遇到的抗原都发生识别和应答，而应答的结果有两个：耐受和不耐受。|, http://www.100md.com
2 关于自身免疫|, http://www.100md.com
从自身免疫的角度说，BURNET的禁忌株学说认为：机体的大部分组织细胞在胚胎时期与免疫系统相遇，使免疫系统对自身抗原产生禁忌株，以至不对自身组织发生应答反应。这实际上是机体的免疫系统经过识别后对自身抗原产生耐受的结果。因为近年来发现，机体内存在着针对自身组织抗原的细胞株，只不过处于非活性状态，一旦被某种因素激活，便对自身组织细胞发生反应，从而引起“自身免疫性”疾病。而在胚胎时期未与免疫系统相遇而成年后“隐蔽”的组织细胞，如精子细胞，葡萄膜细胞抗原等，一旦由于某些因素暴露于免疫系统，免疫系统对其发生识别和应答，发生自身免疫性葡萄膜炎或产生抗精子抗体引起不育等。这些都充分说明，免疫系统对“自身”抗原也有个识别与应答的过程，不过大部分组织细胞引起的免疫反应在胚胎时期被诱导进入了耐受状态，而且这种耐受一旦被打破，免疫系统会继续对它们(自身抗原)发生反应。有意义的是，不仅胚胎时期抗原可引起耐受，成年的机体中亦可通过某些方法引起对某些抗原的耐受。这为移植免疫的克服带来了希望，即如果能够对某些特异性抗原引起特异性的免疫耐受，便可克服组织器官移植中的免疫排斥反应。对于自身免疫性疾病来说，如果能再次诱导对自身抗原的耐受，便可防止自身免疫性疾病的发生与发展。
3 关于眼免疫5i[}*r, 百拇医药
有意义的是，在眼免疫学中，自身免疫性葡萄膜炎是一个典型的自身免疫性疾病。自身葡萄膜抗原已经发现，且自身免疫性葡萄膜炎的动物模型也已建立，在眼免疫的研究中以STREILEIN为代表的研究室在研究眼部“免疫赦免”的基础上，发现了“前房相关的免疫偏离”(anterior chamber associated immune deviation，ACAID)现象。此现象的实质是如果将抗原(自身或非自身)置于眼前房，机体会诱导出对此抗原的特异性免疫耐受，并且进一步发现，这主要是由房水引起或启动的；如果在体外将抗原提呈细胞(APC)和抗原与房水共同孵育，再将APC回输体内，机体则可获得对这种抗原的特异性细胞免疫耐受。最近，STREILEIN等报导：TGF-β是房水中的细胞因子之一，如果APC与抗原与TGF-β共育，仍可获得特异性耐受。(如果真如此的话，这确实是一个有前途的诱导特异性细胞免疫耐受的方法)。但这也许是多种可诱导抗原特异性免疫耐受的方法途径之一。眼的免疫赦免的实质是特异性免疫耐受的主动获得。通过研究此机制有可能为免疫耐受(特异性)的研究找出新思路和突破。5i[}*r, 百拇医药
4 关于生殖免疫5i[}*r, 百拇医药
从生殖免疫的母胎关系上说，胎儿对母体是一半同种移植物，胎儿在母体中安度十个月，以前对此的解释是经过子宫是免疫赦免部位，妊娠期间母体细胞免疫受抑制；近期观点认为胎盘的局部强烈的免疫抑制是防止胎儿被母体免疫系统排斥的主要原因。我认为：一定是胎儿在母体诱导了针对胎儿抗原的特异性免疫耐受，当这种耐受平衡发生变化时，便发生流产。母胎关系是一个天然的免疫耐受模型，如果能揭示这种免疫耐受的建立与去除的机理原理，必然会对免疫耐受产生进一步的了解；了解母胎天然耐受的机制，或许会从中受到启发，发现并没法提供建立诱导对其它抗原的免疫耐受，这对于治疗流产以及移植免疫都有着诱人的前景。从最初的理论走了一圈又回到起点，其实，子宫确实是免疫赦免部位，只不过这种机制是一主动过程，是机体在受孕过程中主动诱导建立起来的，是一种针对胎儿的父体抗原建立的免疫耐受机制。这点很重要，因为这是机体在成年期建立的免疫耐受(特异性)机制，如果此机制被搞清，有可能发现机体成年后诱导特异性免疫耐受的原因，为移植免疫开辟出新路，甚至可能实现异种移植。5i[}*r, 百拇医药
5 关于肿瘤免疫5i[}*r, 百拇医药
以前一直由于未发现肿瘤特异性抗原而使肿瘤免疫学披上阴影。如今，随着肿瘤特异性抗原的发现以及发现针对肿瘤特异性抗原的CTL，人们已开始试着使用细胞疫苗的方法治疗肿瘤，而且发现机体对肿瘤是有免疫反应的，只不过在许多情况下，肿瘤通过某些机制，“逃避”了免疫对其的“监视”。其实，肿瘤发生的实质，我认为也是一种免疫系统对肿瘤抗原的耐受，如果这种耐受的机制被弄清，一定可以找到治疗肿瘤的方法——打破针对肿瘤抗原的免疫耐受，使免疫系统能够继续攻击新生的肿瘤抗原组织，排除肿瘤新生物。
有意义的是：①不管在自身免疫性疾病时、妊娠时还是在肿瘤荷瘤者身上，都观察到轻微的全身细胞免疫抑制。也许，这可能不是整个免疫系统的抑制，而是针对某些特异性抗原(自身抗原，胎儿抗原，肿瘤抗原)的特异性免疫抑制(耐受)所致②不管是在治疗自身免疫性疾病，眼免疫疾病(如葡萄膜炎)还是在治疗流产时，都使用静脉注射淋巴细胞的方法，这通过侧面说明了它们机制的同一性(至少是相似性)；③不管是在自身免疫性疾病时，眼葡萄膜炎时、妊娠时、病毒长期感染时还是在肿瘤的荷瘤者身上，都发现了大量的针对特异性抗原的抗体的产生，这也从另一个侧面揭示了他们(免疫耐受)机制的相似性和同一性，而且可以肯定：抗体的产生在免疫耐受的诱导过程中一定起着非常重要的作用，揭示它在免疫耐受中的作用一定是大有文章可做的!(以前人们不知道抗体的产生在这些疾病中的作用，它们可能是在免疫耐受的过程中发挥作用呢!)'y.#&, http://www.100md.com
6 结论与展望'y.#&, http://www.100md.com
如果用以上观点来看，整个免疫学就被统一起来了：机体的免疫系统照例是对任何它所遇到的抗原发生识别和应答，而应答的结果有两个——耐受或不耐受。耐受则包括胚胎时期或成年后建立的对自身抗原或其它抗原建立的耐受以及母胎关系的耐受，不耐受则发生流产(母胎免疫)，组织器官排斥(移植免疫)，消除入侵的微生物(抗感染免疫)以及耐受的破坏后发生的自身免疫性疾病。因此，如果搞清了免疫耐受的机制，(可能存在多种不同的耐受机制)，在生殖免疫可了解母胎关系，治疗流产与精子抗体等有关的免疫性不育；在移植免疫可设法诱导对移植物的特异性耐受，使移植成功；在肿瘤免疫，设法打破机体对肿瘤的耐受，转而排斥肿瘤细胞；在自身免疫，重新诱导或建立对自身抗原的耐受，治疗自身免疫性疾病。这可能只是一种想法或假说，希望大家对此进行评论和批评。'y.#&, http://www.100md.com
所以，免疫学的中心表面是一个识别“自身”与“异已”的问题，而不论自身与异己其实质都是抗原，而免疫系统照例对任何抗原发生识别、应答反应。其实，免疫学的关键问题(我认为)应该是耐受与不耐受的问题，如果了解了免疫耐受的实质，可对许多重要的免疫学的问题的认识有所改观，而且有可能在此基础上找出解决有关免疫学问题的许多方法与新途径。■'y.#&, http://www.100md.com
作者简介：郑晓宾(1963-)，男，住院医师，医学博士。'y.#&, http://www.100md.com
收稿日期：1998-06-23'y.#&, http://www.100md.com
修回日期：1999-07-13(郑晓宾)
单位：郑晓宾(北京医科大学免疫学系，北京 100850)|, http://www.100md.com
关键词：免疫学；免疫耐受；免疫应答|, http://www.100md.com
免疫学杂志000125 摘 要：传统免疫学认为机体免疫系统对“自身”及“异已”的识别是免疫学的中心内容。本文对经典的免疫耐受概念作了重新认识，扩大其内涵及外延，提出免疫耐受与不耐受为免疫应答的两个重要方面，如果对免疫耐受有一个清楚的认识，有可能对整个免疫学有一个新的认识并使免疫学的发展呈现新的面貌。|, http://www.100md.com
中图号：R392.1 文献标识码：A|, http://www.100md.com
Reconsideration of immune tolerance▲|, http://www.100md.com
1 前言|, http://www.100md.com
免疫学学科最初是从抗感染免疫开始，逐渐至今发展成为一个生物医学领域中一个独立的学科，并涉及多种其它学科。今天的免疫学包括基础免疫学和临床(应用)免疫学。免疫学研究领域有自身免疫、肿瘤免疫、移植免疫、生殖免疫、抗感染免疫等。长期以来，人们一直认为免疫学的中心问题是“识别”，即“识别”“自己”和“异己”。对“自身”组织细胞产生耐受，而对“非己”组织细胞“识别”后，引起有效的免疫应答，对异己物质发生排斥反应，从体内消除“异己”物质。人们广泛认为：这是生物界长期进化的结果，对于保护机体自身的正常、健康与纯洁是非常重要的。今天我想提出的是，机体的免疫系统不仅仅是主要针对外界进入的抗原物质发生识别和应答，它对一切任何所遇到的抗原都发生识别和应答，而应答的结果有两个：耐受和不耐受。|, http://www.100md.com
2 关于自身免疫|, http://www.100md.com
从自身免疫的角度说，BURNET的禁忌株学说认为：机体的大部分组织细胞在胚胎时期与免疫系统相遇，使免疫系统对自身抗原产生禁忌株，以至不对自身组织发生应答反应。这实际上是机体的免疫系统经过识别后对自身抗原产生耐受的结果。因为近年来发现，机体内存在着针对自身组织抗原的细胞株，只不过处于非活性状态，一旦被某种因素激活，便对自身组织细胞发生反应，从而引起“自身免疫性”疾病。而在胚胎时期未与免疫系统相遇而成年后“隐蔽”的组织细胞，如精子细胞，葡萄膜细胞抗原等，一旦由于某些因素暴露于免疫系统，免疫系统对其发生识别和应答，发生自身免疫性葡萄膜炎或产生抗精子抗体引起不育等。这些都充分说明，免疫系统对“自身”抗原也有个识别与应答的过程，不过大部分组织细胞引起的免疫反应在胚胎时期被诱导进入了耐受状态，而且这种耐受一旦被打破，免疫系统会继续对它们(自身抗原)发生反应。有意义的是，不仅胚胎时期抗原可引起耐受，成年的机体中亦可通过某些方法引起对某些抗原的耐受。这为移植免疫的克服带来了希望，即如果能够对某些特异性抗原引起特异性的免疫耐受，便可克服组织器官移植中的免疫排斥反应。对于自身免疫性疾病来说，如果能再次诱导对自身抗原的耐受，便可防止自身免疫性疾病的发生与发展。
3 关于眼免疫5i[}*r, 百拇医药
有意义的是，在眼免疫学中，自身免疫性葡萄膜炎是一个典型的自身免疫性疾病。自身葡萄膜抗原已经发现，且自身免疫性葡萄膜炎的动物模型也已建立，在眼免疫的研究中以STREILEIN为代表的研究室在研究眼部“免疫赦免”的基础上，发现了“前房相关的免疫偏离”(anterior chamber associated immune deviation，ACAID)现象。此现象的实质是如果将抗原(自身或非自身)置于眼前房，机体会诱导出对此抗原的特异性免疫耐受，并且进一步发现，这主要是由房水引起或启动的；如果在体外将抗原提呈细胞(APC)和抗原与房水共同孵育，再将APC回输体内，机体则可获得对这种抗原的特异性细胞免疫耐受。最近，STREILEIN等报导：TGF-β是房水中的细胞因子之一，如果APC与抗原与TGF-β共育，仍可获得特异性耐受。(如果真如此的话，这确实是一个有前途的诱导特异性细胞免疫耐受的方法)。但这也许是多种可诱导抗原特异性免疫耐受的方法途径之一。眼的免疫赦免的实质是特异性免疫耐受的主动获得。通过研究此机制有可能为免疫耐受(特异性)的研究找出新思路和突破。5i[}*r, 百拇医药
4 关于生殖免疫5i[}*r, 百拇医药
从生殖免疫的母胎关系上说，胎儿对母体是一半同种移植物，胎儿在母体中安度十个月，以前对此的解释是经过子宫是免疫赦免部位，妊娠期间母体细胞免疫受抑制；近期观点认为胎盘的局部强烈的免疫抑制是防止胎儿被母体免疫系统排斥的主要原因。我认为：一定是胎儿在母体诱导了针对胎儿抗原的特异性免疫耐受，当这种耐受平衡发生变化时，便发生流产。母胎关系是一个天然的免疫耐受模型，如果能揭示这种免疫耐受的建立与去除的机理原理，必然会对免疫耐受产生进一步的了解；了解母胎天然耐受的机制，或许会从中受到启发，发现并没法提供建立诱导对其它抗原的免疫耐受，这对于治疗流产以及移植免疫都有着诱人的前景。从最初的理论走了一圈又回到起点，其实，子宫确实是免疫赦免部位，只不过这种机制是一主动过程，是机体在受孕过程中主动诱导建立起来的，是一种针对胎儿的父体抗原建立的免疫耐受机制。这点很重要，因为这是机体在成年期建立的免疫耐受(特异性)机制，如果此机制被搞清，有可能发现机体成年后诱导特异性免疫耐受的原因，为移植免疫开辟出新路，甚至可能实现异种移植。5i[}*r, 百拇医药
5 关于肿瘤免疫5i[}*r, 百拇医药
以前一直由于未发现肿瘤特异性抗原而使肿瘤免疫学披上阴影。如今，随着肿瘤特异性抗原的发现以及发现针对肿瘤特异性抗原的CTL，人们已开始试着使用细胞疫苗的方法治疗肿瘤，而且发现机体对肿瘤是有免疫反应的，只不过在许多情况下，肿瘤通过某些机制，“逃避”了免疫对其的“监视”。其实，肿瘤发生的实质，我认为也是一种免疫系统对肿瘤抗原的耐受，如果这种耐受的机制被弄清，一定可以找到治疗肿瘤的方法——打破针对肿瘤抗原的免疫耐受，使免疫系统能够继续攻击新生的肿瘤抗原组织，排除肿瘤新生物。
有意义的是：①不管在自身免疫性疾病时、妊娠时还是在肿瘤荷瘤者身上，都观察到轻微的全身细胞免疫抑制。也许，这可能不是整个免疫系统的抑制，而是针对某些特异性抗原(自身抗原，胎儿抗原，肿瘤抗原)的特异性免疫抑制(耐受)所致②不管是在治疗自身免疫性疾病，眼免疫疾病(如葡萄膜炎)还是在治疗流产时，都使用静脉注射淋巴细胞的方法，这通过侧面说明了它们机制的同一性(至少是相似性)；③不管是在自身免疫性疾病时，眼葡萄膜炎时、妊娠时、病毒长期感染时还是在肿瘤的荷瘤者身上，都发现了大量的针对特异性抗原的抗体的产生，这也从另一个侧面揭示了他们(免疫耐受)机制的相似性和同一性，而且可以肯定：抗体的产生在免疫耐受的诱导过程中一定起着非常重要的作用，揭示它在免疫耐受中的作用一定是大有文章可做的!(以前人们不知道抗体的产生在这些疾病中的作用，它们可能是在免疫耐受的过程中发挥作用呢!)'y.#&, http://www.100md.com
6 结论与展望'y.#&, http://www.100md.com
如果用以上观点来看，整个免疫学就被统一起来了：机体的免疫系统照例是对任何它所遇到的抗原发生识别和应答，而应答的结果有两个——耐受或不耐受。耐受则包括胚胎时期或成年后建立的对自身抗原或其它抗原建立的耐受以及母胎关系的耐受，不耐受则发生流产(母胎免疫)，组织器官排斥(移植免疫)，消除入侵的微生物(抗感染免疫)以及耐受的破坏后发生的自身免疫性疾病。因此，如果搞清了免疫耐受的机制，(可能存在多种不同的耐受机制)，在生殖免疫可了解母胎关系，治疗流产与精子抗体等有关的免疫性不育；在移植免疫可设法诱导对移植物的特异性耐受，使移植成功；在肿瘤免疫，设法打破机体对肿瘤的耐受，转而排斥肿瘤细胞；在自身免疫，重新诱导或建立对自身抗原的耐受，治疗自身免疫性疾病。这可能只是一种想法或假说，希望大家对此进行评论和批评。'y.#&, http://www.100md.com
所以，免疫学的中心表面是一个识别“自身”与“异已”的问题，而不论自身与异己其实质都是抗原，而免疫系统照例对任何抗原发生识别、应答反应。其实，免疫学的关键问题(我认为)应该是耐受与不耐受的问题，如果了解了免疫耐受的实质，可对许多重要的免疫学的问题的认识有所改观，而且有可能在此基础上找出解决有关免疫学问题的许多方法与新途径。■'y.#&, http://www.100md.com
作者简介：郑晓宾(1963-)，男，住院医师，医学博士。'y.#&, http://www.100md.com
收稿日期：1998-06-23'y.#&, http://www.100md.com
修回日期：1999-07-13(郑晓宾)